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Universita’ degli Studi di Milano

Prof. Andrea Gazzaniga

Rilascio Modificato via Orale – Trasporto di Massa

Corso di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche

Chimica Farmaceutica Applicata - 8 CFU

Sistemi per il rilascio modificato per via orale

-Introduzione generale-Teoria Trasporto di Massa-Rilascio Prolungato -Fast (?) release-Rilascio Ritardato-Rilascio Sito-Specifico

Lecture plan

Mass transport phenomena

• Diffusion• Fick’s first law• Drug release

- Reservoirs, Inert or hydrophilic matrices

- Hydrophilic swellable matrices, - Osmotic pumps

-Particles,rods (biodegradable)

diffusion-controlled systems

solvent-activated systems

chemically-controlled systems

Drug release mechanism

DIFFUSION & DISSOLUTION

Design del sistema di rilascioDesign del sistema di rilascio

Conoscenza dei meccanismi di rilascio e cinetiche relative [modelli fisici]

Possibilita’ di predire le prestazioni del sistema sulla base di

parametri/caratteristiche/proprieta’ determinabili/ misurabili

… quasi sempre strutture polimeriche per incorporare/veicolare il

farmaco

DDS Sistemi polimerici

Design del sistema di rilascioDesign del sistema di rilascio

implicati fenomeni di trasporto di massa

DDS Sistemi polimerici

Diffusione libera [free diffusion]

o Trasporto passivo [passive transport]

Processo di trasferimento di molecole di una determinata sostanza , associato al

loro movimento casuale [random] e ad un gradiente di concentrazione

Diffusione liberaDiffusione libera

… se il riferimentosono i sistemi dirilascio …

… non solo nel rilascio da sistemi

polimerici ma anche per es. nel

processo di dissoluzione di solidi,

distribuzione farmaci nell’organismo,

passaggio di gas, umidita’ attraverso

packaging, …

… se il riferimentosono i sistemi dirilascio …

Semplice permeazione molecolare [permeante

solubile nel polimero]

Movimento attraverso pori, canali [permeante

solubile nel solvente che li riempie]


Passaggio diffusivo di materiale attraverso

una barriera [membrana] polimerica

Processo di trasferimento di molecole di una determinata sostanza , associato al

loro movimento casuale [random] e ad un gradiente di concentrazione

di solito M gr o moliS cm2

t sec

I legge di Fick - la quantita’ M di materiale che attraversa una superficie

unitaria S di una barriera nell’unita’ di tempo t e’ definita come flusso J.

J= gr/cm2* sec

Il flusso a sua volta e’ anche proporzionale al gradiente di concentrazione dC/dx

J= - D * dC/dx


J=dM

S* dt

J=dM

S* dt

J= - D * dC/dx

Il segno – sta a significare che ladiffusione avviene in direzionecontraria rispetto all’aumento diconcentrazione


D = coefficiente di diffusione cm2/sec, dipende da T, P, proprieta’ del

solvente e natura chimica della molecola che diffonde

J=dM

S* dt

dC/dx = gradiente di concentrazione rispetto alla

distanza di diffusione x in cm perpendicolare alla superficie

della barriera

Se la membrana che separa i due compartimenti di una cella di diffusioneha area S e spessore h e se le [c] nei due lati della membrana (sinistro edx) sono C1 e C2 rispettivamente la prima legge di Fick puo’ diventare

Adatta a descrivere il flusso allo steady-state come nella situazione che sicrea quando due compartimenti sono separati da una membrana

J= dM/S* dt = - D * dC/dx

J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/hDiffusione liberaDiffusione libera

J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/h

J=dM

S* dt

[C2] [C1]

h

l

In caso contrario per descrivere il fenomeno bisogna ricorrere allaseconda legge di Fick [cambio del gradiente di concentazione delpermeante nel tempo per ogni distanza x - nonsteady state flow]

Questa equazione presume anche che il trasporto di massanon sia influenzato dalle aqueous boundary layers [i.e. static

or unstirred aqueous layer-stagnant layers- strato stazionario] nelleimmediate vicinanze dei due lati della membrana.

J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/hDiffusione liberaDiffusione libera

J= dMS* dt

= D * ( )C1-C2

(C1 – C2)/h approssima dC/dx . Il gradiente (C1 – C2)/h attraverso lamembrana deve essere costante perche’ possa esistere uno stato quasi-stazionario [steady state].


C1 –C2 concentrazioni del permeante ai due lati estremi nella membranapolimerica normalmente non sono conosciute ma possono essererimpiazzati da K (coeff. di ripartizione) moltiplicato per le [c] nei duecompartimenti, Cd per il donor e Cr per il ricevente

J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ h

J=dM

S* dt

[C2] [C1]



J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ hIl coeff. di partizione K e’ dato da:

K= C1/Cd= C2/Cr

J=dM

S* dt


dM/S* dt = D * [KCd-KCr]/ h

J= dM/S* dt = D * [C1-C2]/ h

dM/dt = DSK* [Cd - Cr]/ h

Il coeff. di partizione K e’ dato da:

K= C1/Cd= C2/Cr

… in sink conditionsCr trascurabile

dM/dt = DSK* Cd/h

J=dM

S* dt



dM/dt = DSK* Cd/h = PSCd

P= DK/h

In alcuni casi non e’ possibile determinare D, K o h in modo indipendente e quindi

calcolare P.E’ piu’ semplice invece misurare la velocita’ di permeazione attraverso unabarriera e ottenere [misurare/conoscere] S, Cd e la quantita’ dipermeante M nel compartimento ricevente.P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare M vs t.

M= PSCd t

in cui P, permeabilita’ e’ P= DK/h [cm/sec]


M quantita’ permeata

t tempo

slope= PSCd P= DK/h [cm/sec]

In alcuni casi non e’ possibile determinare D, K o h in modo indipendente e quindi

calcolare P.E’ piu’ semplice invece misurare la velocita’ di permeazione attraverso unabarriera e ottenere [misurare/conoscere] S, Cd e la quantita’ dipermeante M nel compartimento ricevente.

P= DK/h

M= PSCd t Perche’ la relazione sia lineare Cd deve rimanere relativamente costante durante l’esperimento

P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare M vs t.

Diffusione liberaDiffusione liberaSe Cd invece cambia in modo apprezzabile nel tempo, tenendo conto che:

Cd = Md/Vd , P puo’ essere ottenuto dalla pendenza della relazione lineare

log Cd vs t

log Cd= log Cd(0)-2.203 Vd

PSt

log Cd concentrazione rimasta

t tempo

slope= PS/2,203Vd

- equazione di ordine I

P= DK/h

All’inizio la velocita’ di diffusione non e’ costante,

non si e’ ancora allo steady-state.

Dopo la curva diventa lineare, si insatura una situazione di steady

state

tL = lag time; tempo necessario

perche’ il gradiente di concentrazione all’interno della

membrana che separa idue compartimenti diventi costante

M=SDKCd (t – tL )

htL = h2/6D tL = h/6P


DissoluzioneDissoluzione

dM/dt=DS[Cs-C]/h

SOLIDO

bulk

strato stazionario [Cs]

Cs solid matrix

dM/dt=DSCs/h

in condizioni sink

Quando un solido e’ a contatto con solvente comincia a passare insoluzione con una velocita’ che dipende dalle caratteristichemolecori sue e del solvente

dM/dt = velocita’ di passaggio in soluzione

M= massa di solido dissolto al tempo t

D= coeff di diff del soluto nella soluzione

S= area del solido esposta al solvente

Cs= solubilita’ del solido (i.e. conc satura del composto alla superficie del solido)

C= concentrazione del soluto nel bulk - sink

ha hm ha

Multilayer diffusionMultilayer diffusionLa diffusione attraverso le barriere biologiche puo’ coinvolgere un certo numero di strati [layers] da attraversare, un caso di particolare importanza e’ quello di una membrana con i due stati stazionari ai lati [stagnant layers-static diffusion layers]

Da coeff. di diffusione nei due layers acquosi

Dm coeff. di diffusione nella barriera polimerica

ha spessore dei due layer acquosi

hm spessore della barriera polimerica

K coeff. di partizione C3/C4 e C3/C2

Quindi tre layers da attraversare che costituiscono ostacoli specifici alla diff. passiva del permeante

Ad ogni layer sara’ associato un coeff. di diff. D e uno spessore h.

Il permeante all’interfaccia di ciascun layer con il successivo si distribuira’ secondo il coeff. di diff. operante

Aqueousdonor

Multilayer diffusionMultilayer diffusion

J= Ptotale (C1-C5)

J= dM/Sdt dM/dt = DSK* Cd/h

essendo P= DK/h

dM/dt = PS* CdJ= P * Cd

La diffusione attraverso le barriere biologiche puo’ coinvolgere un certo numero di strati [layers] da attraversare, un caso di particolare importanza e’ quello di una membrana con i due stati stazionari ai lati [stagnant layers-static diffusion layers]

Aqueousdonor

Cd e C1 concentrazionedel permeante nel comp.donor, C5 nel sink

La permeabilita’ con una serie di passaggi checoinvolgono il concetto di resistenza R [R=1/P] puo’assumere la seguente forma.

P=DmKDa

hmDa +2haDmK

P permeabilita’ totale

Da coeff. di diffusione nei due ayers acquosi






J= Ptotale (C1-C5)

J= P * Cd







J=DmKDa C1

hmDa +2haDmK

per hmDa >>> 2haKDm

J= DmKC1/hmMembrane control la barriera polimerica costituisce lo step limitante la diffusione

Aqueousdonor

P=DmKDa

hmDa +2haDmK


J= Ptotale (C1-C5)

J= P * Cd







J=DmKDa C1

hmDa +2haDmK

J= DaC1/2haAqueous layer control i layers acquosi costituiscomo lo step limitante la diffusione

per 2haKDm >>> hmDa

Aqueousdonor

P=DmKDa

hmDa +2haDmK

Rilascio di farmaci [Drug release]

- Reservoirs, Inert or hydrophilic matrices

- Hydrophilic swellable matrices, - Osmotic pumps

-Particles,rods (biodegradable)

diffusion-controlled systems

solvent-activated systems

chemically-controlled systems

Il rilascio di un farmaco da un DDS si basa su diversi fattori, per i piu ‘importanti si fa riferimento a fenomeni complessi

quali dissoluzione di solidi e diffusione in polimeri.

SISTEMI RESERVOIRI sistemi reservoir sono costituiti da un nucleo/core contenente il farmaco circondato da una membrana/barriera insolubile porosa o non porosa [omogenea] che esercita un controllo diffusivo sul rilascio del farmaco.

Sistemi com membrana omogenea : il farmaco presente nel nucleo come tale [solido o liquido], in sospensione o in soluzione per attraversare la membrana deve essere solubile in essa.

Sistemi com membrana porosa [pori veri e propri o comunque spazi liberi fra le catene polimeriche]: ilfarmaco presente nel nucleo come come solido per attraversare la membrana deve essere solubile nel mezzo di rilascio che riempie i pori o i vuoti intermolecolari.

SISTEMI RESERVOIRSistemi com membrana omogenea: il farmaco a contatto con la parete interna si scioglie nel polimero che costituisce la membrana insolubile, diffonde in essa, attraversa lo strato stazionario e quindi nel bulk.

Q=[ ] KrDaDm

KrDahm + DmhaCpt

Kr= Cs/Cp con Cs e Cpsolubilita’ in acqua e nella barriera polimerica

Q quantita’ di farmaco rilasciata per unita’ di area

Da coeff. di diffusione nel layer acquoso


ha spessore del layer acquoso


Kr coeff. di partizione acqua/polimero

Cm concentrazione all’interfaccia polimero/soluzioneconcentazione del farmaco nel polimero a contatto con la soluzione

Cb concentrazione del farmaco nella soluzione [bulk]


Q=[ ] KrDaDm

KrDahm + DmhaCpt

Quando lo step limitante il rilascio e’ effett. la diffusione attraverso la barriera

KrDahm >>> Dmha









Q=[ ] KrDaDm

KrDahm + DmhaCpt KrDahm >>> Dmha

DmQ =hm

Cpt

Quando lo step limitante il rilascio e’ effett. la diffusione attraverso la barriera









Q=[ ] KrDaDm

KrDahm + DmhaCpt

Quando lo step limitante il rilascio e’ invece la diffusione attraverso il layer acquoso

Dmha >>> KrDahm









Q=[ ] KrDaDm

KrDahm + DmhaCpt


Dmha >>> KrDahm

KrDaQ =ha

Cpt DaQ =ha

Cstessendo Cs =Kr Cp








SISTEMI RESERVOIR

Q quantita’ rilasciata per unita’ di area

t tempo

slope= DmCp/hm

DmQ =hm

Cpt

Quando lo step limitante il rilascio e’ effettivamente la diffusione attraverso la barriera

SISTEMI RESERVOIR

Q quantita’ rilasciata per unita’ di area

t tempo

slope= DaCs/ha


DaQ =ha

Cst

Matrici polimeriche inerti Polimero inertemateriale non solubile, non

rigonfiabile , non degradabile

Omogenee: matrici non porose, il farmaco in forma molecolare o particellare e’ interdisperso nel polimero (fase continua), deve essere solubile nel polimero. Il rilascio avviene per diffusione del farmaco attraverso la struttura polimerica. I pori che si creano non sono interconnessi

Eterogenee (granulari): matrici porose, il farmaco in forma particellare e’ interdisperso con le particelle di polimero. Il rilascio avviene per dissoluzione e successiva diffusione del farmaco nel solvente che riempie il reticolo costituito da pori e canali interconnessi.

…di solito preparate per compressione/ teoricamente anche casting

Matrici polimeriche inerti

Omogenee ed Eterogenee

matrice cilindrica parzialmente

rivestita

o

s lab

… per accedere al meccanismo alla modellizzazione meglio semplificare

…di solito preparate per compressione/ teoricamente anche casting



Depletion zone

Initial surface

Dissolution medium

Receding boundary

Perfect sink

A

Cs

-Schematic of the solid matrix and its receding boundary as drug diffuses outward.The diffusional path progressively increases and consequently the release rate diminishes.

Drug Load

DrugSolubility

solvent

Dru

g co

ncen

trat

ion

Solid drug-containing matrix

thickness



Depletion zone

Initial surface

Dissolution medium

Receding boundary

Perfect sink

A

Cs

Static diffusion layer

Drug Load

DrugSolubility

Dru

g co

ncen

trat

ion

Solid drug-containing matrix

thickness

-Schematic of the solid matrix and its receding boundary as drug diffuses outward.The diffusional path progressively increases and consequently the release rate diminishes.

Modello che puo’ tenerconto anche della presenzadi boundary layers

Cs solvent


Q = [ D(2A – Cs) Cs t] 1/2

Q drug released per unit areaCs drug solubility in the polymeric matrix [until now Cd]D drug diffusion coefficent in the polymeric matrixA drug loading per unit volume

Equazione di Higuchi derivata dalla I kegge di Fick

dM/Sdt = dQ/dt= DCd/h I legge di Fick

Q = [ D2ACs t] 1/2

per A >>> Cs

per Cd = Cs

Omogenee

Q = 2ACs tD


Q drug released per unit areaCs drug solubility in the dissolution mediumD drug diffusion coefficent in the dissolution mediumA drug loading per unit volumee total porosity of the polymeric matrix after complete releaset tortuosity of the polymeric matrix

Equazione di Higuchi derivata dalla I kegge di Fick

per A >>> Cs

Eterogenee

Q = [ (2A – eCs) Cs t] 1/2Det

Q = 2ACs tDet

rubbery

Swollen layer - Depletion zone

Initial surface

Dissolution medium

Solvent penetrationSwelling front

Perfect sink

A

Cs

Drug Load

DrugSolubility

penetrating solvent

Dru

g co

ncen

trat

ion

Solid drug-containing glassy matrix

thickness

Matrici polimeriche idrofile [hydrogels]

glassy/rubbery transitionPolymer relaxation

New polymer/solvent interface

Swellable polymers

glassy state


Mt/M = Ktn

Mt/M frazione rilasciata

K costante sperimentale

n descrittivo del meccanismoComputer-simulated releasecurves obtained by increasingthe value n from 0.5 to 1. Allgraphs to Mt/M=0.6

n = 0,5 rilascio fickiano

0,5 < n <1 rilascio anomalo non-fickiano

n = 1 case II transport (eventualmente cinetica ordine zero)

la cinetica di rilascio dipendera’dalla velocita’ relativa deiprocessi di penetrazione delsolvente [glassy/rubbery transition] edi diffusione del farmaco, quellorelativamente piu’ lento costituira’lo step limitante il rilascio


Mt/M = Ktn

l tempo di rilassamento delle catene polimeriche [glassy/rubbery transition]

De = l

q

Deborah number

q tempo caratteristico di diffusione del solvente nel polimero

De << 1 penetrazione/rilascio fickiano (controllato dalla diffusione) n =0.5

De >> 1 penetrazione/rilascio non-fickiana (controllato dalla g/r transition) n=1(rilascio costante se velocita’ di penetrazione del solvente è costante)

De ~ 1 penetrazione/rilascio anomala non-fickiana (tempi comparabili) 0,5<n<1



Mt/M = Ktn

Swelling interface number

Sw >> 1 penetrazione/rilascio fickiano (controllato dalla diffusione) n =0.5

Sw << 1 penetrazione/rilascio non-fickiana (controllato dalla g/r transition) n=1 (rilascio costante se velocita’ v costante)

Sw ~ 1 penetrazione/rilascio anomala non-fickiana (processi comparabili) 0,5<n<1

Sw = v(t)

Di

V velocità di avanzamento fronte di “swelling”

spessore strato idratato nel polimero

Di coefficiente di diffusione del farmaco nel polimero idratato


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