update leitlinie 2018 – aplastische anämie - update ... · scheinberg p. aplastic anemia:...
TRANSCRIPT
Centrum für Integrierte
Onkologie – CIO Aachen
Update Leitlinie – Diagnostik der Aplastischen Anämie
Webinar Hotel City Plaza Köln
26.11.2018
PD Dr. med. Fabian BeierKlinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum [email protected]
Seite 2
Übersicht
Klinik und Einteilung AA
Diagnostik AA
Stellenwert der NGS
Diagnostik
Seite 3
03/13 21-jähriger Patient, Notaufnahme mit Petechien
Labor: Thr 5/nl, Hb 13,3 g/dl, Leuko 4,4/nl, Z.n. grippalem Infekt,
V.a. ITP PDN 2mg/kg KG, Anstieg der Thr auf 30/nl
04/13 Labor: Thr 8/nl, Hb 10,4 g/dl, Leuko 3,7/nl, Gr 1,2/nl, Reti 11/nl (NW 26-78)
KM-Zyto: Aplasie der Megakaryopoese, deutliche Hypoplasie der Erythro/Granulopoese.
KM-Histo: weitgehende hämatopoetische Aplasie und interstitieller T-Lymphozytose
V.a. aplastische Anämie
Klinisches Fallbeispiel (I)
Seite 4
Die aplastische Anämie gehört zu den
hämatopoetischen Systemerkrankungen
Verminderte
Produktion von
Zellen
Fehlerhafte
Produktion von
Zellen
Vermehrte
Produktion von
Zellen
NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.
Seite 5
AA muss ≥ 2 der Folgenden aufweisen3:
Geschätzte Inzidenzrate: etwa 2 pro 1 Million Personen pro Jahr in Nordamerika und Europa1
Zwei Gipfel: 10-25 Jahre und >60 Jahre. Kein Unterschied Männer und Frauen
Klinische Symptome der Panzytopenie (Infektionen, Schwäche, Blutungen)
AA hat schwere Auswirkungen auf den Lebensstil und die Lebensqualität des Patienten4
Unbehandelt führt sie zum Tod oder zu anderen schweren Erkrankungen wie1
z.B.Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Akute myeloische Leukämie (AML)
Abnahme der
hämatopoetischen Vorläuferzellen im KM
(KM-Hypoplasie)
Panzytopenie
(reduzierte Erythrozyten,
Neutrophilen und
Thrombozytenzahlen)
Ausschluss anderer
(maligner)
hämatologischer
Erkrankung
1. Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immunosuppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300.
2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.
3. Kilick SB, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2018;172(2):187-207.
4. Frickhofen N, et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236-1242.
Merkmale der AA1,2:
Hämoglobin < 100 g/l
(Retikulozyten <60/ul)
Thrombozytenzahl < 50.000/µl Neutrophilenzahl < 1500/µl
Merkmale der aplastischen Anämie
Seite 6
Ursachen der aplastischen Anämie
NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.
<5%
ca. 80%
ca.5%
ca. 5-10%
Seite 7
Idiopathische aplastische Anämie
Pathophysiologie
Idiopathische AA mit
autoimmun bedingte
Pathogenese
Interferon- y (und teilweise
TNF-a) vermittelte T-Zell
Reaktion
Apoptoseinduktion in den
HSC – Reduktion durch
Eltrombopag (?)
Entstehung eines PNH-
Klones i.S. eines Immune-
Escape Mechanismus
Young NS et al. Blood 2006
Seite 8
1. Marsh JCW, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.
• Die Schwere der AA kann in 3 Gruppen eingeteilt werden1:
Klassifikation und Kriterien
Moderate AA Severe AA Very severe AA
Patienten, die nicht die
Kriterien für schwere oder
sehr schwere aplastische
Anämie erfüllen
KM-Zellularität < 25 %, oder 25 %-50 %
mit
< 30 % verbleibenden hämatopoetischen
Zellen und 2/3 der Folgenden:
• Neutrophilenzahl < 0,5 x 109/l
• Thrombozytenzahl < 20 x 109/l
• Retikulozytenzahl < 20 x 109/l
Wie bei schwerer AA, aber
mit Neutrophilenzahl < 0,2 x
109/l
Schweregrade der aplastischen Anämie
Seite 9
Diagnostische Prinzipien bei der
aplastischen Anämie
Aplastische Anämie ist eine Ausschlussdiagnose
Hypoplastisches Mark ist Grundvorraussetzung für
die Diagnose einer AA
Ausschluss anderer hämatologischer
Erkrankungen als Erklärung für aplastisches Mark
Ausschluss eines inherited bone marrow failure
syndromes
Ursachen-Screening (Hepatitis, Medikamente etc.)
Dokumentation parallel bestehender
Zytogenetischer Aberrationen und PNH Klon
Aplastische Anämie ist eine rare disease und
Patienten sollten in Studien/Register
eingebracht werden
Aplasie des Knochenmarks
Aplastische Anämien sollten bei unklarer
Diagnose/kompliziertem Verlauf in
spezialisierten Zentren vorgestellt werden
Seite 10
Diagnostische Abklärung bei der
aplastischen Anämie
ausführliche Medikamenten (Drogen) - und Familienanamnese
(Be-)Strahlungsexposition, Infektionen
klinische UB: Infektion, Blutungs-/Anämiezeichen, Ikterus, Spleno-/Hepatomegalie,
Lymphadenopathie, Nageldystrophien, Leukoplakien, Pigmentanomalien, Skelett-
/Zahnanomalien, Kleinwuchs, Lungenveränderungen
Differentialblutbild, Retikulozytenzahl (2x mal)
Knochenmarkzytologie mit Eisenfärbung, Knochenmarkshistologie (mind. 15 mm)
Zytogenetik
Labor:
Ferritin, Vitamin B12, Folsäure , LDH, Bilirubin; Quick-Wert, PTT, Fibrinogen, CRP,
Gesamteiweiß, AST/ALT, AP, Kreatinin, Harnsäure, Blutzucker, Ig, Eiweisselektrophorese, ANA,
Anti-DS-AK
Immunphänotypisierung (GPI-Defizienz, PNH)
Serologie:
EBV, CMV, Hepatitis-A,-B,-C, HIV, Parvovirus B19
Röntgen-Thorax, Abdomensonographie
HLA-Typisierung, "chromosomal breakage test", Telomermessung (+ggf. Mutationsanalyse)
Seite 11
Klonaler Nachweis bzw. Evolution bei der
aplastischen Anämie
• Mehrzahl der Patienten mit Diagnose idiopathischer AA hat kleinen PNH-Klon i.S. eines
Immune-Escape Geschehen
• Trisomie 8 scheint keine signifikante Auswirkung auf Überleben zu haben
• Nachweis von Monosomie 7 bei ED definiert hypoplastisches MDS mit hohem Risiko für
Übergang in AML
• Stellenwert anderer klonaler Aberration nicht klar definiert
1. Afable MG, et al. Clonal evolution in aplastic anemia. Hematology. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:90-95.
2. Bagby GC, Meyers G. Bone marrow failure as a risk factor for clonal evolution: prospects for leukemia prevention. Hematology Am
Soc Hematol Educ Program. 2007:40-46.
3. Young NS, et al. Aplastic anemia: pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 suppl):S119-S125.
der SAA-Patienten entwickeln innerhalb der ersten
Jahrzehnts nach der Diagnose eine klonale Erkrankung210 %-20 % • Erfordert die Akquisition von klonalen Chromosomenstörungen in der KM-Zytogenetik3
• Die häufigsten Veränderungen sind Monosomie 7 und Trisomie 83
• Monosomie 7 mit erhöhtem Risiko für AML
• Übergang von AA zu klinisch manifester PNH mit Entwicklung Hämolyse
Bei Erstdiagnose
Im Verlauf
Seite 12
Ursachen der aplastischen Anämie
NS Young. N Engl J Med 2018;379:1643-1656.
Seite 13
Hereditäre Formen der aplastischen Anämie
Telomeropathien - Grundlagen
Telomere: Repetitive DNA Sequenz
Telomerlänge = Marker für replikative
Vorgeschichte einer Zelle
kritisch kurze Telomere ursächlich für
Organversagen, z.B. Lungenfibrose,
Knochenmarkversagen bei DKC
Inzidenz bei aplastischen Anämien
ca.5-10%
Vorzeitige Alterung mit vorzeitiger
Telomerverkürzung - > diagnostisches
Screening ToolArmanios & Blackburn; 2012; Vol 13
Seite 14
Kryptische Formen mit mono/
oligosymptomatischem Verlauf beim
Erwachsenen z.B. alleinige aplastische Anämie
Wenn klinische Zeichen vorhanden, häufig sehr
subtil
Korrekte Identifikation äusserst wichtig:
zielgerichtete Therapie mit Androgenen
möglich –> Verlängerung der Telomere
kein Ansprechen auf Immunsuppression,
hohe
Mortalität nach allogener Transplantation:
50% nach 5 Jahren, 25% Overallsurvival
nach 10 Jahren
Spezifische Konditionierungsprotokolle
notwendig (z.B. ohne TBI)Dokal, Lancet, 2001
Hereditäre Formen der aplastischen Anämie
Telomeropathien – Klinische Konsequenzen
Seite 15
06/2014: 49 jährige bis dato gesunde Patientin, ED Thrombopenie 23/nl, keine Blutungen
07/2014: Steroidversuch bei initialer Diagnose ITP, hierunter keine Verbesserung
02/2015: Therapieversuch mit Azathioprin und Immunglobulinen, nach 2 Wochen
erfolglos abgebrochen. KMP: leichtgradig hypozellulär. Zytogenetik 46, XX.
Molekulargenetik: ASXL1, ETV6, EZH2, RUNX1, TP53 alle negativ.
02/2015 - 05/2016: w&w, ab 10/2015 langsam progrediente Anämie und Neutropenie
05/2016: ED AA (Thrombozyten von 17/nl, Hb: 11,0 g/dl, Neutrophile: 4,01 /nl,
Retikulozyten 65/nl, KM: Zellularität <10%).
05 - 06/2016: Pferde-ATG + CSA-Therapie, Therapieindikation: progrediente
Thrombopenie 07/2016 temporärer Anstieg der Thrombozyten auf 30/nl
11/2016: Ende der CSA-Therapie
02/2017: Erneute Transfusionspflichtigkeit für Thrombozyten,
03/2017 Vorstellung spezialisiertes. Zentrum, erneute Diagnostik auf hered. Syndrome
03/2017: ED Telomeropathie mit Nachweis TERC 73 G>A Mutation
Seit 05/2017 Therapie mit Danazol hierunter dauerhafter Anstieg der Thrombozyten von
21/ul auf 69/ul und Hb von 8,9 auf 12,5 g/dl
Klinisches Fallbeispiel (II)
Unauffällige Nägel
Seite 16
Onkopedia Leitlinien aplastische Anämie
Seite 17
Stellenwert der NGS Diagnostik bei der
aplastischen Anämie
Yoshizato T et al. N Engl J Med 2015;373:35-47.
Häufiger Nachweis von
somatische Mutationen bei AA
Häufig nur kleine Klone
Im Vergleich zu MDS untypisches
Verteilungsmuster (z.B. kaum
TET2)
Seite 18
Stellenwert der NGS Diagnostik bei der
aplastischen Anämie
Yoshizato T et al. N Engl J Med 2015;373:35-47.
Stellenwert der
somatischen Mutationen
nicht etabliert – NGS
Diagnostik nicht in den
Leitlinien
Bis dato keine Änderung
der Therapiestrategie bei
Nachweis von Mutationen
empfohlen – Diskussion
bei Unfavorable group
PNH Nachweis (Mutation
oder Detektion GPI Klon)
einzig etablierter
prädiktiver Faktor für
Ansprechen auf
Immunsuppression.
Seite 19
03/17 21-jähriger Patient, Notaufnahme mit Petechien
Labor: Thr 5/nl, Hb 13,3 g/dl, Leuko 4,4/nl, Z.n. grippalem Infekt, V.a. ITP
PDN 2mg/kg KG, Anstieg der Thr auf 30/nl
04/17 Labor: Thr 8/nl, Hb 10,4 g/dl, Leuko 3,7/nl, Gr 1,2/nl, Reti 11/nl (NW 26-78)
KM-Zyto: Aplasie der Megakaryopoese, deutliche Hypoplasie der Erythro/Granulopoese.
KM-Histo: weitgehende hämatopoetische Aplasie und interstitieller T-Lymphozytose
Ausschluss Substratmangel, keine Spleno oder Lymphadenopathie, unauffällige
Serologie, ANA neg., Kariotyp normal, kleiner PNH Klon (2%), kein Hinweis auf hereditäre
AA, normale Telomerlängen
05/17 Labor: Thr 13/nl, Hb 8,2 g/dl, Leuko 0.1/nl, Reti 7/nl
Diagnose VSAA
05/17 Therapie …
Klinisches Fallbeispiel (I)
Seite 20
Take-home massage
Aplastische Anämie ist eine Ausschlussdiagnose
Ausführliche Diagnostik inklusive hereditärer Formen
für weitere Therapie ausschlaggebend
Regelmäßige Verlaufsdiagnostik zum Ausschluss einer
klonale Evolution
NGS Diagnostik bis dato ohne Stellenwert in der
Diagnostik
Aplastische Anämien sollten bei unklarer
Diagnose/kompliziertem Verlauf in spezialisierten
Zentren vorgestellt werden
Seite 21
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
www.telomeropathie.ukaachen.de
Kontakt: PD Dr. med. Fabian BeierKlinik für Onkologie, Hämatologie und Stammzelltransplantation
Universitätsklinikum [email protected]