UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

„GRIGORE T. POPA” IAŞI

FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ

DISCIPLINA OBSTETRICĂ GINECOLOGIE

INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI

INFERTILITĂŢII ÎN CADRUL SINDROMULUI

OVARELOR POLICHISTICE

REZUMAT TEZĂ DE DOCTORAT

Conducător ştiinţific

Prof. Univ. Dr. MIRCEA ONOFRIESCU

Doctorand

ARTEMIE (GRIGORIU) RALUCA VALENTINA

IAŞI

2015

Teza de doctorat cuprinde:

• O parte generală organizată în 2 capitole însumând 48 pagini

• O parte personală organizată în 5 capitole însumând 85 pagini

• Partea de referinţe cuprinde 244 referinţe bibliografice

• Abrevieri

• Au fost inserate 24 tabele şi 69 figuri

• 1 articol ISI ca prim autor în curs de publicare

• 1 articol B+ ca prim autor în curs de publicare

Notă: prezentul rezumat redă selectiv bibliografia şi iconografia în text, respectând

numerotarea şi cuprinsul din teză.

Cuvinte cheie: sindromul ovarelor polichistice, infertilitate, drilling ovarian,

hiperstimulare

1

CUPRINS ABREVIERI

CCaappiittoolluull II.. SSIINNDDRROOMMUULL OOVVAARREELLOORR PPOOLLIICCHHIISSTTIICCEE

I.1. Introducere

I.2. Scurt istoric

I.3. Definiţie

I.4. Etiologie

I.5. Epidemiologie

I.6. Patogenie

I.7. Fiziopatogenie

I.8. Anatomie patologică

I.9. Ipoteze etiopatogenice

I.10. Fiziologia funcţiei ovariene

I.11. Diagnostic

I.11.1. Diagnostic clinic

I.11.2. Diagnostic paraclinic

I.11.3. Diagnostic diferenţial

I.12. Evoluţie şi complicaţii în afara tratamentului

Capitolul II. ACTUALITATI în TRATAMENTUL INFERTILITĂŢII ASOCIATE

SINDROMULUI OVARELOR POLICHISTICE

II.1. Tratamentul anovulaţiei

II.2. Tratamentul infertilităţii asociate cu sindromul ovarului polichistic

II.2.1.Modificarea stilului de viaţă

II.2.2.Regimul alimentar

II.2.3.Exerciţiile fizice

II.3. Tratamentul farmacologic şi chirurgie bariatrică

II.3.1. Citrat de clomifen

II.3.2. Inhibitori de aromatază

II.3.3. Agenţii insulino-sensibilizanţi

II.4. Gonadotropine şi analogi GnRH

II.5. Chirurgia ovariană laparoscopică

II.6. Tehnici de reproducere umană asistată: inducerea ovulaţiei şi inseminarea intrauterină

II.7. Tehnici de reproducere umană asistată: fertilizarea în vitro

II.8. SOPC- terapii adjuvante

CCaappiittoolluull IIIIII .. CCOONNSSIIDDEERRAAŢŢIIII GGEENNEERRAALLEE AASSUUPPRRAA TTEEMMEEII DDEE CCEERRCCEETTAARREE

III.1. Stadiul actual al cunoştinţelor în domeniu

III.2. Scop şi obiective

III.3. Studiu statistic

CCaappiittoolluull IIVV .. AASSPPEECCTTEE CCOORREELLAATTEE ÎÎNN SSIINNDDRROOMMUULL OOVVAARRIIAANN PPOOLLIICCHHIISSTTIICC..

CCOORREELLAAŢŢIIII AALLEE EEXXAAMMEENNUULLUUII EECCOOGGRRAAFFIICC CCUU PPAARRAAMMEETTRRIIII EENNDDOOCCRRIINNOOLLOOGGIICCII

ŞŞII HHIISSTTOOPPAATTOOLLOOGGIICCII

IV.1. Introducere

IV.2. Scop, obiective, material şi metodă

IV.3. Rezultate

IV.4. Corelaţii ale examenului histopatologic cu parametrii ultrasonografici şi endocrinologici

IV.5. Discuţii

IV.6. Concluzii

CCaappiittoolluull VV .. DDRRIILLLLIINNGG OOVVAARRIIAANN ÎÎNN INFERTILITATEA ASOCIATĂ SSIINNDDRROOMMUULLUUII

OOVVAARREELLOORR PPOOLLIICCHHIISSTTIICCEE

V.1. Introducere

V.2. Scop, obiective, material şi metodă

V.3. Rezultate

V.4. Discuţii

V.5. Concluzii

CCaappiittoolluull VVII .. CONTRIBUTII LA INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI

INFERTILITĂŢII ÎN SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE. SSTTIIMMUULLAARREEAA

OOVVAARRIIAANNAA ŞŞII SSIINNDDRROOMMUULL DDEE HHIIPPEERRSSTTIIMMUULLAARREE

ASPECTE DE ORIGINALITATE ŞI PERSPECTIVE PE CARE LE DESCHIDE TEZA

CCaappiittoolluull VVIIII.. CCOONNCCLLUUZZIIII FFIINNAALLEE

BIBLIOGRAFIE

LUCRARI ALE AUTORULUI IN LEGATURA CU TEMA DE CERCETARE

1

1

2

3

4

5

5

5

7

8

10

12

12

15

17

19

20

20

21

21

22

22

23

23

30

31

43

45

46

46

47

49

49

50

52

60

60

61

62

80

84

92

94

94

95

98

106

114

115

131

132

134

147

2

STADIUL CUNOAŞTERII

În conţinutul atât de vast al ginecologiei contemporane studiul sindromului

ovarelor polichistice ocupă un loc aparte, în care medicul ginecolog îşi face o

supraspecializare, ajungându-se astfel la cunoaşterea legilor biologice ce

guvernează reproducerea şi la necontestate progrese tehnice şi terapeutice în acest

domeniu.

Puţine capitole de patologie au determinat atâtea controverse şi incertitudini ca

sindromul ovarelor polichistice, care privesc atât încadrarea nosologică, cât şi

etiopatogenia şi atitudinea terapeutică. Sindromul ovarelor polichistice (SOPC)

reprezintă o entitate complexă, heterogenă, cu etiologie multifactorială, cu

patogenie încă neclară şi fără trăsături definitorii din punct de vedere patologic;

este o reţea complexă de interacţiuni ale cărei conexiuni sunt departe de a fi

elucidate şi de aceea reprezintă o continuă şi fascinantă provocare intelectuală; este

una dintre cele mai frecvente cauze de dezechilibru hormonal la femei de-a lungul

vieţii reproductive şi una din primele cauze de infertilitate, infertilitate datorată în

cele mai frecvente situaţii anovulaţiei, adică lipsei de activitate a ovarului; este o

formă de disfuncţie ovariană care are efecte negative hormonale şi metabolice

asupra întregului organism, manifestându-se printr-o varietate de simptome.

Schimbările hormonale determinate de acest sindrom au efect şi asupra stării

emoţionale a pacientelor, putând afecta calitatea vieţii (Azziz R, 2006).

Sindromul ovarelor polichistice se caracterizează prin oligomenoree/ amenoree,

concentraţii crescute de androgeni în sânge (creşterea testosteronului, creşterea

androstendionului şi creşterea FAI) şi/sau semne clinice de hiperandrogenism

(hirsutism, acnee) şi modificări ecografice ale ovarelor (prezenţa ovarelor

polichistice). Caracteristicile echografice ale sindromului sunt: numeroşi foliculi

ovarieni de dimensiuni mici, cuprinse între 2 şi 9 mm, dispuşi la periferia unei

strome îngroşate. Importanţa deosebită a SOPC în practica medicală este că el

reprezintă cauza principală atât a infertilităţii feminine, cuplat cu alte afecţiuni

(diabet zaharat, dislipidemii, afecţiuni cardiovasculare, cancer endometrial sau

ovarian) (Balen AH, 2005).

SOPC este o colecţie heterogenă de semne şi simptome care împreună

formează un spectru al acestei afecţiuni, cu implicare marcantă şi dezechilibre

severe în reproducere, status endocrin şi metabolic. Când o femeie are SOPC

ovarele sunt mai mari decât în mod obişnuit, iar pe suprafaţa ovarelor va exista un

număr foarte mare de foliculi mici (saci de lichid în jurul ovulelor cauzaţi de

hormonii produşi prin activitatea cerebrală). Acesti foliculi rămân imaturi,

nereuşind să se dezvolte în mod normal şi nu au capacitatea de a elibera ovulul.

Acest lucru înseamnă că ovulaţia are loc rar, iar şansele fertilizării sunt şi mai mici.

Femeile cu SOPC pot avea niveluri crescute ale hormonilor androgeni

(testosteron, androstendion, dihidroepiandrosteron), din cauza disfuncţiei

metabolismului estrogenilor şi androgenilor. Este una dintre cele mai frecvente

anomalii reproductive endocrinologice, complexă, heterogenă, cu debut

prepubertar, definita printr-un spectru larg de elemente clinice, hormonale,

3

anatomice şi metabolice divers asociate şi variabile ca intensitate, care interesează

circa 5-10% din femeile de vârstă fertila şi reprezintă exemplul clasic de anovulaţie

cronică asociată cu exces de androgeni (Vârtej P, Vârtej I, 2000). Dezechilibrul

hormonal are implicaţii negative asupra fertilităţii şi capacităţii de a duce o sarcină

la termen fără incidente.

CONTRIBUŢII PERSONALE

Capitolul III.

CCOONNSSIIDDEERRAAŢŢIIII GGEENNEERRAALLEE AASSUUPPRRAA TTEEMMEEII DDEE CCEERRCCEETTAARREE

Obiective. Studiul îşi propune următoarele obiective:

identificarea pacientelor cu SOPC la care s-au evidenţiat ciclurile anovulatorii

şi infertilitatea

urmărirea particularităţilor clinico-evolutive în funcţie de mecanismul

patogenic, de comorbidităţile asociate, de adresabilitatea la medic, de

precocitatea diagnosticului şi instituirea terapiei;

conturarea unui profil al pacientei cu SOPC;

analiza factorilor de prognostic;

propunerea unui algoritm eficient de diagnostic şi tratament al infertilităţii.

Capitolul IV.

AASSPPEECCTTEE CCOORREELLAATTEE ÎÎNN SSIINNDDRROOMMUULL OOVVAARRIIAANN PPOOLLIICCHHIISSTTIICC..

CCOORREELLAAŢŢIIII AALLEE EEXXAAMMEENNUULLUUII EECCOOGGRRAAFFIICC CCUU PPAARRAAMMEETTRRIIII

EENNDDOOCCRRIINNOOLLOOGGIICCII ŞŞII HHIISSTTOOPPAATTOOLLOOGGIICCII

Am realizat un studiu de tip retrospectiv pe un lot de 321 cazuri (58,46%) care

s-au internat în Clinica de Obstetrică-Ginecologie a Spitalului Clinic de Urgenţă

Bacău, în perioada 2010-2014.

Criteriile de selecţie au fost:

1. Vârsta la diagnostic;

2. IMC kg/m2 > 30:IMC <30;

3. LH

4. FSH

5. Raport LH/FSH

6. Testosteron

7. Patern ciclu menstrual

Regulat la 25-35 zile

Oligomenoree cu distanţă între cicluri -35 zile şi 6 luni;

Amenoree cu absenţa ciclului > 6 luni.

8. Hirsutism da/nu

9. Acnee da/nu

10. Infertilitate primară/secundară.

4

Indicele de masă corporală (IMC) este definit ca raportul dintre greutate exprimată

în Kg şi talie la pătrat, exprimată în metri.

Valori de referinţă (OMS) – IMC < 25kg /m2- normal;

– IMC=25-29 kg /m2- supraponderal;

– IMC ≥ 30kg /m2- obezitate (Legro RS, 2002)

Pacientele incluse în studiu au fost supuse unor investigaţii paraclinice atât pe

perioada internării, cât şi în ambulatoriu, pentru urmărirea evoluţiei cazului.

S-au efectuat atât ultrasonografii transabdominale cât şi transvaginale, valoarea

acestora fiind deosebit de importantă în algoritmul de diagnostic paraclinic.

Aproximativ 7-8% din femeile aflate la vârsta reproductivă sunt afectate de

sindromul ovarelor polichistice, acesta fiind considerat principala cauză a

infertilităţii la femei, precum şi forma de afecţiune endocrină cel mai frecvent

întâlnită la femei.

Multiple particularităţi întâlnite în cadrul acestui sindrom pot fi împărţite în

linii mari în trei categorii:clinice, endocrine şi metabolice.

Aspectele clinice includ tulburările de ciclu menstrual, hirsutism, acnee,

alopecie, infertilitate anovulatorie şi pierderi recurente de sarcină.

Aspectele endocrine includ creşterea nivelului de androgeni, a LH, a

estrogenilor şi a prolactinei.

Particularităţile metabolice sunt reprezentate de insulino-rezistenţă, obezitate,

dereglări ale metabolismului lipidic şi creşterea riscului de intoleranţă la glucoză şi

diabet tip 2.

Examenul ecografic

Ecografia ovariană este un examen esenţial în diagnosticul bolii studiate. Ea

se poate face transabdominal sau cu o sondă endovaginală, aceasta din urmă având

o acurateţe mult mai mare. Ecografia contribuie substanţial la stabilirea

diagnosticului de SOPC, operând date asupra dimensiunii ovarelor, a zonelor cu

modificări morfologice, a diferenţierii zonelor chistice de cele solide existente pe

suprafaţa ovarului, a distribuţiei şi numărului acestor chişti.

Criteriile de diagnostic pentru acest sindrom sunt:

a) prezenţa a 12 sau mai mulţi foliculi în fiecare ovar cu diametrul de 2-9 mm;

b) creşterea volumului ovarului peste 10ml;

c) distribuţia foliculilor poate fi omisă precum şi creşterea ecogenităţii

stromei.

Pentru diagnostic este necesar că măcar unul dintre ovare să aibă modificările

precizate.

În lotul studiat am obţinut următoarele rezultate:

58 paciente au avut aspect normal al ovarelor la ecografie (18,07%);

133 paciente au prezentat aspect micropilichistic bilateral (41,43%);

98 paciente au prezentat aspect micropolichistic unilateral (30,54%);

29 paciente au avut un chist unilateral (9,03%);

3 paciente au prezentat doar o mărire de volum a ovarelor (0,93%)

5

Fig.IV.23. Procentajul aspectelor ecografice

la pacientele incluse în studiu.

Pe baza datelor colectate putem să afirmăm că în 69% din cazuri ecografia a

fost criteriul predominant pentru diagnosticul de ovare polichistice. În restul

cazurilor, inclusiv cele cu ecografie ovariană normală, diagnosticul a fost pus pe

baza corelării datelor clinice cu celelalte date paraclinice, conform consensului de

la Rotterdam.

SOPC reprezintă rezultatul unui "cerc vicios", ce poate fi iniţiat la mai multe

nivele. Afectarea funcţională la oricare dintre nivele are aceleaşi rezultate:exces de

androgeni ovarieni şi anovulaţie.

Explicând fiziopatologia sindromului constatăm câteva teorii:un prejudiciu unic

în acţiunea şi secreţia insulinei, ce conduce la hiperinsulinemie şi insulino-

rezistenţă; defect neuroendocrin primar, ce conduce la o frecvenţă şi o amplitudine

exagerată a pulsului de LH; un defect la nivelul sintezei de androgeni, ce are ca

rezultat creşterea producţiei ovariene de androgeni; afectarea metabolismului

cortizolului, având ca rezultat creşterea producţiei adrenale de androgeni.

Datele de literatură diferă însă de multe ori, datorită variabilităţii inter-rasiale şi

interetnice, dar şi în funcţie de criteriile utilizate pentru diagnosticarea sindromului.

Acordul de la Rotterdam a introdus pentru prima dată examinarea ovariană prin

intermediul ultrasunetelor drept metodă de diagnosticare a SOPC. Deşi ecografia

transvaginală redă cel mai precis morfologia ovarelor, se poate utiliza şi ecografia

transabdominală, ca alternativă pentru examinarea adolescentelor şi a femeilor

care încă nu şi-au început viaţa sexuală.

La sfârşitul anilor '80, cercetătorii au descris semnele echografice clasice ale SOPC.

S-a crezut că există posibilitatea ca majoritatea cazurilor să poată fi diagnosticate

echografic, până când s-a descoperit că 20% dintre femeile "normale" prezentau

imagini echografice similare ovarului polichistic. S-a demonstrat şi că aceste femei

aveau un risc crescut de avort spontan (Dalton, 2000).

.

18,07%

41,43%

30,53%

9,03% 0,93%

Aspect normal al ovarelorAspect micropilichistic bilateralAspect micropilichistic unilateralChist unilateralMărire de volum a ovarelor

6

Fig.IV.1. Ecografie ovariană care indică prezenţa foliculilor multipli, dispuşi

periferic şi în coroană (colecţie personală).

Depistarea precoce ultrasonografică a modificărilor ovariene de tip "ovar

polichistic"ar putea fi un prim pas în depistarea dereglărilor endocrine asociate.

Existenţa conexiunii strânse între imaginea ecografică, parametrii biochimici, şi

semnele clinice cum ar fi frecvenţa menstruaţiei şi severitatea hirsutismului ceea ce ne

permite să afirmăm că, prezenţa modificărilor polichistice ovariene la adolescente sau

femei cu dereglări menstruale şi /sau hirsutism, mai ales pe fond de dereglări

metabolice, conferă examenului ultrasonogafic un rol de screening în depistarea

bolnavelor, fiind relativ o metodă ieftină, mai uşoară şi mai accesibilă cu efect pozitiv

pe viitor, deoarece boala ovarelor polichistice afectează sever calitatea vieţii (HRQL) la

adolescente cu consecinţe cu afectare directă economică şi a nivelului de trai.

Caracteristicile echografice ale sindromului sunt numeroşi foliculi ovarieni de

dimensiuni mici cuprinse între 2 şi 9 mm dispuşi la periferia unei strome îngroşate.

O trăsătură specifică SOPC este oprirea maturării foliculare cu acumularea de

mici foliculi chistici ovarieni subcortical şi creşterea volumului ovarian, modificare

evidenţiată ecografic care a impus denumirea de ovar polichistic

Capitolul V.

DDRRIILLLLIINNGG OOVVAARRIIAANN ÎÎNN INFERTILITATEA ASOCIATĂ SSIINNDDRROOMMUULLUUII

OOVVAARREELLOORR PPOOLLIICCHHIISSTTIICCEE

Scopul şi obiectivele prezentului studiului:

1.Determinarea eficacităţii drillingului ovarian laparoscopic la pacientele cu

SOPC rezistente la terapia cu clomifen asupra imbunatatirii parametrilor endocrini

şi clinici.

2.Stabilirea factorilor care influenţează rezultatele drillingului ovarian

laparoscopic ca metodă de tratament la femeile cu sindromul ovarelor polichistice.

7

3.Eficacitatea drillingului ovarian laparoscopic faţă de alte metode de

tratament.

4.Identificarea unui protocol care să ducă la creşterea ratei de sarcini la

pacientele cu SOPC rezistente la tratamentul cu clomifen citrat.

Material şi metodă

Studiul este retrospectiv, analitic şi descriptiv, şi include 156 paciente (28,41%)

care s-au adresat în probleme de infertilitate primară de cauză ovulatorie, cu

antecedente de tratamente medicale şi care au acceptat procedura de drilling

ovarian ca şi metodă de tratament, pe o perioada, de 5 ani, ianuarie 2010 -

decembrie 2014.

Cele 156 de paciente au avut vârsta medie de 30 ani si au fost urmărite o durată

medie de 28 de luni după intervenţie.

În perioada de urmărire, 80% dintre ele au avut cicluri menstruale regulate,

fiind atinsă o rată a sarcinilor spontan obţinute de 36,6%. După drillingul ovarian

laparoscopic, durata medie după care a apărut prima sarcină a fost de 3-6 luni.

Greutatea şi indexul de greutate corporală nu s-au modificat semnificativ după

procedură.

Fig. V.7. Frecvenţa sarcinilor obţinute spontan

Profilele clinice şi hormonale ale pacientelor au fost înregistrate înainte şi după

procedură. S-au înregistrat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte valorile

serice ale FSH (p=0,048), LH (p=0,059), raportul LH/FSH (p=0,05) şi

testosteronul (p=0,025).

De asemenea, dereglările menstruale - simptomul cel mai frecvent - s-au

ameliorat la aproximativ 80% dintre paciente (p=0,001).

51 din paciente (32,69%) au fost tratate cu clomifen, anterior operaţiei, cu

rezultate ineficiente, în dozele individualizate pentru 3 luni.

36,60%

63,40%

Înaintea intervenției

8

Fig. V.8. Profilele hormonale ale pacientelor cu SOPC

înainte şi după tratament

Paraclinic din cele 156 paciente:

141 paciente (90,4%) au prezentat aspecte ecografice sugestive

pentru ovar polichistic;

15 paciente (9,6%) au avut ecografii normale dar au asociat semnele

clinice sugestive pentru SOPC: hirsutism, tulburări menstruale şi

modificări hormonale;

testosterone crescut la 98 paciente (62,8%);

103 paciente (66,0%) au avut IMC crescut peste normal, restul fiind

normoponderale;

modificare raport FSH/LH la 85 de paciente (54,5%).

În opinia noastră, din punct de vedere farmaco-economic, drillingul ovarian

laparoscopic ar putea fi utilizat ca tratament de primă intenţie la pacientele cu

SOPC rezistente la clomifen, acesta fiind mai ieftin comparativ cu tratamentul cu

gonadotropine.

Drillingul ovarian laparoscopic urmat de o stimulare corespunzătoare cu

clomifen în asociere cu metformin este o metodă eficientă de tratament la

pacientele cu infertilitate de tip anovulator.

Reducerea androgenilor după chirurgia ovariană determină o scădere a

aromatizării periferice în estrogeni şi reuseste să restaureze feedback-ul la

hipotalamus şi hipofiză.

În ceea ce priveşte siguranţa DOL, se înregistrează puţine complicaţii

(hemoragii intraoperatorii, perforaţii intestinale), aderenţe post-operatorii şi

menopauză precoce.

Rezultatele sunt cu atât mai favorabile cu cât profilul biochimic al pacientelor

preoperator este mai puţin deteriorat.

3,87 5,63 1,59 0,71 2,03

83,1

16

4,61 4,43 1,01 0,63 1,7

83,8 80

0

20

40

60

80

100

FSH LH LH/FSH Testosteron Testosteronliber

Glucoză CicluriregulateÎnainte de drilling

9

Costurile procedurii o pot recomanda ca şi terapie second-line la cazurile care

nu răspund timp de 6 luni la terapia cu clomifen citrat singur, putând înlocui cu

succes terapia cu gonadotropine.

Pentru practicarea DOL se pot folosi mai multe tipuri de intervenţie: rezecţie

cuneiformă, electrocauterizare, vaporizare cu laser, biopsii ovariene multiple,

proceduri ce duc la modificarea profilului endocrin.

CCaappiittoolluull VVII ..

CCOONNTTRRIIBBUUTTIIII LLAA IINNDDIIVVIIDDUUAALLIIZZAARREEAA TTRRAATTAAMMEENNTTUULLUUII

IINNFFEERRTTIILLIITTĂĂŢŢIIII ÎÎNN SSIINNDDRROOMMUULL OOVVAARREELLOORR PPOOLLIICCHHIISSTTIICCEE..

SSTTIIMMUULLAARREEAA OOVVAARRIIAANNAA ŞŞII SSIINNDDRROOMMUULL DDEE HHIIPPEERRSSTTIIMMUULLAARREE

Scop şi obiective: Stimularea ovariană medicamentoasă în tratamentul

infertilităţii la pacientele cu sindromul ovarelor polichistice (SOPC).

Material şi metodă

Am realizat un studiu retrospectiv pe un număr total de 210 paciente (30,56%),

diagnosticate cu sindrom ovarian polichistic (SOPC) pe o perioadă de 5 ani

(ianuarie 2010-decembrie 2014).

S-au urmărit foile de observaţie ale pacientelor spitalizate, prelucrându-se

datele furnizate de acestea. Astfel, au fost interpretate: vârsta pacientelor, mediul,

diagnosticul la internare, motivele internării, modul de debut al afecţiunii,

antecedentele personale fiziologice, antecedentele personale patologice, examenul

clinic, examenul ecografic, buletine hematologice, intervenţia chirurgicală,

buletinele anatomopatologice, evoluţia şi complicaţiile.

După stabilirea diagnosticului infertilităţii şi SOPC, cu fiecare cuplu în parte

s-a discutat opţiunile şi modalităţile de tratament. În acest moment există o paletă

largă a acestor opţiuni. Se poate recurge la o atitudine pasivă de aşteptare sau la

inducţia ovulaţiei, hiperstimulare ovariană controlată, inseminare intrauterină,

fertilizare în vitro, injecţie intracitoplasmatică de spermatozoizi, recurgerea de

gameţi sau embrioni sau la mame surogat. Stimularea ovariană ocupă un rol

important în tratamentul de reproducere umană asistată.

Cele 210 cazuri au fost împărţite în 5 studii:

Studiul I - 27 cazuri SOPC (12,86%), pentru inseminare intrauterină;

Obiective: inseminarea intrauterină este definita ca procedura de creştere a

fertilităţii ce consta în asigurarea pasajului pentru spermatozoizi în cavitatea

uterina în momentul ovulaţiei. Este metoda de tratament cel mai des folosită în

cazul cuplurilor infertile. Pentru evaluarea clinică mai bună a infertilităţii sunt

necesare teste de evaluare a calităţii ovocitare şi a potenţialului de fertilizare a

spermei.

Material şi metodă: La toate pacientele incluse în studiu s-au efectuat ecografii în

ziua a doua a menstruaţiei.

10

Toate pacientele au primit 50 UI FSH recombinat zilnic (Gonal-F, Serona

Europe Ltd.) începând cu a treia zi a ciclului menstrual.

Cele 27 cazuri au fost împărţite în două loturi:

lotul 1: 14 paciente (51,85%) la care li s-a administrat antagonist GnRH

Cetrorelix (Cetrotide, Serono Europe Ltd.) în doză de 25mg/zi începând din ziua

când foliculul dominant depăşeşte 15 mm în diametru şi până în ziua administrării

hCG. Atunci când foliculul dominant a depăşit diametrul de 18mm s-a administrat

hCG în doză de 5000 sau 10000 unităţi.

lotul 2: 13 paciente (48,15%) la care, în momentul primei examinări

ecografice, cel mai frecvent în ziua 7, s-a constat un folicul dominant cu diametrul

mai mare de 18mm, nu s-a administrat antagonist GnRH şi s-a trecut direct la

administrarea hCG.

Rezultate: Per total 6 cazuri (22,22%) nu au terminat tratamentul. Procentul de

părăsire a studiului a fost de 14,81% (4 paciente) şi 18,51% (5 paciente).

Caracteristicile ciclurilor de stimulare în funcţie de lot: durata stimulării a fost

puţin mai lungă la pacientele care au primit antagonişti GnRH (10,6 ±1,2 zile de

stimulare, şi respectiv 9,8±1,1 zile). La 2 paciente (7,40%) s-au administrat două

flacoane de anagonist GnRH, iar la o pacientă (3,70%) s-au administrat mai mult

de cinci flacoane. Numărul de sarcini obţinut din lotul 1 a fost de 3, din lotul 2 de

2. Procentul de sarcini raportat la ciclu început şi completat de tratament a fost

similar la cele două loturi, astfel ca, la un coeficient de încredere de 95% per

ciclul, procentul a fost de 21,42% pentru primul lot şi 14,28% pentru lotul doi.

O pacientă a avut avort spontan (3,70%) (lotul II) Ambele loturi au avut câte o

sarcină gemelară.

Chiar dacă studiul a fost randomizat şi caracteristicile de bază ale loturilor au

fost identice, studiul nu a fost orb. Rolul efectului placebo în acest context este

discutabil. Numărul pacientelor incluse în studiu a fost insuficient pentru alcătuirea

loturilor la dimensiunile studiilor cu importanţă statistică, necesare concluziilor

relevante. Rezultatele nu exclud un efect benefic cu privire la procentul de sarcini,

după folosirea antagoniştilor GnRH, dar acest beneficiu, dacă există, nu dublează

procentul de sarcini.

Pacientele din studiul nostru nu au primit supliment de fază luteală, care este un

aspect important în ciclurile de stimulare ovariană, cu scopul de a evalua dacă acest

tratament creşte procentul de sarcini. Dovezile existente nu sunt suficiente pentru a

susţine ideea suplimentării de fază luteală de rutină.

În concluzie, acest studiu nu susţine folosirea de rutină a antagoniştilor GnRH

în protocoalele de hiperstimulare ovariană uşoară cu inseminare intrauterină în

ideea creşterii procentului de sarcini.

Concluzii Nu este necesară monitorizarea strictă a ciclurilor de stimulare ovariană prin

ecografii transvaginale seriate frecvent în cazul ciclurilor cu antagonişti, dat fiind

faptul că vârful prematur de LH este un fenomen rar.

11

Dacă durata stimulării după folosirea antagoniştilor poate fi mai lungă, în unele

cazuri, cantitatea de FSH recombinat folosită în aceste cicluri nu diferă foarte mult

Studiul II - 39 cazuri SOPC (18,57%), supuse hiperstimulării ovariene

controlată pentru FIV;

Obiective: In combinaţie cu medicatia de stimulare foliculara, agonişii GnRH

se folosesc cu succes pentru a preveni vârful prematur de LH şi blocarea

mecanismului de feedback-ului pozitiv iniţiat de estrogeni, prin reglarea secreţiei

hipofizare de gonadotropine la pacientele supuse hiperstimulării ovariene

controlate pentru FIV. GnRH suprimă gonadotropinele hipofizare la câteva ore

după administrare prin inhibiţia competitivă a receptorilor GnRH hipofizari, efect

care este dependent de doză şi determina initial o crestere a FSH de 5x, a LH de 10

x şi a estradiolului de 4x (efect „flare-up”), ca ulterior să apară depleţia de FSH şi

LH şi supresia.

Recurgerea la antagonişti GnRH oferă un efect direct de inhibare hipofizara şi

prevenire a descarcării de LH şi prezintă ca avantaje: perioadă mai scurtă de

stimulare, risc scăzut de sindrom de hiperstimulare ovariană, lipsa simptomelor de

carenţă hormonală. Ciclurile sunt uşor reversibile, uşor de monitorizat, şi cantitatea

totală de FSH este mai scăzută.

În ciclurile FIV, concentraţia scăzută a LH-ului în ziua a şaptea a stimulării are

efect negativ asupra procentului de sarcini la femeile a căror hipofiză a fost reglată

prin doze zilnice scăzute de agonist GnRH. Pentru o maturare optimă a ovocitelor

este necesar ca nivelul LH să depăşească un anumit nivel critic.

Se efectuează un studiu prospectiv, randomizat pentru a compara procentul de

sarcini şi cel de implantări la pacientele diagnosticate cu SOPC, supuse

hiperstimulării ovariene controlate pentru FIV, în cicluri stimulatorii care folosesc

agonişti GnRH în protocol lung sau antagonişti GnRH administraţi din a şaptea zi.

Material şi metodă: 39 cazuri (x %), supuse hipersimulării ovarine controlată

pentru FIV; s-a efectuat un studiu orb, prospectiv, randomizat. Cele 39 de cazuri au

fost diagnosticate cu anovulatie datorata sindromului de ovar polichistic şi s-au

împărţit în două loturi:

Lotul 1 a inclus 21 paciente (53,85%) care au fost stimulate cu agonişti GnRH

cu protocol lung.

Lotul 2 a inclus 18 paciente (46,15%) care au fost stimulate cu antagonişti

GnRH în hiperstimularea ovariană controlată pentru FIV

De la toate pacientele supuse stimulării în cadrul tratamentului de reproducere

umană asistată pentru infertilitate, s-a obţinut consimţământul scris.

Rezultate: La lotul 1 am obţinut din 21 paciente 18 sarcini şi în lotul 2 din 18

paciente am obţinut 16 sarcini. Numarul de avorturi în lotul 1 a fost de 3, în lotul 2

a fost de 2. Studiul demonstrează că procentul de implantare, procentul sarcinii şi

dezvoltarea embriofetală nu diferă în ciclurile de hiperstimulare ovariană

controlată pentru FIV la care în loc de agonişti GnRH în protocol lung am folosit

antagonişti GnRH. S-a folosit aceeaşi doză de FSH recombinat pentru stimulare la

12

ambele grupuri, şi s-a folosit aceeaşi procedură FIV, pentru toate pacientele pentru

a evita erorile statistice.

Procentul de sistare a ciclurilor de stimulare datorită hiperstimulării ovariene a

fost uşor crescut la primul grup la care s-a folosit agonişti GnRH, dar fără a fi

semnificativ din punct de vedere statistic.

Numărul de cazuri luat în studiu este destul de mic, dar suficient pentru a trage

nişte concluzii pertinente şi relevante .

Pacientele noastre înaintea intrării în studiu au primit timp de 3 luni

contraceptive pentru sincronizarea ciclului şi includerea în loturi de hiperstimulare

ovariană controlată, fapt care poate avea efect asupra profilului hormonal.

Concluzii Studiul arată ca înlocuirea agonistului GnRH cu un antagonist Gn RH, nu

afectează procentul implantării şi cel al sarcinii când acestea sunt administrate din

a şaptea zi a hiperstimulării ovariene controlate.

Studiul III - 20 cazuri SOPC (9,52%), diferite protocoalelor de stimulare

ovariană uşoară destinate inseminării intrauterine.

Obiective: incidenţa sarcinii multiple a crescut rapid pe parcursul ultimilor ani

din cauza diferitelor tratamente folosite în reproducerea umană asistată, în special

după stimularea ovariană, cu sau fără IUI şi FIV.

În FIV procentul sarcinii multiple poate fi redus prin transferul a nu mai mult

de doi embrioni fără a afecta reuşita tratamentului. În cazul stimulării ovariene cu

sau fără inseminare intrauterină nu putem reduce procentul de sarcini multiple fără

a afecta procentul concepţiei. După stimularea ovariană sarcinile multiple

constituie în prezent majoritatea sarcinilor multiple iatrogenice.

Costurile financiare şi umane ale sarcinii multiple ne obligă la o reevaluare

continuă a protocoalelor de stimulare ovariană. Au apărut antagoniştii GnRH care

duc la o supresie reversibilă a secreţiei de gonadotropină prevenind astfel ovulaţia

spontană; LH, factor care compromite reuşita stimulării şi condiţionează alegerea

momentului potrivit pentru inseminarea intrauterină.

Material şi metodă: După anamneză, examen clinic obiectiv pe aparate şi

sisteme şi efectuarea examenelor paraclinice, s-a inclus în studiu 20 cazuri

(9,52%) paciente cu anovulatie datorata SOPC, care vor beneficia de inducţia

ovulaţiei şi inseminare intrauterină.

Pacientele au fost împărţite aleator, randomizat, în două grupuri, şi incluse în

studiu pentru efectuarea unui singur ciclu de tratament pentru stimularea ovariană,

început în a treia zi a ciclului menstrual.

Primul grup este compus din 8 paciente (40%), iar grupul II este compus din

12 paciente (60%).

Rezultate: S-a evaluat eficacitatea unui regim de stimulare ovariană cu doză

scăzută continuă de FSH recombinat în asociere cu antagonişti GnRH la pacientele

care vor efectua inseminare intrauterină pentru infertilitate.

13

Doza zilnică de 50UI FSH recombinat reprezintă doza optimă pentru a asigura

un procent acceptabil de sarcini pe de o parte şi un procent scăzut de sarcini

multiple pe de altă parte. Modificând doza de gonadotropine la 50 UI la 2 zile

creşte procentul ciclurilor mono-ovulatorii asociate unui risc scăzut de sarcină

multiplă, dar scade foarte mult şi procentul de sarcini.

Antagonistul GnRH nu a fost administrat la 11 paciente, deoarece foliculul

dominant cu diametrul de ≥ 18mm a fost observat în a 8-a zi a ciclului şi hCG-ul a

fost administrat în aceeaşi zi. Toate sarcinile au fost intrauterine. Au fost 3 avorturi

spontane. S-au născut 6 copii sănătoşi (4 din primul grup şi 2 din al doilea grup).

Concluzii Eficacitatea protocolului în ceea ce priveşte procentul sarcinii şi riscul scăzut

de sarcină multiplă rămâne să confirme prin studii multicentrice cu un număr mai

mare de paciente incluse în studiu.

Vârsta pacientelor este un factor important care influenţează reuşita

tratamentului în infertilitate.

Procentul de sarcini rezultat după ciclurile de stimulare cu FSH recombinat în

doză redusă şi continuă se datorează dezvoltării foliculare corespunzătoare,

obţinute în urma tratamentului.

În prezent, în tratamentul de reproducere umană asistată se pune accent pe

reducerea numărului de sarcini multiple.

Studiul IV- 78 cazuri SOPC (37,14%) la care s-a folosit clomifen citratul

Obiective. Evaluarea eficientei tratamentului cu clomifen citrate ca terapie de

prima linie în inducerea ovulaţiei la pacientele diagnosticate cu SOPC.

Material şi metodă: Au fost incluse în studio 78 paciente, cu vârste cuprinse

intre 23 şi 35 ani, cu anovulaţie cronica şi sindrom de ovare polichistice, acesta din

urma fiind diagnosticat folosind criteriile Rotterdam 2003 ce include anovulaţie,

caracteristici echografice şi semne clinice/paraclinice de hiperandrogenism.

Ca prima abordare terapeutica am ales clomifen citratul în terapie unica a

infertilităţii la 78 paciente, dintre care 45 au fost obeze (IMC>30kg/m2) iar 33

normoponderale (IMC <30 kg/m2)

Dozele folosite au fost de 50 mg/zi (la 24 paciente), 100mg/zi (la 35 paciente)

şi 150 mg/z (19 paciente), administrându-se câte o doză între zilele 5-9 a ciclului

menstrual, numărul total de cicluri stimulate fiind de 36.

Rezultate. Distribuita sarcinilor în funcţie de doza de clomifen folosita a fost

următoarea: pentru 50 mg din cele 24 paciente s-au obţinut sarcini la 14 (58,33%);

pentru doza de 100 mg din cele 35 paciente s-au obţinut sarcini la 28 (80%); pentru

doza de 150mg din cele 19 paciente s-au obţinut sarcini la 17 (89,47%).

14

Fig.VI.11. Distribuţia sarcinilor în funcţie de doza de clomifen

Pentru pacientele cu infertilitate cauzata de SOPC, care au prezentat eşec al

tratamentului cu Clomifen citrat, următorul pas a fost alegerea între inducerea

ovulaţiei medical folosind gonadotrofine (HMG,HCG sau FSH pur) şi folosirea

metodelor chirurgicale laparoscopice (drilling ovarian laparoscopic).

Alegerea unui trial de stimulare ovariana ca a doua intenţie după eşecul cu

citrat de clomifen a necesitat monitorizare riguroasă a dimensiunilor foliculului

(ecografic), evaluarea nivelului estradiolului plasmatic, inducţie întreruptă atunci

cand s-a constata un răspuns excesiv concretizat în mai mult de 3 foliculi a 16mm

sau estradiol superior a 1000pg/ml.

Complicaţiile care au fost urmărite pentru a fi depistate precoce au fost

hiperstimularea ovariană severă, sarcinile multiple.

Diagnosticul celioscopic al SPOC urmat de micropuncţie ovariana (drilling)

aplicat pacientelor din acest studiu care nu au răspuns la terapia cu clomifen citrat

a oferit o noua abordare şi un nou succes în obţinerea unei sarcini viabile, aspect

tratat amănunţit în capitolul 5 din partea personala.

Alegerea conduitei laparoscopice a impus luarea în consideraţie a

următoarelor aspecte: cercetarea atentă a altor cauze ale infertilităţii pentru că

prezenţa unor factori în plus ar fi putut influenţa în mod semnificativ rezultatele

postoperatorii; nu sunt date disponibile pe termen lung cu care să se evalueze

efectele asupra sănătăţii generale.

Eficienta crescuta a acestei proceduri, ca şi rata scăzuta de efecte secundare

poate sa o impună ca terapie de linia întâi la pacientele diagnosticate cu infertilitate

cauzata de SOPC, în acest mod reducându-se intervalul de timp de la iniţierea

tratamentului şi momentul obţinerii ovulaţiei şi a sarcinii; un alt beneficiu major

fiind faptul ca este o metoda cu şanse ridicate de obţinere a unei sarcini şi cu

costuri mici în comparaţie cu trialurile de stimulare ovariana.

Concluzii La toate pacientele cu SOPC pentru ciclurile de stimulare sau de donare de

ovocite vor folosi protocoale cu antagonişti şi declanşarea ovulaţiei cu agonişti de

GnRH.. Când nivelul de estradiol va depăşi pragul de 4000pg/ml și numărul de

0% 20% 40% 60% 80% 100%

doza 50 mg

doza 100 mg

doza 150 mg

sarcina

nu

15

foliculi dominanți depăşeşte numărul de 12 se va folosi agoniştii de GnRH şi

decizia de congelare a embrionilor va fi discutată.

Suportul de fază luteală se va face doar cu Progesteron.

Pacientele care au prezentat hiperstimulare la ciclurile anterioare vor începe

stimularea cu doze mai mici de FSH.

Studiul V- 46 cazuri SOPC (21,90%) la care s-au urmărit evoluţia sarcinilor

obţinute prin fertilizare in vitro, după ce, în prealabil s-a efectuat o stimulare

ovariană controlată.

Obiective. Sindromul de hiperstimulare ovarian (SHSO) este o complicaţie de

temut în cadrul stimulării ovariene controlate.

In cadrul acestui studiu am urmărit evoluţia sarcinilor obţinute prin fertilizare in

vitro, după ce, în prealabil s-a efectuat o stimulare ovariana controlata, folosind

diferite protocoale, stimulare complicată cu sindromul de hiperstimulare.

Material şi metodă. Lotul de studiu a inclus 46 (21,90%) paciente diagnosticate

cu SOPC, cu vârste cuprinse între 25 şi 39 ani, pe o perioada de 4 ani (2011-2014).

Rezultate. Din cele 38 de paciente la care s-au obţinut sarcini forma uşoara de

SHSO a fost la 29 paciente, iar forma moderata la 9 paciente.

Fig. VI.13. Structura lotului în funcţie de prezenţa sarcinii în urma stimulării

Din cele 8 paciente cu SOPC la care nu s-au obţinut sarcini, 6 au avut o forma

uşoara de HSS, 2 paciente au prezentat forma medie.

Ca manifestări clinice, pacientele gravide cu forme uşoare de SHSO au

prezentat disconfort abdominal şi distensie, creşterea ovarelor în dimensiuni

evidenţiata echografic, cu multiplii foliculi, estradiol dozat la valori peste

3000pg/ml, progesteron peste 30pg/ml.

Atitudinea terapeutica de prima intenţia a fost cea de expectativa, pacientele cu

forma uşoara fiind monitorizate pe o perioada de cca 10 zile pentru TA, puls,

greutate, diureza. In aceste cazuri tabloul clinic s-a remis în 5-7 zile.

Cele 9 paciente gravide cu forma moderata de SHSO au prezentat clinic ascita,

retenţie de urina, dispnee, creştere marcata în greutate şi modificări ale probelor

biochimice. Pentru acestea a fost necesar a fi urmărite pe lângă TA, diureza, puls şi

14,5% 69,1%

16,4%

85,5% fara sarcina

sarcina in urma stimularii

SHSO usoara

SHSO moderata

16

greutate şi constantele biochimice, gradului de ascita. S-a indicat repaus la pat,

hidratare orala,

Nu a fost necesar în nici un caz puncţia transvaginală a sacului Douglas.

Retenţia de urina a fost semnalata la 2 paciente, evidenţiindu-se o diureza de

100-200ml/zi în condiţiile unei hidratări parenterale de 2000-2500ml/zi. În aceste

cazuri s-a administrat furosemid. Toate cazurile de SHSO - forma moderată - au

beneficiat de tratament cu albumina pentru reechilibrarea hidroelectrolitica.

Remiterea tabloului clinic a fost intre 14-21 zile.

Evoluţia cazurilor a fost favorabila, nefiind necesara la nici o pacienta oprirea

cursului sarcinii.

Din totalul de sarcini studiate, 8 au avut naşteri înainte de 36 de săptămâni.

Sindromul de hiperstimulare ovariana a apărut la pacientele diagnosticate cu

sindrom de ovare polichistice la care s-a efectuat o stimulare ovarian controlată.

Este importanta monitorizarea riguroasa a pacientelor cu răspuns ovarian

excesiv.

Sindromul de hiperstimulare ovariana este mai intens la pacientele care au

asociată si o sarcina în evoluţie.

In analiza sindromului de hiperstimulare ovariana asociat cu sarcina este

important a se urmări parametrii în vederea obţinerii unei volemii fiziologice şi a

unei corecţii a dezechilibrelor hidroelectrolitice.

Se urmăreşte utilizarea unui protocol de tratament în cazul pacientelor care au

beneficiat de FIV care sa impună o conduita de urmat pentru obţinerea şi

menţinerea unei sarcini viabile în cazul existentei SHSO

Indiferent de forma clinica a sindromului, gravidele vor fi internate şi tratate ca

şi gravide cu risc obstetrical crescut.

Evoluţia sarcinilor care asociază SHSO poate fi pana la termen, cu naştere de

feţi vii, eutrofici (30 paciente) sau poate fi naştere premature, înainte de termen (8

paciente).

Astfel, în lotul nostru, incidenta de sarcini premature a fost de 21,05%

Concluzii

Agoniștii de dopamină vor fi utilizați la pacientele cu risc de SHSO.

Declanşarea ovulaţie se va face doar după cunoaşterea nivelului de estradiol.

Crioconservarea embrionilor este singura metodă de a preveni SHSO tardiv și

va fi folosită dacă numărul de ovocite este peste pragul acceptat.

Toate clinicile de FIV trebuie să aibă protocoale de identificare a pacientelor cu

risc de SHSO, și să aibă limite ale valorilor de estradiol și de ovocite recoltate

pentru prevenirea SHSO.

Dacă riscul de SHSO este crescut nu se va utiliza HCG pentru declanşarea

ovulaţiei.

Protocoalele trebuie atent individualizate și să se realizeze o monitorizare

corectă a ciclurilor de stimulare.

17

ASPECTE DE ORIGINALITATE ŞI PERSPECTIVE PE CARE LE

DESCHIDE TEZA

Concluziile studiului de faţă aduc informaţii cu implicaţii practice, care pot fi

folosite de către clinicieni în informarea pacientelor cu sindromul ovarelor

polichistice. Diagnosticarea şi tratarea din timp a acestor paciente pot duce la

scăderea costurilor de spitalizare şi creşterea calităţii vieţii.

Teza oferă o perspectivă deschisă pentru medicul care se ocupă de sindromul

ovarelor polichistice privind utilizarea judicioasă a investigaţiilor pentru a realiza

obiectiv amploarea tratamentului, privind schimbarea atitudinii în tratarea

infertilităţii, ce reprezintă o consecinţă a ciclurilor menstruale anovulatorii, dar este

întreţinută şi agravată de tulburările metabolice asociate sindromului, de înaintarea

în vârstă şi evoluţia bolii astfel încât tratamentul infertilităţii este obiectivul major

pe care îl are femeia diagnosticată cu acest sindrom.

Perspectiva formării unei echipe multidisciplinare pentru tratarea şi îngrijirea

corectă a pacientei; datorită heterogenităţii acestui sindrom a fost şi este necesară o

pregătire multidisplicinară endocrinologică şi obstetrico-ginecologică pentru a

relata etiopatogenia, modificările clinice şi paraclinice, modificările hormonale,

imagistice şi tratamentul infertilităţii. Această pregătire multidisciplinară este

indispensabilă unei diagnosticări precise a sindromului.

Medicii practicieni trebuie să dispună la aceste cazuri de instrumente de lucru

care să simplifice diagnosticul şi alegerea unei opţiuni terapeutice. În acest

moment, conduita în ceea ce priveşte acest sindrom nu este standardizată,

rămânând la latitudinea fiecărui practician în parte alegerea celei mai avantajoase

conduite pentru fiecare pacientă în parte.

Acest studiu poate fi suport de bază al cercetărilor viitoare prin lărgirea lotului de

studiu, urmărirea pe o perioadă mult mai mare de timp. De asemenea, această teză

poate servi ca model experimental unor tineri doctoranzi care sunt la început de drum şi

doresc să facă cercetare, să scoată în evidenţă rolul echografiei în sindromul ovarelor

polichistice ce este un examen esenţial în diagnosticul bolii studiate.

Lucrarea de faţă deschide oportunitatea colaborării mult mai strânse a

ginecologului cu endocrinologul aducând în prim plan, determinarea eficacităţii

asupra parametrilor endocrini şi clinici a drillingului ovarian laparoscopic la

pacientele cu SOPC rezistente la terapia cu clomifen; stabilirea factorilor care

influenţează rezultatele drillingului ovarian laparoscopic ca metodă de tratament la

femeile cu sindromul ovarelor polichistice; eficacitatea drillingului ovarian

laparoscopic faţă de alte metode de tratament.

Teza abordează un subiect de actualitate în domeniul medicinei reproductive,

prezentând protocoale farmacologice de inducţie a ovulaţiei la pacientele cu

sindromul ovarelor polichistice.

Toate acestea reprezintă în fond, o nouă perspectivă în abordarea sindromului

ovarelor polichistice care evidenţiază rolul ginecologului în echipa mixtă care

preia o astfel de pacientă, dar şi o abordare modernă a tratamentului chirurgical

eşalonat după etiopatogenia specifică fiecărui caz.

18

În Capitolul VII sunt prezentat succint concluziile generale care se desprind

din prezentul studiu.

1. Aproximativ 7-8% din femeile aflate la vârsta reproductivă sunt afectate de

sindromul ovarelor polichistice, acesta fiind considerat principala cauză a

infertilităţii la femei, precum şi forma de afecţiune endocrină cel mai

frecvent întâlnită la femei.

2. Rata de obţinere a unei sarcini a fost de 94% din care aproximativ 7% au fost

sarcini multiple.

3. Din cele 687 paciente care au participat la studiu, 467 paciente (67,98%)

provin din mediu urban. Pe cazuistica studiată s-a remarcat o frecvenţă mai

crescută a pacientelor din grupa de vârstă 21-30 ani (57,39%).

4. SOPC reprezintă rezultatul unui "cerc vicios", ce poate fi iniţiat la mai multe

nivele. Afectarea funcţională la oricare dintre nivele are aceleaşi rezultate: exces

de androgeni ovarieni şi anovulaţie.

5. Simptomele SPOC sunt reprezentate de hirsutism şi acnee-manifestări ale

producţiei excesive de androgeni, alături de tulburări menstruale şi,

consecutiv, anovulaţie şi infertilitate; simptomele se manifestă curând după

apariţia menarhei, iar anomaliile biochimice pot fi evidenţiate rapid.

6. Hirsutismul de grade variabile constituie unul din motivele principale de

prezentare la medic şi alături de alte manifestări, poate fi cauza tulburărilor

de ordin psiho- comportamental, remarcat la aceste paciente. Hirsutismul

este prezent la 73 (10,63%) din cazurile cu SOPC, fără a prevesti prezenţa

disfuncţiei ovulatorii; infertilitatea primară a fost prezentă la 278 cazuri

(65,87%), iar infertilitatea secundară, prezentă la 144 cazuri (34,12%); 69%

din cazuri ecografia a fost criteriul major pentru diagnosticul de ovare

polichistice.

7. Elementele clinice definitorii sunt: manifestările sindromului de virilizare,

tulburările de ciclu menstrual şi infertilitatea primară sau secundară.

8. Particularităţile metabolice sunt reprezentate de insulino-rezistenţă, obezitate,

dereglări ale metabolismului lipidic şi creşterea riscului de intoleranţă la

glucoză şi diabet tip 2.

9. Profilul glicemic al pacientelor din SOPC este modificat, hiperinsulinemia

având o incidenţă crescută la aceste bolnave şi corelându-se pozitiv cu BMI

la aproximativ 30% dintre paciente. Scăderea nivelului insulinei plasmatice

la femeile cu SOPC duce la scăderea valorilor androgenilor circulanţi, iar

agenţii insulino-sensibilizanţi de tipul Metforminului reface nu numai nivelul

androgenilor, dar şi ritmicitatea menstrelor la femeile amenoreice; aceşti

agenţi cresc de asemenea răspunsul la agenţii inductori de ovulaţie.

10. Obezitatea este prezentă într-un procent ridicat (aproximativ 40%); se

constituie într-un factor important în etiopatogenia şi fiziopatologia

sindromului. S-a observat că la pacientele cu SOPC care au reuşit să piardă

19

din greutate, s-a obţinut o sarcină spontană (50%), doar o parte au ajuns până

la termen; la restul s-a produs avortul spontan (19%).

11. Frecvenţa şi severitatea manifestărilor clinice se corelează pozitiv cu excesul

ponderal; profilul hormonal şi metabolic al pacientelor cu SOPC este profund

modificat faţă de normal.

12. Valorile LH-ului şi raportul LH/FSH sunt crescute la pacientele cu sindrom al

ovarului polichistic, dar sensibilitatea şi specificitatea gonadotropinelor în

definirea sindromului nu sunt certe.

13. Elementul hormonal ce defineşte cel mai bine SOPC este

hiperandrogenismul. Se datorează atât producţiei crescute de androgeni la

nivel ovarian şi mai puţin suprarenal, cât şi scăderii nivelului plasmatic de

SHBG, ceea ce duce la creşterea fracţiei testosteronului liber.

14. Metforminul s-a dovedit a avea efecte benefice asupra fertilităţii şi

restaurarea ovulaţiei.

15. Manifestările de hiperandrogenism pot fi controlate în majoritatea cazurilor

prin supresia secreşiei de LH, sugerând că LH-ul are un rol permisiv în

creşterea producţiei de androgeni ovarieni în SOPC.

16. Lipsa unui mecanism etiologic clar în SOPC a determinat apariţia unei

multitudini de tratamente simptomatice. Terapia în SOPC trebuie

individualizată, criterii de alegere a medicaţiei fiind: intensitatea

manifestărilor clinice, a modificărilor endocrino-metabolice, prezenţa sau nu

a obezităţii şi scopul urmărit de pacientă.

17. Reducerea androgenilor după chirurgia ovariană determină o scădere a

aromatizării periferice în estrogeni şi reface feedback-ul hipotalamo-

hipofizar.

18. Stimularea maturării foliculare prin utilizarea de Clomifen citrat, care creşte

secreţia endogenă de FSH, sau administrarea de FSH exogen va avea ca

rezultat final maturare foliculară completă şi ovulaţie.

19. Drillingul ovarian laparoscopic, urmat de o stimulare corespunzătoare cu

clomifen în asociere cu metformin este o metodă eficientă de tratament la

pacientele cu infertilitate de tip anovulator.

20. Monitorizarea hormonală şi ecografică sunt obligatorii în cursul terapiei,

pentru a controla riscul apariţiei sindromului de hiperstimulare ovariană.

20

Bibliografie selectivă

Adams JM, Taylor AE, Crowley WM, Hall JE. (2004) Polycystic Ovarian

Morphhology with Regular Ovulatory Cycles:Insights into the

Pathophysiology of Polycystic Ovarian Syndrome, J Clin Endocrinol Metab;

89: 4343-4350.

Azziz R. (2006). Controversy în clinical endocrinology. Diagnosis of polycystic

ovary syndrome:the Rotterdam criteria are premature. J Clin Endocrinol

Metab;91 (3):781-785.

Balen AH, (2005). The polycystic ovary syndrome:guidance for diagnosis and

treatment,www.pcost. uk.com.

Carmina E, Oberfield SE, Lobo RA. (2010) The diagnosis of polycystic ovary

syndrome în adolescents. Am J Obstet Gynecol; 203: 201–5.

Dalton ME. (2000) Sindromul ovarului polichistic, Medical update, p. 218-220.

Elting WM, Korsen TJM, Rekers TML, Schoemaker J. (2000) Women with

polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing.

Hum Reprod; 15:24-8.

Elting WM, Kwee J, Krosen TJM, Rekers-Mombarg LTM, Schoemaker J. (2001)

Aging women with polycystic ovary syndrome who achieve regular

menstrual cycles have a smaller follicle cohort than those who continue to

have irregular cycles. Fert Ster; 79(5): 1154-1160.

Legro RS (2002). Polycystic ovary syndrome the new millenium.Molecular and

Cellular Endocrinology, 186: 219-225.

Madnani N,Khan K, Chauhan P, Parmar G. (2013). Polycystic ovarian

syndrome.Indian J Dermatol Venereol Leprol; 79(3): 310-321.

Onofriescu A, Luca A, Borş A, Dumitraşcu I, Onofriescu M. (2013) Sindromul de

hiperstimulare ovariană, Rev.Ginecologia, Anul I, nr.2, 2.

Onofriescu A, Nemescu D, Onofriescu M, Vulpoi C. (2013). Clinical outcome and

hormone profile of laparoscopic ovarian drilling în women with polycystic

ovarian syndrome, GINECO (4): 170-173.

Shayya R, Chang RJ. (2010) Reproductive endocrinology of adolescent polycystic

ovary syndrome. BJOG; 117: 150–5.

Sultan C, Paris F. (2006) Clinical expression of polycystic ovary syndrome în

adolescent girls. Fertil Steril; 86(Suppl 1):S6.

Talbott EO, Zborowski JV, Rager JR, Boudreaux MY, Edmundowicz DA, Guzick

DS. (2004) Evidence for an association between metabolic cardiovascular

syndrome and coronary and aortic calcification among women with

polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab; 89(11): 5454-54-61.

The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group.

Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks

related to polycystic ovary syndrome (PCOS) Hum Reprod; 2004; 19: 41-7.

Vârtej P, Vârtej I. (2000). Ginecologie endocrinologica. Ed All..

White BA, Porterfield SP. Endocrine and Reproductive Physiology 4th edition.

Philadelphia:Elsevier Inc.2013.