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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROCENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEFACULDADE DE MEDICINADEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

TROMBOSE VENOSA PROFUNDA COMO FATOR PROGNÓSTICO NASOBREVIDA DE PACIENTES COM

TUMOR DE COLO UTERINO AVANÇADO

Marcos José Pereira Renni

Tese de Doutorado submetida ao Corpo Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Doutor em Medicina. Área de Concentração: Radiologia.

Orientador: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch

Rio de Janeiro

2013

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FICHA CATALOGRÁFICA

Renni, Marcos José Pereira Trombose venosa profunda como fator prognóstico na sobrevida de pacientes com tumor de colo uterino avançado / Marcos José Pereira Renni. − Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2013. xi, 52 f. : il. ; 31 cm. Orientadores: Hilton Augusto Koch. Tese (Doutorado) − UFRJ, FM, Programa de Pós-graduação em Medicina, Radiologia, 2013. Referências bibliográficas: f. 38-44. 1. Embolia e Trombose - diagnóstico. 2. Embolia e Trombose - mortalidade. 3. Neoplasias do Colo do Útero - mortalidade. 4. Neoplasias do Colo do Útero - diagnóstico. 5. Neoplasias do Colo do Útero – epidemiologia. 6. Diagnóstico por imagem. 7. Tromboembolia Venosa – diagnóstico. 8. Tromboembolia Venosa – fisiopatologia. 9. Tromboembolia Venosa – mor-talidade. 10. Tomografia Computadorizada Multidetectores. 11. Estudos Retrospectivos. 12. Estudos Prospectivos. 13. Feminino. 14. Meia-Idade. 15. Adulto Jovem. 16. Humanos. 17. Radiologia - Tese. I. Koch, Hilton Augusto. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, FM, Programa de Pós-graduação em Medicina, Radiologia. IV. Título.

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROCENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEFACULDADE DE MEDICINADEPARTAMENTO DE RADIOLOGIA

TROMBOSE VENOSA PROFUNDA COMO FATOR PROGNÓSTICO NASOBREVIDA DE PACIENTES COM

TUMOR DE COLO UTERINO AVANÇADO

Autor: Marcos José Pereira Renni

Orientador: Prof. Dr. Hilton Augusto Koch

Banca Examinadora:

Profa. Dra. Bianca Gutfilen Grunbaum Prof. Dr. Sérgio Augusto Lopes de Souza Profa. Dra. Gláucia Maria Moraes de Oliveira Profa. Dra. Mônica Hermida Cerqueira Profa. Dra. Anke Bergmann Prof. Dr. Fábio Bastos Russomano Profa. Dra. Rosana Souza Rodrigues

Rio de Janeiro

2013

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DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho ao Dr. Luiz Figueiredo Mathias, por sua amizade, e exemplo de força e determinação.

À minha esposa, Marília, e meus filhos, Yasmin e Yuri, por tornarem meus dias plenos de alegrias, realizações e vontade de viver.

Em memória da minha mãe, Almy, que

sempre me incentivou a seguir em frente.

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AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Fábio Bastos Russomano, pois sem sua competência, orientação e boa vontade, eu não concluiria este trabalho.

Ao Prof. Dr. Hilton Augusto Koch, que graças a sua generosidade, compreensão, sagacidade e liderança tornou viável meu sonho.

À Dra. Tânia Barbalho, pois através de sua força e empatia, consegui dar prosse-guimento a esta pesquisa.

Ao Dr. Luiz Figueiredo Mathias, meu conselheiro, exímio médico, meu consultor em ginecologia, que acreditou no meu potencial desde minha chegada ao Hospital do Câncer II (HC II).

Ao meu amigo Marcelo Mello Madeira, que está sempre presente nos meus momentos de sufoco, e que com sua competência, dedicação e rigor tornou possí-vel a edição desta tese.

Ao Fernando Paiva (RHC/INCA), que me ajudou na identificação dos prontuários e dados no RHC.

Ao Magnus Gregory, residente da radiologia, por seu auxílio na construção do ban-co de dados.

À Direção do HC II, Dr. Reinaldo Rondineli, Dr. Luiz Claudio Bruno, Dra. Marcela Vasconcelos, que incentivaram meu trabalho e tornaram possí-vel sua realização.

Aos médicos do Serviço de Radiologia do HC II, Cynthia Queiroz, Raul Muniz, Daniela Considera e Ivan Vergolino, por tirarem minhas dúvidas, pelo apoio e por tornarem os desdobramentos desse estudo uma realidade.

A Regina Barros, secretária do Prof. Hilton, por seu bom humor, apoio e dicas.

Às secretárias Dalila Meireles e Lúcia Maria de Oliveira, pelos conselhos, a humanidade e o profissionalismo que muito facilitaram meus caminhos dentro do Programa de Pós-Graduação em Medicina (Radiologia) da UFRJ.

Aos docentes do Programa de Pós-Graduação em Medicina (Radiologia) da UFRJ, por terem me recebido de braços abertos.

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Aos professores doutores que compuseram a Banca Examinadora, pela disponibilidade e tempo dispensado.

Aos pacientes, que através da sua dor e sofrimento permitiram a realização deste estudo.

A Valéria Pacheco, bibliotecária do INCA, pelo auxílio na busca de artigos e apoio.

A Silvia Dalston, bibliotecária do INCA, pelo levantamento de artigos e contribuição preciosa na formatação das referências bibliográficas.

À minha secretária Cristiane Rufino, pelo apoio e colaboração.

Ao Paulo Leite, do arquivo médico, pelo auxílio na busca de dados em prontuários.

A todos aqueles que, de alguma forma, contribuíram para a realização deste estudo.

vii

“Conte seu jardim pelas flores, nunca pelas folhas caídas.

Viva cada minuto de sua vida como

se fosse viver eternamente.

E cada hora que passar não conte pelos ponteiros romanos de um relógio

e sim pelo pulsar do seu coração.

E através de toda a sua existência conte sua idade pelos amigos que

conquista e nunca pelos anos que vive.”

Autor desconhecido

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LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SÍMBOLOS

ARM - Angiorressonância magnética

CEP - Comitê de Ética e Pesquisa

CID - Coagulação Intravascular Disseminada

DVT - Deep Venous Thrombosis

EUA - Estados Unidos da América

FIGO - Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia

FRONTLINE - The Fundamental Research in Oncology and Thrombosis

FT - Fator Tecidual

FVC - Filtro de Veia Cava

HAS - Hipertensão Arterial Sistêmica

HPV - Papilomavírus humano

IMC - Índice de massa corporal

INCA - Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva

MMIIS - Membros inferiores

MPs - Micropartículas

MS - Ministério da Saúde

PARs - Receptores de Protease-Ativada

RHC - Registro Hospitalar de Câncer

RM - Ressonância magnética

SPECT - Single Photon Emission Computed Tomography

SPSS - Statistic Package for Social Sciences

TCMD - Tomografia computadorizada com múltiplos detectores

TEP - Tromboembolismo Pulmonar

TEV - Tromboembolismo Venoso

TNF - Fator de Necrose Tumoral

TVP - Trombose Venosa Profunda

VEGF - Fator de Crescimento Endotelial Vascular

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RESUMO

No Brasil, o câncer do colo do útero tem uma alta incidência. Em 2012 foram

esperadas 17.540 novas pacientes com diagnóstico de câncer do colo do útero

(17/100.000 mulheres). A maioria dos casos é diagnosticada em estágios avança-

dos, com grande morbidade, pior prognóstico, alto custo para o governo e um terrí-

vel impacto social. O objetivo deste estudo foi analisar o impacto do diagnóstico de

Trombose Venosa Profunda (TVP) no prognóstico de mulheres diagnosticadas com

câncer do colo do útero estágio IIIB (FIGO), em tratamento no Instituto Nacional

de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde (MS) - Brasil.

Foram identificadas 1.020 mulheres admitidas para tratamento na Instituição, de

2000 a 2004, em FIGO IIIB (CID C53.9). Os dados foram obtidos a partir do Regis-

tro Hospitalar de Câncer (RHC) do INCA/MS. As pacientes foram acompanhadas

a partir da data do diagnóstico de câncer cervical no INCA/MS, até a morte ou a

última visita médica. A data do diagnóstico de TVP foi considerada como a de seu

diagnóstico por imagem, feito por um dos seguintes testes: a ultrassonografia com

ecodoppler, tomografia computadorizada e um caso por ecocardiografia. Para a

análise de sobrevida foi utilizado o método de Kaplan-Meyer. O resultado do estudo

indica que a presença de TVP em pacientes com câncer de colo uterino IIIB (FIGO)

parece ser um fator de gravidade e pior prognóstico. Identificamos que, no segui-

mento, as pacientes que desenvolveram TVP apresentavam progressão da doença

por ocasião do diagnóstico de trombose.

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ABSTRACT

In Brazil, cervical cancer has a high incidence. In 2012 were expected 17,540 new

patients with diagnosis of cervical cancer (17/100,000 women). Most of them are

diagnosed in advanced stages, with great morbidity, poor prognosis and a high cost

to the government and a terrible social impact. Our aim was to examine the impact

of Deep Venous Thrombosis (DVT) diagnosis in prognosis of women diagnosed

with cervical cancer stage IIIB (FIGO), that have been in treatment at Instituto Na-

cional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde (MS)

- Brazil. We identified 1,020 women admitted in INCA from 2000 to 2004, in FIGO

IIIB stage (ICD C53.9). Data was obtained from the Cancer Hospital Registry of INCA/

MS. Patients were followed from the date of cervical cancer diagnosis at INCA/MS

until death or the last medical visit. The DVT diagnosis was considered after the

confirmation by image methods: doppler ultrasound scanning, CT scan and one

case by echocardiography. For the long term survival analysis, we used the Kaplan-

-Meyer Method. The results obtained suggest that the presence of DVT in patients

with cervical cancer FIGO IIIB seems to be a factor of gravity and poor prognosis.

In the DVT group, patients in follow up after treatment had DVT near the diagnosis

of disease’s progression. It is possible that progression of disease was the major

reason of DVT.

xi

SUMÁRIO

Ficha Catalográfica ................................................................................................ ii

Dedicatória ............................................................................................................ iv

Agradecimentos ................................................................................................... v

Epígrafe ................................................................................................................ vii

Lista de Abreviaturas, Siglas e Símbolos ............................................................... viii

Resumo ................................................................................................................ ix

Abstract ................................................................................................................ x

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS ......................................................................... 1

2. REVISÃO DA LITERATURA ............................................................................ 3

3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO ............................................................ 26

4. RESULTADOS ................................................................................................. 29

5. DISCUSSÃO ...................................................................................................... 33

6. CONCLUSÃO .................................................................................................. 37

Referências Bibliográficas .................................................................................... 38

Anexos ................................................................................................................. 45

1

1. INTRODUÇÃO E OBJETIVOS

O câncer é a segunda maior causa de morte por doença no Brasil. No mun-do, o câncer do colo do útero, o segundo mais comum entre as mulheres, é respon-sável por cerca de 529.000 novos casos e pelo óbito de aproximadamente 275.000 mulheres por ano. Entre as brasileiras, ele continua a ser considerado a maior cau-sa de mortalidade por câncer, sendo que em 2012 eram esperados 17.540 novos casos, com um risco estimado de 17 casos a cada 100.000 mulheres26.

A incidência de câncer do colo do útero torna-se evidente a partir da faixa etária de 20 a 29 anos, quando o risco aumenta significativamente, até atingir seu pico na faixa etária de 45 a 49 anos11. Em países desenvolvidos, a sobrevida média estimada em cinco anos varia de 59 a 69%. Nos países em desenvolvimento, como o Brasil, os casos são encontrados em estágios relativamente avançados e, conse-quentemente, a sobrevida média cai para 49% em cinco anos51.

A desigualdade no acesso aos serviços de saúde pode ser uma justificativa para a alta incidência, o diagnóstico em estágios avançados e a elevada taxa de mortalidade por câncer do colo do útero no país.

Essa dificuldade para a realização do exame preventivo e das etapas seguin-tes, no caso de identificação de uma lesão precursora ou invasiva inicial, contribui para o avanço da neoplasia do colo uterino e, posteriormente, para o atendimento dessas pacientes com a doença em estágios mais avançados.

As pacientes que se matriculam no Hospital do Câncer II (HC II)/Instituto Na-

cional de Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)/Ministério da Saúde (MS),

estão, muitas vezes, em estágios avançados, já sem possibilidade de cirurgia. Isto

indica, por si só, um pior prognóstico, com alta morbidade e mortalidade. Assim,

a proposta terapêutica passa a ser a quimioterapia, radioterapia e braquiterapia.

Estas terapias apresentam uma série de complicações, com efeitos colaterais de

extrema morbidade, implicando em altíssimo custo social e econômico. Faz-se

necessário um número maior de consultas ambulatoriais, de exames radiológicos

como tomografias e ressonâncias, e um elevado número de internações hospitala-

res que acarretam um maior absenteísmo de seus familiares ao trabalho, além das

mudanças no ambiente familiar relacionadas ao cenário de dor e limitações.

2Introdução e Objetivos

Embora o câncer seja amplamente conhecido por aumentar o risco de com-plicações tromboembólicas, nas mulheres com câncer não é um fator de risco in-dependente para a TVP58,64. O desenvolvimento de Trombose Venosa Profunda (TVP), na vigência de uma neoplasia ginecológica, parece denotar um pior prog-nóstico. Temos poucos estudos em pacientes com tumor do colo do útero, mas os dados publicados apontam para uma elevada incidência de TVP nesse grupo e comprometimento da sobrevida28,29,73. Em geral, entre os pacientes oncológicos, muitos dos fatores para tromboembolismo têm sido identificados, incluindo a Tríade de Virchow: hipercoagulabilidade, injúria endotelial e estase venosa. Outros fatores como o tipo tumoral, os procedimentos cirúrgicos, as quimioterapias com e sem tra-tamento adjuvante e a imobilização da paciente, aumentam as chances de desen-volvimento de TVP. Estudos com pacientes internadas para tratamento de tumores sólidos evidenciam a ocorrência de TVP entre 7% e 11% da população33,73. A TVP está associada a mortalidade, a morbidade e ao potencial atraso nos tratamentos para o câncer, bem como ao consumo de recursos escassos na saúde41,47,79.

A compreensão dos mecanismos fisiopatológicos da associação entre cân-cer e trombose tem revelado um grande número de caminhos e alvos para interven-ções futuras nesse grupo de pacientes, onde a trombose é um evento frequente73.

O presente estudo torna-se relevante pelo fato de apresentar um número signi-ficativo de pacientes com neoplasia do colo do útero (acompanhadas por um período de 36 meses), num mesmo estágio, avaliando o fenômeno trombótico dentro de uma amostra populacional homogênea. Outros estudos de TVP em pacientes oncológicos têm sido realizados, entretanto apresentam um número amostral menor ou subdividi-do em várias neoplasias e diferentes estágios.

1.1. OBJETIVO GERAL

• Avaliar o impacto da TVP na sobrevida de mulheres com câncer do colo do útero em estágio IIIB.

1.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

• Determinar a incidência de TVP na população do estudo.

• Analisar a sobrevida dessas pacientes do estudo em três anos de seguimen-to, em função de terem apresentado TVP ou não.

• Analisar a associação entre a TVP, o momento na evolução clínica em que esta ocorre e o óbito.

3

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1. CÂNCER DO COLO DO ÚTERO

O câncer do colo do útero tem evolução lenta e silenciosa na sua fase inicial,

sendo precedido por doença pré-invasiva (neoplasia intraepitelial cervical graus 2

e 3). Vários são os fatores de risco para seu desenvolvimento, dentre eles a infec-

ção pelos tipos oncogênicos do Papilomavírus humano (HPV). Apesar de todos os

recursos disponíveis para identificar e tratar essas pacientes, muitas mulheres che-

gam às unidades de saúde com a doença em estágios avançados, em decorrência

de inúmeras barreiras de ordem social, política, cultural ou estrutural do sistema de

saúde, que dificultam o seu acesso aos centros de saúde, à prevenção e ao diag-

nóstico do câncer cervical em suas fases iniciais27,83.

Os tipos histológicos principais são o escamoso e o adenocarcinoma. A dis-

seminação do tumor se dá por invasão direta para o estroma adjacente, o epitélio

vaginal e tecidos paracervicais. Ocorre a penetração do tumor no território linfo-

vascular com comprometimento linfonodal27. O estadiamento da doença é estabe-

lecido de acordo com a classificação da Federação Internacional de Ginecologia e

Obstetrícia (FIGO-2009) para câncer do colo do útero (Anexo i)21.

O quadro clínico da maioria das pacientes evolui, de acordo com o estágio,

com inúmeras complicações não somente relacionadas à doença, mas também

decorrentes do tratamento a que foram submetidas.

A retite actínica, decorrente do tratamento radioterápico, leva a queixas im-

portantes como desconforto e sangramento retal, que espolia significativamente

essas mulheres. Outras complicações são o linfedema crônico, a incontinência

urinária e a insuficiência renal obstrutiva. Esta última acarreta a execução de pro-

cedimentos mais complexos − implantes de cateteres, nefrostomias − com a ne-

cessidade de acompanhamento ambulatorial com especialistas, visando manter as

pacientes vivas, a despeito do grande sofrimento e limitação em que se encontram.

Frequentemente, ocorrem fistulas vesico-vaginais ou retais, com complicações in-

fecciosas, cirúrgicas, que acarretam internações prolongadas, em alguns casos o

óbito.

4Revisão da Literatura

As alterações hematológicas como as citopenias, trombocitoses, discrasias

sanguíneas, tromboses venosas profundas e até mesmo trombofilias adquiridas,

permeiam o universo de complicações das pacientes durante seu acompanhamen-

to clínico. Em alguns casos, a TVP pode surgir como o primeiro sintoma da neopla-

sia, ou ocorrer em qualquer momento na evolução clínica dessas pacientes6,53,75.

A quimioterapia em pacientes com tumores volumosos acarreta a lise tu-

moral. Estas células mortas podem estar associadas à ativação da coagulação

do sangue40. Na sua forma mais grave, a lise tumoral, induzida pela quimioterapia,

determina a Coagulação Intravascular Disseminada (CID) aguda que se manifesta

pelo consumo de proteínas de coagulação, de plaquetas e sangramento com risco

de vida. Na sua forma menos grave, o tratamento de certas neoplasias pode deter-

minar a CID crônica, que se manifesta por doença trombótica em face da elevada

degradação dos produtos da fibrina e da diminuição dos níveis de fibrinogênio. A

leucopenia grave, induzida pela quimioterapia ou radioterapia, pode se associar a

quadros infecciosos e CID relacionada a sépsis40.

A TVP se destaca por ser uma complicação comum em pacientes com diag-

nóstico de câncer, sendo uma importante causa de morbidade e mortalidade nes-

tes indivíduos. Pacientes com TVP e câncer tem um risco três vezes maior de re-

corrência tromboembólica e morte (por qualquer causa), quando comparados aos

pacientes com TVP sem câncer. Acredita-se que o desenvolvimento de TVP está

associado a um pior prognóstico nos pacientes com neoplasias43,73,74.

2.2. CÂNCER E TROMBOSE

2.2.1. Introdução

O câncer e seus tratamentos são reconhecidos como fatores de risco para

TVP. Embora os tumores sólidos tenham sido historicamente associados à TVP,

dados mais recentes sugerem risco similar em pacientes com neoplasias hemato-

lógicas. A incidência de Tromboembolismo Venoso (TEV) em pacientes com câncer

ainda não está bem documentada, não sendo evidente que o risco absoluto depen-

da do tipo de tumor, do estágio ou da extensão do câncer ou do tratamento com

agentes antineoplásicos3,34,55.


Os tipos de cânceres mais comuns, observados em pacientes com trombo-

se, são os de mama, colorretal e pulmão, refletindo a prevalência dessas neopla-

sias na população em geral. Quando a prevalência é levada em consideração, os

cânceres de pâncreas, ovário e cérebro são os mais fortemente associados com

complicações trombóticas9,38,41,55,56,72,75.

A trombose, uma das principais complicações de doenças malignas, é tam-

bém a causa de morte em pacientes com câncer. A associação clínica entre neo-

plasias e desordens hematológicas é conhecida há mais de um século, e os even-

tos tromboembólicos são potencialmente mais frequentes neste grupo, onde um a

cada cinco pacientes com neoplasia vai apresentar TVP durante a evolução natural

de sua doença39. Um em cada sete pacientes com câncer que morre no hospital

tem o óbito relacionado ao tromboembolismo pulmonar. Destes pacientes, 60% têm

câncer em sítio único ou doença metastática limitada. Segundo Prandoni e cols.,

eles sobreviveriam por mais tempo na ausência de doença tromboembólica55.

2.2.2. Epidemiologia

A TVP é um problema grave que acomete duas a sete vezes mais os pa-

cientes com neoplasias. Ela é a segunda principal causa de morte em pacientes

oncológicos internados, ultrapassada apenas por causas infecciosas. Diversos es-

tudos estão sendo realizados para definir, com mais precisão, a prevalência de TVP

associada ao câncer, pois acredita-se que esta associação esteja subestimada.

Em recente metanálise, evidenciou-se que 15% dos pacientes que desenvolveram

TVP foram diagnosticados com algum tipo de câncer nos 12 meses subsequentes

ao diagnóstico de TVP. A magnitude da TVP é tamanha que estima-se que pa-

cientes oncológicos que desenvolveram TVP apresentem 94% de probabilidade

de vir a falecer nos próximos seis meses após o episódio. Entendemos assim que

a TVP é considerada um marcador preditivo negativo de sobrevida nos pacientes

oncológicos8,16,34,50,77.

Entretanto, o risco de TVP não é igual para todos os pacientes com câncer ou

no mesmo paciente ao longo do tempo41,51,79. Determinadas situações como as carac-

terísticas tumorais, localização, agressividade e as condições clínicas do paciente vão

propiciar ou não o aparecimento da TVP em um determinado momento22,62,63. Vários

estudos realizados em pacientes internados com câncer têm mostrado um aumento

do risco de TVP naqueles que se encontram em estágio avançado da doença.


Em uma coorte realizada nos Estados Unidos da América (EUA), verificou-

se que a TVP foi a segunda causa de morte em pacientes que estavam recebendo

quimioterapia ambulatorial50. Em outro estudo norte americano de base populacio-

nal, incluindo 389 pacientes com TVP recém-diagnosticados e câncer, observou-

se que aqueles com metástases a distância apresentaram uma incidência maior

de TVP37. Entre pacientes hospitalizados em três centros de tratamento, a TVP

ocorreu em 5,6% dos pacientes em estágios iniciais e em 10,3% nos pacientes com

doença avançada37.

A incidência de TVP nos pacientes com vários tipos de neoplasias perma-

nece, em grande parte, desconhecida, devido à heterogeneidade da população e à

dificuldade de realização de grandes estudos epidemiológicos. A incidência anual

de um primeiro episódio de TVP ou Tromboembolismo Pulmonar (TEP) na popula-

ção de um condado norte-americano foi de 117/100.000 habitantes. O câncer por

si só está associado a um risco quatro vezes maior para TVP ou TEP, enquanto a

quimioterapia aumenta esse risco em seis vezes. Portanto, a estimativa aproxima-

da da incidência anual de TVP, em uma população com neoplasia, pode ser de

aproximadamente 1/200 habitantes41.

Nos pacientes oncológicos, a incidência de TVP pós-operatória é duas ve-

zes maior quando comparada aos pacientes livres de neoplasias. Fatores como a

imobilização, tratamentos quimioterápicos e colocação de cateteres venosos cen-

trais, também aumentam o risco de TVP nesse grupo59. Os pacientes com câncer

apresentam um risco elevado de tromboembolismo recorrente, particularmente nos

meses subsequentes a interrupção do tratamento anticoagulante. Este risco che-

ga a ser duas vezes maior quando comparado aos pacientes que desenvolveram

TVP por outras causas. Eles apresentam uma incidência cumulativa de tromboem-

bolismo recorrente cerca de 3,5 vezes maior que os pacientes sem neoplasias57.

Observamos no seguimento das pacientes, que as tromboses recorrentes, mesmo

na vigência de anticoagulação plena, ocorrem, com frequência, nos pacientes com

doença mais agressiva, denotando um pior prognóstico.

Certos tumores estão fortemente associados à TVP. Nos pacientes que

apresentam TVP, os tipos tumorais mais frequentes são aqueles prevalentes na

população em geral. Baseado em ensaios clínicos contemporâneos, a TVP aco-

mete cerca de 20% dos homens com tumores de pulmão, cólon e próstata, e das

mulheres com tumores de mama, pulmão e ovário41.


Para determinados tipos de tumores, os dados mais confiáveis sobre a inci-

dência de TVP vêm de ensaios clínicos controlados. Para outros tipos de câncer,

informações sobre as taxas de TVP são limitadas e vêm de pequenas séries de

casos ou de estudos retrospectivos. O risco de trombose parece ser maior em

pacientes com câncer avançado, especialmente aqueles que estão recebendo te-

rapia citotóxica. Por exemplo, cerca de 10% das mulheres com câncer ovariano

avançado, em tratamento com quimioterapia, e até 28% dos pacientes com gliomas

malignos, têm mais chances de desenvolver TVP41.

A quimioterapia está fortemente associada ao aumento do risco de TVP. Os

pacientes em terapia com citotóxicos têm um risco 6,5 vezes maior de desenvolver

TVP, e respondem por 13% dos episódios de TVP na população. Um estudo de

coorte retrospectivo descrito por Blom e cols. relata que os pacientes em quimiote-

rapia tiveram 2,2 vezes maior risco para TVP8,16,41.

2.2.3. Fatores de risco e mecanismo para formação de trombos

A população de pacientes com câncer forma um grupo heterogêneo, composto

por indivíduos recém-diagnosticados e outros que se encontram em momentos di-

versos da evolução da doença. O risco de TVP é marcadamente diferente para cada

um desses subgrupos. Além disso, um paciente com câncer pode fazer a transição

entre esses subgrupos, em momentos diferentes, durante a história natural da doen-

ça. Desse modo, a avaliação do risco para desenvolver TVP é um processo dinâmi-

co. Ele envolve fatores relacionados ao risco de desenvolvimento de trombose, tais

como: idade avançada, sexo, etnia (maior em afro-americanos e menor em asiáticos),

sítios tumorais (cérebro, pâncreas, estômago, pulmão, bexiga, tumores ginecológicos

e hematológicos), estágios avançados da doença e período inicial após o diagnóstico.

Temos ainda os fatores relacionados ao tratamento, tais como: cirurgias, hospitaliza-

ção, quimioterapia, terapias antiangiogênicas, agentes estimulantes da eritropoiese,

contagem elevada de plaquetas pré-quimioterapia, D-dímero elevado e expressão do

Fator Tecidual (FT)1,8,12,13,16,35,36,37,41,45,55,65,79,80. Os novos biomarcadores têm sido recen-

temente identificados de forma a agregar um valor preditivo de TVP em câncer16,79.

Há vários mecanismos que se sobrepõem e interagem, e que podem

explicar o aumento da incidência de trombose em pacientes com neoplasias.

Trousseau, em 1865, observou que alguns pacientes apresentavam tromboses

inesperadas, incomuns, com padrão migratório e, posteriormente, manifesta-


vam uma malignidade visceral70,85. A Síndrome de Trousseau é reconhecida

como tendo muitas formas, incluindo o tromboembolismo venoso espontâneo

em associação com doença neoplásica oculta. Ela tem sido amplamente utiliza-

da para englobar todos os aspectos da doença tromboembólica venosa asso-

ciada ao câncer. As complicações tromboembólicas incluem um amplo espec-

tro de problemas clínicos, desde trombose venosa profunda e superficial até

embolia pulmonar22,68.

As propriedades pró-trombóticas, específicas do tumor, contribuem com o

processo de crescimento tumoral e sua disseminação. A formação de trombina,

enzima final efetora da cascata de coagulação, e a produção de fibrina, produto

final da ativação da coagulação sanguínea, são dependentes dos mecanismos

de progressão tumoral. Além disso, propriedades tumorais pró-trombóticas po-

dem interferir com a malignidade, através de mecanismos independentes de

coagulação. Relevante, neste cenário, é o papel emergente da atividade não

coagulante do FT, em particular a sua capacidade de modular a expressão do

Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), pelas células neoplásicas e

células vasculares normais. Esta propriedade regula a neovascularização do

tumor e fornece uma importante relação entre pacientes com câncer e ativação

da coagulação, inflamação, trombose, crescimento tumoral e metástases. Des-

de a observação inicial por Trousseau, muitos estudos têm abordado a relação

entre câncer e tromboembolismo venoso. Este distúrbio é uma complicação co-

mum em pacientes com câncer, sendo, em alguns casos, a primeira manifestação

da doença neoplásica15,22,41,75.

Os pacientes oncológicos apresentam alterações no endotélio vascular, acar-

retadas pela doença ou ainda pelos tratamentos aos quais são submetidos. Estes pa-

cientes estão sujeitos a imobilizações prolongadas pelo curso de sua doença ao longo

do tratamento, bem como alterações hematológicas decorrentes da atividade tumoral.

Assim, os três elementos-chave da Tríade de Virchow (Quadro 1) − estase, lesão vas-cular e hipercoagulabilidade, publicados em 1856, servem para explicar a fisiopatologia da trombose nesse grupo de pacientes14. Ela foi descrita inicialmente como a presença de anormalidades no endotélio vascular, nos componentes do sangue e nas alterações do fluxo sanguíneo. A Tríade de Virchow, acrescida das informações atuais sobre os constituintes do sangue e suas interações no processo fisiopatológico da trombogênese, fornece uma ferramenta útil para analisar o porquê de pacientes com câncer serem


particularmente suscetíveis ao tromboembolismo venoso espontâneo14. O repou-so no leito e a compressão extrínseca dos vasos sanguíneos por massas tumorais acarretam a estase vascular. A lesão da parede vascular decorre de várias causas, que podem atuar localmente ou à distância, como por exemplo: a invasão direta do vaso pelo tumor, o uso prolongado de cateter venoso central, a formação de lesão endotelial secundária à quimioterapia e os procedimentos cirúrgicos44. O endotélio produz substâncias como o óxido nítrico e a prostaciclina, que mantêm as plaquetas no estado não ativado e evitam sua adesão. Quando a camada endotelial é rompi-da, no entanto, as plaquetas são expostas a ligações subendoteliais, para as quais possuem receptores específicos que ativam a coagulação44. A inflamação, através da liberação de mediadores, estimula o endotélio a produzir FT, inibidor do ativador do plasminogênio, e a redução da trombomodulina, diminuindo, desta forma, a capaci-dade protetora do endotélio2.

Quadro 1 - Elementos-chave da Tríade de Virchow19

Nos pacientes oncológicos, a hipercoagulabilidade é produzida por um con-

junto complexo de mecanismos:

a - Lançamento de Micropartículas (MPs) derivadas do tumor, rico em potentes fatores teciduais pró-coagulantes e citocinas capazes de ativar o endotélio.

b - Danos aos mecanismos de defesa das células endoteliais.

c - Reduções dos inibidores naturais, deficiência de antitrombina, proteína C ou proteína S.

d - Aumento das interações adesivas entre as células tumorais, células do endotélio vascular, plaquetas e monócitos/macrófagos, mediado por inte-

rações de selectina lectina14,19,20.


Presume-se que a ativação da coagulação nos pacientes oncológicos

seja simplesmente uma reação do hospedeiro ao desenvolvimento do tumor,

não desempenhando qualquer papel fundamental nos eventos moleculares que

levam ao desenvolvimento do câncer19,20.

O crescimento tumoral está associado ao desenvolvimento do estado

de hipercoagulabilidade. Observa-se nos pacientes com neoplasias, altera-

ções nos testes marcadores da ativação da hemostasia, tais como dosagem

de fibrinogênio, D-dímero, quando comparados a um grupo controle normal.

Eles sugerem um processo contínuo de formação e remoção de componentes

do coágulo e da fibrina, que atuam na trombogênese e também na adesão tu-

moral. Muitos estudos têm descrito a presença de fibrina ou de plaquetas em

torno de vários tipos de tumores, o que sugere a ativação local da coagulação

e um envolvimento de mecanismos hemostáticos no crescimento de tecidos

tumorais34,55,71.

A ativação da coagulação sanguínea em pacientes com câncer é complexa

e multifatorial. Mecanismos pró-trombóticos estão relacionados ao paciente e ao

tipo tumoral, e incluem a reação de fase aguda, a produção de paraproteína, infla-

mação, necrose e distúrbios hemodinâmicos. Efeitos pró-coagulantes são também

exercidos pela quimioterapia antineoplásica e radioterapia. No entanto, uma parte

importante é desempenhada pela ação específica do tumor, na formação do coágu-

lo e nos mecanismos pró-trombóticos expressos pelas células tumorais. As células

neoplásicas podem ativar a cascata de coagulação através de várias substâncias:

substâncias pró-coagulantes, fibrinolíticas, citocinas, cisteína protease, substâncias

pró-inflamatórias, pró-angiogênicas e por interação direta com o endotélio vascular,

leucócitos e plaquetas43,69,88.

O estado pró-trombótico do câncer é acionado por eventos oncogênicos

específicos. O FT é expresso em uma variedade de células tumorais, induzido

pela ativação de oncogenes ou interação de genes tumorais supressores. Estu-

dos recentes têm fornecido fortes evidências de que a coagulação sanguínea,

talvez na maioria das vezes mediada pelo FT (presente nas MPs), está direta-

mente ligada à transformação induzida pelos oncogenes. A ativação do sistema

de coagulação parece estar associada ao processo de crescimento tumoral,

metástase e angiogênese. O desenvolvimento de TVP antes ou concomitante


ao diagnóstico de câncer, parece prever um comportamento agressivo do tumor,

correlacionando-se com a angiogênese tumoral e o envio precoce de metásta-

ses a distância16,43,64,69,88.

Várias hipóteses têm sido apresentadas, incluindo a expressão do FT por

células tumorais, a liberação do FT durante a morte celular (após a quimioterapia),

as propriedades intrínsecas únicas pró-coagulantes tumorais e as micropartículas.

A exploração de um papel potencial de MPs associado à trombose, indica que elas

estão presentes em um espectro de pacientes oncológicos, conhecidos por apre-

sentarem uma elevada incidência de complicações tromboembólicas22.

As células tumorais produzem substâncias pró-coagulantes, como o FT, o

Fator de Necrose Tumoral (TNF) e o VEGF, que estão envolvidas no crescimento

tumoral e na ativação da cascata de coagulação88. O FT é o ativador primário da

coagulação em indivíduos saudáveis. Ele se expressa na superfície da maioria

das células não vasculares e forma um complexo com o Fator VII, para ativar os

Fatores X e IX por proteólise. Em células vasculares normais, a expressão do FT

é rigidamente controlada. Entretanto, parece ocorrer um aumento da expressão do

FT pelas células neoplásicas, induzido por estímulos inflamatórios, como as citoci-

nas interleucina 1 e o FNT, bem como os lipopolissacarídeos de bactérias. Desse

modo, o início da coagulação do sangue pelo FT pode acontecer diretamente atra-

vés da expressão do fator na superfície de células neoplásicas, ou indiretamente

através de sua ação em células endoteliais, monócitos, macrófagos e fibroblastos,

após o estímulo inflamatório16,22. Em células neoplásicas, o FT pró-coagulante pro-

duz uma cisteína proteinase que ativa diretamente o Fator X, independentemente

do Fator VII38,41,81,82.

As proteínas de coagulação do sangue desempenham pelo menos dois pa-

péis importantes na biologia tumoral. O papel pró-trombótico intravascular e extra-

vascular, ambos levando ao depósito de fibrina; e um segundo, o de aprimoramento

das células tumorais na angiogênese, crescimento e metástase. Esta dupla função

ocorre para o FT, para o complexo de Fator VII e trombina, que se ligam e ativam

os Receptores de Protease-Ativada (PARs) em células tumorais, células endoteliais

e plaquetas64,81. As manifestações trombóticas decorrentes estão intimamente rela-

cionadas à biologia tumoral, e tornam o paciente susceptível ao desenvolvimento

de TVP, devido ao estímulo ocasionado pelo crescimento tumoral e pelos mecanis-

mos fisiopatológicos envolvidos na sua gênese.


A regulação da expressão de FT em células tumorais é controlada a nível

molecular por vários oncogenes, como parece ser para a ciclooxigenase-2 (COX-2),

um importante regulador da função plaquetária e do inibidor do ativador tissular do

plasminogênio do tipo 1 (PAI-1), um inibidor da fibrinólise. Além disso, a ligação de

PARs pelo FT, Fator VIIa, Fator Xa e ou trombina, já demonstraram ser importantes

para a angiogênese tumoral, crescimento e metástases64. Gordon e cols. (1981),

descreveram um pró-coagulante carcinogênico, uma protease cisteínica que ativa

diretamente o Fator X na ausência do Fator VII. Esta atividade é distinta do Fator

IXa, Fator VIIa e FT24.

As células tumorais são notórias para o desenvolvimento de bolhas nas

membranas, pelas quais se desenvolvem e derramam micropartículas, que nada

mais são que pequenas vesículas, liberadas das células após ativação ou apopto-

se. O FT circula na forma de micropartículas em quantidade aumentada em várias

doenças, entre elas o câncer. É interessante dizer que o FT parece predizer a

agressividade tumoral em humanos, e tem sido correlacionado, embora retrospec-tivamente, com o aumento da angiogênese tumoral, a taxa de crescimento rápido, metástases e, finalmente, a propensão para o paciente desenvolver TVP24. Tem sido sugerido que, em alguns pacientes com câncer, o tumor gera a cisteína prote-ase, iniciando assim a coagulação do sangue. O consenso atual é que essa prote-ase pode desempenhar um papel importante no estado pró-trombótico de algumas neoplasias, mas ainda faltam dados para esta comprovação. O FT, um mitógeno que age aumentando o crescimento e o potencial metastático das células tumorais, pode influenciar a proliferação de células do tumor através de duas vias distintas. Primeiramente, o FT inicia a coagulação do sangue conduzindo a formação de trombina que ativa os PARs levando a uma série de efeitos pró-angiogênicos. Em segundo, as caudas citoplasmáticas do FT têm sido relacionadas ao remodelamen-to vascular, angiogênese e metástases22,34,82.

Em resumo, as reações de coagulação sanguínea estão intimamente rela-cionadas com a biologia do câncer, tornando o paciente oncológico suscetível à trombose e estimulando os genes de crescimento tumoral, a diapedese celular, a adesão ao endotélio, a angiogênese e a uma série de outros processos, tanto para o crescimento do tumor primário quanto para as metástases64.

Existem ainda outros possíveis biomarcadores para o risco de trombose, tais como: contagem elevada de plaquetas pré-quimioterapia, contagem elevada


de leucócitos pré-quimioterapia, D-dímero, FT das células tumorais, FT circulante, P-selectina solúvel e Proteína C reativa4,34,79.

A leucocitose foi recentemente identificada como fator de risco independente (>11.000/mm3), associada com o aumento do risco de TVP nos pacientes oncológi-cos em início de tratamento com quimioterapia. Além disso, a taxa de TVP em pa-cientes que tiveram leucocitose persistente, após o primeiro ciclo de quimioterapia, foi significativamente superior àqueles com leucopenia. A leucocitose pode ser um marcador de maior agressividade do câncer, não utilizado pelos tradicionais indica-dores de prognóstico como estágio da doença. A contagem elevada de plaquetas na pré-quimioterapia também foi identificada como um fator de risco para trombose associada ao câncer16. A dosagem da Hemoglobina (<10 g/dl-1) também é conside-rada como um marcador biológico para o risco trombótico4,34,79.

A trombocitose foi definida como uma contagem de plaquetas igual ou supe-rior a 350.000/mm3, e foi observada em 21,9% dos 4.405 pacientes analisados em um estudo prospectivo no início do tratamento quimioterápico ambulatorial. Estes pacientes apresentaram uma taxa três vezes maior de TVP. O risco elevado de desenvolver TVP, com a contagem de plaquetas elevadas, persiste enquanto o

paciente estiver em quimioterapia16 (Quadro 2).

As interacções entre a P-selectina e as mucinas carcinomatosas circulantes

têm sido propostas como uma possível explicação para a Síndrome de Trousseau.

Entretanto, sua utilização como escore de risco ainda é limitada pela falta de dispo-

nibilidade do seu uso em amplo espectro na prática clínica34,39.

Quadro 2 - Biomarcadores para o risco de TVP

Adaptado de Khorana39

* Ainda em investigação ou não disponível livremente.


Diferentes taxas de incidência de TVP em pacientes com neoplasias são observadas em diversos estudos, e podem ser explicadas pelas diferenças signifi-cativas no tempo de seguimento médio. Em recente análise do estudo CATS Viena, foi avaliado o efeito da TVP no valor preditivo do escore de risco, para identificar a progressão do câncer e morte, que foi relatada em 7%, 18% e 28% nos respectivos grupos de escore baixo, médio e alto, do modelo de avaliação de risco desenvolvi-do e validado pelo grupo16,39.

Khorana desenvolveu um modelo utilizando a combinação da avaliação clí-

nica e variáveis laboratoriais para estratificar o risco trombótico39 (Tabela 1).

Tabela 1 - Modelo preditivo para o risco de TVP39

Alguns estudos apontam uma correlação entre o tratamento anticoagu-lante e seus efeitos antineoplásicos, onde o uso de anticoagulantes tem uma

ação terapêutica adjuvante em diversos cânceres, implicando em alterações


nos prognósticos25,30,31,60,73. Outros estudos controlados e randomizados têm sido

realizados neste campo, entretanto, The Fundamental Research in Oncology and

Thrombosis (FRONTLINE) indica que existem poucas informações disponíveis so-

bre a magnitude do risco trombótico, e sobre as rotinas de profilaxia e tratamento de

TVP em pacientes oncológicos31. Recentemente, alguns estudos epidemiológicos

supriram estimativas quantitativas do risco e prognóstico do câncer associado à

TVP, e a diminuição da sobrevida nesse grupo de pacientes38,43.

2.2.4. Câncer ginecológico e trombose

Embora o câncer seja amplamente conhecido por aumentar o risco

de complicações tromboembólicas, o gênero feminino, em pacientes com

neoplasia, não é um fator de risco independente para a TVP59,67. Em estudos

com pacientes internadas para tratamento de tumores sólidos, evidencia-se a

ocorrência de TVP entre 7% e 11% da população48,50,54,73. O desenvolvimento

de TVP, na vigência de uma neoplasia ginecológica, parece denotar um pior

prognóstico. Nas pacientes com tumor do colo do útero, temos poucos estu-

dos, mas os dados publicados apontam para uma elevada incidência de TVP

neste grupo, e no comprometimento da sobrevida28,29,73. Em geral, entre as

pacientes oncológicas, muitos dos fatores para tromboembolismo têm sido

identificados, incluindo a Tríade de Virchow. As condições clínicas das pa-

cientes com neoplasias ginecológicas, submetidas a intervenções cirúrgicas,

tratamentos quimioterápicos e radioterápicos, aumentam substancialmente a

chance de desenvolverem TVP.

No estudo de Cushman e cols., 25% dos pacientes com tromboembolismo

tiveram câncer e mortalidade precoce18. Jacobson e cols. encontraram uma inci-

dência de trombose em cerca de 16,7% das pacientes com neoplasia do colo do

útero tratadas com quimioterapia e radioterapia, desde o momento do diagnóstico

até três meses após o término do tratamento28.

A TVP, além de ser um indicador de pior prognóstico em mulheres com

câncer ginecológico, é também a manifestação do processo fisiopatológico que

contribui para a agressividade do tumor48. Segundo Morgan e cols., essa teoria abre uma nova porta para a terapia baseada na modulação do processo trom-bótico. Em seu estudo, a média de sobrevida nessas pacientes, a partir do diag-nóstico de TVP, foi de 7,8 meses, e somente 20% delas estavam vivas ao fim de


cinco anos. A sobrevida foi significativamente pior nas pacientes com câncer do colo do útero e naquelas tratadas com radioterapia nos três meses seguintes ao diagnóstico de TVP48.

2.3. MÉTODOS DE IMAGEM PARA DIAGNÓSTICO DE TROMBOEMBOLISMO EM PACIENTES ONCOLÓGICOS

Os trombos podem desenvolver-se em estreita relação anatômica com o órgão afetado, mas também podem ser encontrados em áreas do corpo totalmente diferentes e imprevisíveis. O tromboembolismo representa uma complicação de câncer avançado ou de seu tratamento. No entanto, a trombose pode também re-presentar o primeiro sintoma de um tumor clinicamente oculto, apresentando-se como uma síndrome paraneoplásica. Finalmente, o evento trombótico pode ser assintomático, representando um achado acidental durante exames em pacientes oncológicos. Neste caso, o interesse principal do radiologista é direcionado para o processo tumoral, e complicações graves podem se desenvolver a partir do trom-boembolismo esquecido. Se um paciente com suspeita de TEP tem concomitante TVP, clinicamente aparente, o ultrassom da perna é geralmente útil no diagnóstico devido a estreita relação entre TVP e TEP. É importante sempre contar com mé-todos diagnósticos que nos forneçam informações precisas e confirmação diag-nóstica, preferencialmente com baixo custo, pouco invasivo e com o menor dano possível ao paciente2.

Médicos radiologistas devem estar cientes da estrita correlação entre câncer e trombose, particularmente por causa das consequências relevantes para os pacientes em relação ao tratamento e prognóstico, tanto no diagnóstico de tromboembolismo como do tumor. O ultrassom, a tomografia computadori-zada com múltiplos detectores (TCMD) e outros métodos de imagem desempe-nham um papel central nas detecções e avaliações de TEP e da doença venosa maligna trombótica. A aquisição rápida da imagem pelos multidetectores per-mite avaliar todos os vasos em seu pico, obtendo imagens de processamento das alterações vasculares. O doppler, com suas limitações, é de baixo custo e importante meio diagnóstico. Assim, cabe ao profissional da área escolher o

método diagnóstico mais apropriado a sua realidade, bem como estar atento as

condições clínicas do paciente, visando o diagnóstico mais preciso de TVP e

TEP2.


2.3.1. Ultrassonografia

Existem vários tipos de ultrassonografia venosa. Eles incluem ultrassono-

grafia de compressão (B-mode imaging), ultrassonografia com duplex (modo B de

imagem e análise por doppler) e doppler colorido isolado. Embora estes tipos de

ultrassonografia venosa sejam usados como sinônimos, suas sensibilidade e es-

pecificidade para a detecção de TVP aguda, nas veias dos membros inferiores,

diferem e utilizam técnicas diferentes87.

A ultrassonografia de compressão é tipicamente realizada sobre as veias

profundas proximais, especificamente as veias femorais comuns, femoral e poplí-

tea, enquanto uma combinação de ultrassom duplex e doppler colorido é mais fre-

quentemente utilizada para investigar as veias ilíacas87.

Há, no entanto, os fatores que influenciam a análise dos segmentos venosos

a serem avaliados em um exame individual. Estes incluem a presença de obesi-

dade mórbida, extremidade inferior com edema ou sensibilidade aumentada, e a

presença de dispositivos de imobilização e bandagens.

A acurácia da ultrassonografia foi estabelecida como sendo de boa sensibi-

lidade e especificidade (97% e 94% respectivamente). A alta especificidade para o

diagnóstico da TVP permite que se inicie o tratamento sem mais testes confirma-

tórios, e sua sensibilidade elevada no diagnóstico de TVP proximal permite definir

ou não o tratamento. Em situações de incapacidade de se obter o exame ultrasso-

nográfico, deve-se usar outros métodos de imagem para excluir o diagnóstico de

TVP, tais como: tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) ou

ainda a venografia78,87.

Atualmente, a ultrassonografia é capaz de visualizar veias da panturrilha na

maioria dos pacientes. Um profissional bem treinado pode investigar estas veias

em 80% a 98% dos casos, usando uma combinação de modo-B, análise doppler e

doppler colorido. Rose e cols., bem como outros autores, mostraram que, em estu-

dos tecnicamente adequados, a sensibilidade e a especificidade do doppler colori-

do nas veias da panturrilha isoladas foram superiores a 90%46. O doppler colorido,

quando realizado por operadores qualificados, consiste no método mais prático e

de baixo custo para avaliar TVP proximal e distal das veias dos membros inferiores.

Entretanto, o diagnóstico objetivo de TVP nem sempre é fácil46. Os resultados de

uma metanálise de estudos de ultrassonografia, para pacientes com suspeita clíni-


ca de TVP, evidenciaram que: a interpretação do radiologista, a prevalência de TVP

e a proporção de TVP proximal foram fatores significativos de sensibilidade. Em

coortes com uma maior prevalência de TVP, e grupos com maior proporção de TVP

proximal, esse tipo de exame tende a apresentar maior sensibilidade23.

A ultrassonografia venosa tornou-se a modalidade diagnóstica, invasiva ou não

invasiva, mais utilizada para o diagnóstico e exclusão de TVP aguda (Figuras 1 A e B). O

ultrassom duplex é considerado o método não invasivo primário de diagnóstico para TVP88.

2.3.2. Tomografia computadorizada (TC) de múltiplos canais

A TC apresenta um papel relevante na avaliação de vários sítios trombóticos, e é a modalidade de imagem de escolha em pacientes com suspeita de embolia pulmonar52,84.

Os tomógrafos de primeira geração podem falhar na detecção de um terço das embolias pulmonares, uma vez que eles têm apenas a resolução de 5 mm. A tomografia convencional ou axial, por ser uma técnica que não permite obter imagens de toda a ár-vore arterial pulmonar durante o realce máximo vascular, não é um método muito apro-priado para avaliação de pacientes com suspeita de tromboembolismo pulmonar32.

Os primeiros trabalhos que relatam os resultados obtidos pela técnica de multide-tecção, demonstram uma acurácia diagnóstica de 91%, com valores de sensibilidade e especificidades de 100% e 89% respectivamente10,61. As vantagens da angiotomografia estão na sua rápida aquisição da imagem, conveniência, falha no diagnóstico em menos de 10% dos casos e por poder ser utilizada para estabelecer alternativas diagnósticas32.

Figuras 1 A e B - Exemplos de imagens do doppler de paciente com trombose em membros inferiores (MMIIS)


Os recentes scanners multislice fornecem uma resolução de 1 mm e são mais sensíveis para embolia subsegmentar. Entretanto, a principal desvantagem da angio-tomografia computadorizada é a dose elevada de radiação. Novos tomógrafos com mul-tidetectores permitem estudar todo o tórax, com cortes submilimétricos de 0,6-0,9 mm de espessura em poucos segundos, obtendo-se imagens isométricas dos diferentes planos que permitem a avaliação das artérias subsegmentares. O tempo de apneia varia de 8-12 segundos, podendo ser reduzido ao mínimo em pacientes dispneicos2.

A verificação dos vasos no pico de realce é preferível, uma vez que uma aquisição demasiadamente precoce ou tardia pode levar a falso-positivo ou falso--negativo. A causa de falso-negativos nas artérias centrais e segmentares está, na maioria das vezes, ligada a erros de técnica ou de falta de colaboração do paciente durante a realização do exame; enquanto que os falso-positivos são bem menos frequentes e estão mais relacionados a variações anatômicas ou de patologias as-sociadas2. Entretanto, a alta velocidade dos scanners modernos pode, paradoxal-mente, representar uma limitação. A concentração do contraste iodado injetado, a velocidade de aplicação da injeção e a sincronização para aquisição das imagens, são fatores importantes para a aquisição de uma opacificação adequada da árvore brônquica e da visualização do trombo2. O principal dado obtido é o reconhecimen-to de um defeito de enchimento dentro do lúmen vascular. Em exames sem con-traste, os trombos geralmente são isoatenuantes e podem passar despercebidos. Com contraste, a aquisição permite detectar o trombo como um defeito hipoatenu-ante, enchendo completamente ou parcialmente o lúmen do vaso, ou, em último

caso, como um defeito parcial envolvendo o lúmen (Figuras 2 A e B).

Figuras 2 A e B - Exemplos de cortes tomográficos obtidos após injeção de contras-te em paciente com TVP (com implante de Filtro de Veia Cava − FVC)


Os trombos recentes podem flutuar dentro do lúmen, enquanto que

trombos antigos ou crônicos são aderentes às paredes dos vasos e podem

apresentar depósitos de cálcio. Desde que a parede do vaso seja suprida

por arteríolas da artéria adjacente (vasa vasorum), um aprimoramento parietal

da veia trombosada pode ser frequentemente visto. Isto aumenta as diferen-

ças entre a parede do vaso e o não aumento do lúmen. Sinais indiretos de

trombose incluem dilatação do segmento trombosado, ectasia vascular acima

da obstrução, desenvolvimento de vias colaterais, infarto do órgão drenado e

alterações na perfusão do parênquima, devido a aumento compensatório no

fornecimento arterial (tal como a diferença de atenuação transitória hepática/

Thad)52.

Embolias pulmonares são detectadas, incidentalmente, em até 5% dos pa-

cientes com neoplasia maligna, submetidos à TC versus 1,5% da população geral2.

A TCMD é considerada atualmente como o método de escolha em radiologia para

diagnóstico de TEP. As artérias pulmonares devem ser digitalizadas utilizando um

protocolo padronizado. No paciente com câncer, uma vez que muitos casos de TEP

são combinados com TVP, o protocolo de TC pode ser estendido da artéria pulmo-

nar aos membros inferiores (na fase de retorno venoso). Entretanto, devemos levar

em consideração a quantidade de contraste e exposição à radiação a qual subme-

teremos o paciente, pesando custo e benefício para utilização do método10.

2.3.3. Ressonância magnética (RM)

A RM é uma ferramenta relativamente nova no diagnóstico da TVP. A an-giografia por RM pode substituir a angiotomografia, uma vez que ela não envolve radiação ionizante, e os meios de contraste são mais seguros quando comparados ao contraste iodado. A técnica se baseia em um sinal aumentado dentro do trom-bo, a partir do encurtamento em T1, da metemoglobina presente no trombo na fase

aguda da TVP. Em pacientes com episódio agudo e suspeição clínica de TVP, a RM

mostrou ter uma alta sensibilidade (94-96%) e especificidade (90-92%) versus veno-

grafia contrastada86.

A detecção venosa de imagens através de RM tem sido utilizada em alguns cen-

tros, e os seus valores de precisão diagnóstica para TEP mostraram que a sensibilidade

da angiorressonância magnética (ARM) foi de 85-100%, e especificidade de 95-96%.

A RM, quando comparada a TC, tem vantagens que valem a indicação para continuar


com a sua utilização e com o desenvolvimento de protocolos voltados para o diagnós-

tico de TVP e TEP. A RM permite a aquisição de imagens das artérias pulmonares e

de qualquer leito venoso de interesse clínico, realizadas em um único exame. Havendo

necessidade de exames evolutivos, eles podem ser realizados com segurança86.

Com o desenvolvimento de novos materiais de contraste, a RM terá maior preci-

são e aumento da sensibilidade. Mas a RM tem desvantagens quando comparada com

a TC: não é eficaz no compartimento não vascular dos pulmões, seu custo é maior, a

monitorização do paciente é mais incômoda e há necessidade de se criar técnicas e ro-

tinas que incorporem todas as suas vantagens potenciais. Muitos recursos do método

ainda não foram desenvolvidos e testados. Assim, na maioria dos centros radiológicos,

a TC helicoidal ainda é uma opção realista para o manejo clínico de pacientes com

suspeita de TEP, enquanto que a aplicação clínica da RM é limitada a centros com

experiência em RM. No entanto, a RM tem um número de características fundamen-

tais que a tornam potencialmente ideal para a avaliação de pacientes com suspeita de

trombose venosa aguda, e na investigação clínica adicional com angiorressonância76.

2.3.4. Cintilografia de ventilação e perfusão

A cintilografia pulmonar de ventilação e perfusão é um método não invasivo

de alta probabilidade diagnóstica, e também de grande probabilidade de exclusão

das doenças tromboembólicas de consequências clínicas relevantes2.

Na cintilografia de perfusão, o radiofármaco utilizado é o MAA-Tc 99m (ma-

croagregados de albumina marcados com Tc 99m), na dose de 5mCi. O tamanho

das partículas varia de 10 a 90 microns, e cada dose de 5mCi contém em média

500.000 partículas. Após a injeção, estas partículas ocluem temporariamente as

arteríolas pulmonares, sendo, posteriormente, fagocitadas pelo sistema retículo-

endotelial2.

Na técnica de ventilação, o radiofármaco utilizado pode ser um gás (Xe-133,

Xe, 127, Kr-81m) ou o aerossol (DTPA-Tc 99m), sendo este o mais usado no Brasil.

Uma dose de 30mCi de DTPA-Tc 99m, em 3 ml de soro fisiológico, administrada

através de um nebulizador, fornece aos pulmões uma dose de 500 a 750uCi. Esta

dose permite tomar uma imagem de 100.000 contagens em 2 minutos em uma

gama câmera padrão com colimador de baixa energia. A ventilação informa sobre

a distribuição relativa do ar nos pulmões e evidencia os setores que apresentam


alterações nos níveis de ventilação. Uma vez finalizado o exame, se obtém ima-

gens com a câmara gama em posições anterior, posterior e obliqua, ou eventu-

almente em cortes tomográficos Single Photon Emission Computed Tomography

(SPECT)2.

2.3.5. Flebografia radiológica com contraste

A imagem radiográfica da TVP, usando meios de contraste intravenoso, ain-

da é o padrão ouro, sobretudo quando se trata das veias das panturrilhas e região

pélvica. Dois diferentes métodos, a venografia de Rabinov-Paulin (o “clássico”)

e a venografia de perna inteira, permitem visualizar alterações estruturais no

sistema venoso profundo e superficial, a presença de trombos ou outras oclu-

sões, as veias recanalizadas (grau de recanalização), a presença de obstrução

venosa proximal e as veias colaterais. Diante de uma insuperável visualização

da árvore venosa profunda dos membros inferiores, desde a parte mais distal

até a ilíaca comum e externa, o método permite que a TVP seja diagnosticada

com exatidão, quando defeitos intraluminais de enchimento são detectados em

mais de uma projeção. Atualmente, são fatores limitantes de sua utilização:

a radiação, os meios de contraste, a injeção dolorosa nas veias pediosas, as

flebites e o risco de complicações per e pós-procedimento. A venografia não

pode ser realizada em cerca de 20% dos pacientes, e a indução de TVP por

venografia tem sido descrita, apesar dos meios de contrastes modernos serem

menos trombogênicos2,7,49.

Em um estudo de revisão, autores concluíram que na maioria dos pa-cientes com suspeita de TVP havia a possibilidade de se realizar a investiga-ção com testes não invasivos. A venografia foi recomendada nos pacientes cujos resultados dos testes não invasivos não diagnosticaram TVP, ou quando ocorreu discordância com a avaliação clínica (por exemplo, ultrassonografia de compressão negativa e alta suspeita clínica)23. A flebografia, quando bem executada, permite a visualização total do sistema venoso dos membros, con-firmando a presença de trombos e fornecendo informações sobre o local e a extensão deles17.

Para o diagnóstico de TEP, temos a angiografia pulmonar contrastada

como teste padrão tradicional de referência para o diagnóstico de embolia pul-

monar, mas raramente é utilizado (é invasivo e requer um elevado nível de


perícia). Já a cintilografia de ventilação e perfusão (V / Q) sugere o diagnóstico

de TEP de acordo com as características de V / Q, e exclui o diagnóstico se a

verificação é normal. Entretanto, alguns pacientes têm diagnósticos indetermi-

nados, o que exige uma avaliação mais aprofundada com método de imagem

pela angiotomografia pulmonar ou angiografia por RM. Algumas enfermidades

pulmonares podem ocasionar defeitos na ventilação/perfusão, que dificultam

o diagnóstico. Assim, melhorias no método de ventilação/perfusão com a

adição de imagens com cortes SPECT possibilitariam a análise das imagens

em formato tridimensional, aumentando a sensibilidade e especificidade da

cintilografia2,42.

2.3.6. Abordagens combinadas no diagnóstico de TVP

Recentemente, a abordagem algorítmica, usando uma combinação de

avaliação clínica, medidas de D-dímero e ultrassonografia, foi adotada na práti-

ca clínica, com os objetivos de padronizar a abordagem diagnóstica para a TVP

e reduzir os números de exames de ultrassonografia realizados com laudos

negativos em pacientes com forte suspeita de TVP32,78.

A utilidade dos algoritmos para o diagnóstico de TVP, no entanto, depen-

de da disponibilidade de testes de diagnóstico, a experiência dos técnicos que

executam os exames de ultrassonografia, a população de pacientes, o custo da

utilização de inúmeros métodos e da interpretação dos resultados. O que pode

ser viável para uma instituição pode não ser aplicável à outra, e cada grupo

deverá determinar a sua própria abordagem com alguma validação objetiva.

Por exemplo, uma estratégia que utiliza a venografia para diagnóstico da TVP

é inútil para instituições onde a venografia não está mais disponível. Embora

os algoritmos ofereçam múltiplas estratégias para melhorar o processo de diag-

nóstico da TVP, ainda faltam evidências sobre a validade e segurança destes

algoritmos66. Modelos clínicos para padronizar a avaliação de pacientes que se

apresentam com suspeita de TVP têm sido utilizados na investigação da doen-

ça, mas não na prática clínica de rotina.


Podemos afirmar que o doppler venoso proximal e distal é o padrão

atual para a avaliação clínica de rotina para pesquisa de TVP nas extremidades

inferiores. Outros testes invasivos e não invasivos também são ocasionalmen-

te indicados na avaliação de uma possível TVP, principalmente em cenários

clínicos onde a ultrassonografia venosa seja tecnicamente inadequada ou não

possa fornecer informações adequadas. Os algoritmos para o diagnóstico de

TVP e TEP, combinando estratégias e empregando testes adjuntos, como a

estratificação de risco clínico e aferição do dímero-D para limitar o número de

exames de doppler negativos, têm um grande potencial, mas requerem que a

segurança do algoritmo seja comprovada com validação local no serviço ou na

instituição. O doppler venoso pode, em alguns casos, ser útil como um adjuvan-

te para o diagnóstico de TEP, mas, na maioria dos casos, outras técnicas mais

modernas permitem um diagnóstico mais eficiente e objetivo.

2.4. CONSIDERAÇÕES SOBRE TROMBOSE E OS MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM

Distinguir a trombose benigna da neoplásica é fundamental, devido as dife-

renças no prognóstico. Os trombos ‘benignos’ são homogêneos e não impregnam

após a injeção de contraste, aparecendo como marcadamente hipoatenuantes. Os

trombos ‘malignos’ são devidos ao crescimento progressivo endoluminal de um

tumor, geralmente vistos em contiguidade direta com sua massa e aderência às pa-

redes dos vasos. O segmento venoso envolvido é frequentemente dilatado e veias

colaterais são comuns52.

Diferentemente do doppler colorido e da flebografia convencional, que são

estudos dinâmicos, a TCMD ainda permanece como uma ferramenta estática, mes-

mo se os protocolos de aquisição multifásicos são empregados e comparados com

o doppler colorido. A TCMD tem a vantagem de uma cobertura ampla, com pos-

sibilidade de incluir o tórax, abdômen e as extremidades inferiores em uma única

aquisição. O uso de radiações e sua contraindicação, devida aos níveis séricos

elevados de creatinina, devem sempre ser mantidos em mente. O doppler colorido,

embora tenha a vantagem de não exigir o uso de meios de contraste e poder ser

realizado a beira do leito, é um exame mais demorado e operador dependente. No


entanto, o papel do doppler colorido é limitado, principalmente às extremidades do

corpo, dado que muitas veias abdominopélvicas e do tórax são pouco ou inaces-

síveis a ultrassonografia. Sobre a flebografia convencional, esta perdeu parte de

seu papel diagnóstico e é empregada principalmente para orientar procedimentos

intervencionistas87.

A venografia já é aceita como padrão de precisão para diagnosticar TVP,

mas ainda tem indicações limitadas em alguns casos. Devido à sua natureza in-

vasiva, dificuldade técnica e custo, a venografia não é adequada para a rotina de

avaliação clínica da TVP2.

Conclui-se que, a doença tromboembólica venosa pode ter diversas loca-

lizações e apresentações clínicas em pacientes com câncer, ameaçando-os com

eventos tromboembólicos maiores e, consequentemente, retardo no tratamento e

impacto no prognóstico. Os profissionais devem ter sempre em mente a íntima

relação entre trombose e câncer, estando sempre atentos a possibilidade de existir

um trombo oculto.

26

3. PACIENTES, MATERIAL E MÉTODO

3.1. ASPECTOS ÉTICOS

O presente estudo foi submetido ao Comitê de Ética e Pesquisa (CEP) do

INCA, tendo sido aprovado e registrado em novembro de 2007: registro número

089/2007.

Trata-se de um estudo de coorte ambidirecional, com inclusão de pa-

cientes com diagnóstico histopatológico de tumor do colo do útero, que apre-

sentam estádio IIIB da FIGO21, com idade igual ou superior a 20 anos, ma-

triculadas e tratadas no INCA no período de 01/01/2000 à 31/12/2004, com

quimioterapia, radioterapia e braquiterapia. Analisamos a evolução clínica do

grupo de pacientes através da descrição da sobrevida em função do diagnós-

tico de TVP.

Foram excluídas do estudo, as pacientes que não permaneceram no Institu-

to e foram encaminhadas para tratamento em outros serviços da rede do Sistema

Único de Saúde (SUS).

3.2. PACIENTES

Foram identificadas 1.277 pacientes com diagnóstico de câncer do colo

do útero no estádio IIIB. Destas, 1.037 permaneceram no Instituto para trata-

mento, das quais duas foram excluídas após revisão anátomo-histológica, por

não se tratar de tumor do colo do útero, e 15 foram excluídas do estudo por

terem sido encaminhadas para outros serviços da rede do SUS, para comple-

mentação de tratamento ou seguimento. Restaram 1.020 pacientes para serem

avaliadas neste estudo (Figura 3). As pacientes identificadas no período descri-

to acima foram acompanhadas até dezembro de 2007, e o tempo de observa-

ção foi de 36 meses de seguimento.

27Pacientes, Material e Método

3.3. MÉTODO

Os dados foram obtidos através do Registro Hospitalar de Câncer (RHC) do

HC II/INCA/MS, que armazena informações sobre todos os pacientes tratados e em

acompanhamento no INCA. O RHC contém sobre o tratamento e outras informações

sobre o tipo histológico, a data de matrícula na instituição, a idade e data de óbito (se

ocorrido). Os prontuários eletrônicos das pacientes incluídas foram consultados para

obtenção de informações sobre o seguimento de tratamento dos grupos com e sem

TVP. Foram coletados: a data da última consulta, o método diagnóstico da TVP, data da

TVP e o tempo de sobrevida após o episódio de TVP. Não foram analisados outros fa-

tores passíveis de acarretar TVP, como as trombofilias, a Hipertensão Arterial Sistêmica

(HAS), a dislipidemia e o tabagismo, devido à impossibilidade de obter tais informações

nos bancos de dados consultados.

Foi realizada busca ativa das pacientes que não compareceram mais ao INCA, para saber o status em que se encontravam por ocasião do estudo. Esta busca ativa é uma conduta de rotina do RHC, que tem como função acompanhar o

Figura 3 - Fluxograma demonstrativo da identificação e inclusão de pacientes

28Pacientes, Material e Método

estado vital do paciente. Caso ocorra ausência de um paciente às consultas de se-guimento, ela é identificada e investigada se ocorreu falha na notificação do óbito. Busca-se informações através do contato telefônico ou de telegrama aos familiares sobre as condições clínicas, óbito ou não óbito dos pacientes, a fim de manter o banco de dados atualizado.

3.4. DIAGNÓSTICO DA TVP

Eventos tromboembólicos foram definidos como: embolia pulmonar, TVP e tromboses arteriais. Estes foram confirmados por revisão dos prontuários e exames

radiológicos positivos para trombose.

A data de realização do exame foi considerada como a data do diagnóstico

de trombose. O exame complementar considerado padrão em nosso estudo foi a

ultrassonografia venosa com doppler87. Outros métodos de imagem utilizados foram

a TC ou angiotomografia, realizados nos pacientes com suspeição de tromboembo-

lismo pulmonar.

3.5. ANÁLISE DE SOBREVIDA

As pacientes foram acompanhadas desde o momento da matrícula no INCA

até a data do óbito ou da última consulta, durante o seguimento de levantamento

dos dados (até 31/12/2007). As análises estatísticas incluíram o teste qui-quadrado

de Pearson, e para a análise de sobrevida foram utilizados o método de Kaplan-

-Meyer e o teste log-rank, para comparar as curvas de sobrevivência acumuladas

entre as categorias. A análise multivariada foi realizada utilizando o modelo de ris-

cos proporcionais de Cox (IC 95%) para avaliar o efeito das demais variáveis na

sobrevida.

29

4. RESULTADOS

O gráfico da Figura 4 mostra a curva de sobrevida de pacientes com e sem TVP,

e em ambos os grupos ela permanece idêntica até o vigésimo mês de seguimento. A

partir deste momento, observa-se que o grupo com TVP apresentou uma maior morta-

lidade quando comparado ao grupo sem o evento trombótico. É possível verificar que

a mediana de sobrevida foi de 20,4 meses (1,7 anos) e a média de sobrevida foi de

26,1 meses (2,2 anos) no grupo com TVP (Anexo ii). O teste de log-rank resultou em

p=0,0217, demonstrando uma nítida diferença entre os grupos com e sem TVP.

Ao longo do período de acompanhamento foram observados 678 óbitos.

A cada ano a taxa de mortalidade foi de 13 óbitos por 100 pessoas-ano. Entre-

tanto, esta taxa não foi homogênea ao longo do tempo, havendo uma associação

do tempo decorrido desde o diagnóstico com recidiva de doença. A média e a

mediana do fator idade entre os grupos com e sem TVP não foram estatistica-

mente significativas, caracterizando a distribuição homogênea dos subgrupos. Em

relação aos tipos histológicos ocorreu significância no subgrupo de pacientes com

o tipo histológico epidermóide. Entretanto, devido ao n pequeno distribuído pelos

demais tipos histológicos, não se podem fazer outras considerações. Quanto ao

Figura 4 - Curva de sobrevida das pacientes do estudo, obtida pelo método de Kaplan Meyer

30Resultados

evento TVP, este foi notadamente um fator de mau prognóstico, e levou ao óbi-

to de 83,8% das pacientes acometidas. Dados demográficos mais detalhados,

com a média de idade e o tipo histológico, podem ser observados na Tabela 2.

Tabela 2 - Dados epidemiológicos de pacientes com e sem TVP (n = 1020)*

A cada morte ocorrida na população do estudo (678 óbitos no período de

análise), buscou-se identificar sua causa através da consulta ao prontuário ou

atestado de óbito, e analisar sua correlação com a TVP ou atividade da neoplasia.

Foi identificada a presença de recidiva da doença, ou ainda uma progressão da

mesma, nas pacientes que ainda não se encontravam em remissão da neoplasia

na maioria dos casos. Em ambos os grupos, a insuficiência renal secundária à

invasão tumoral (insuficiência renal pós-renal) foi a causa de óbito em cerca de 6%

das pacientes.

Na Tabela 3, demonstramos a associação entre os tipos histológicos,

tromboembolismo e óbito, e podemos observar que ocorreu uma maior inci-

31Resultados

dência de tromboembolismo nas pacientes com carcinoma epidermóide do colo

do útero, a despeito deste tipo histológico ser o mais prevalente. Outros tipos

histológicos incluídos foram: carcinossarcoma (3), carcinoma seroso papilar (1),

melanoma (3), carcinoma indiferenciado (5) e carcinoma de pequenas células (2).

Tabela 3 - Distribuição dos casos por tipos histológicos, tromboembolismo e óbito

O Modelo de Cox foi utilizado na análise dos dados provenientes do tempo

de vida até a ocorrência do evento de interesse, em função de possíveis confundi-

dores da relação entre a TVP e o óbito.

Dos fatores testados na análise univariada, aquela que teve impacto esta-

tisticamente significante na sobrevida foi a ocorrência de TVP (p=0,0224). As ca-

racterísticas identificadas na análise univariada foram então submetidas à análise

multivariada, sendo evidenciado que a variável TVP (p=0,023) representou um fator

de pior prognóstico relacionado à sobrevida (Tabela 4).

** Percentual por subgrupo.

* A associação de variáveis foi analisada pelo teste do qui-quadrado. As decisões estatísticas foram tomadas ao nível de significância de 0,05, e para a análise estatística foi utilizado o software Statistic Package for Social Sciences (SPSS).

32Resultados

Tabela 4 - Análises uni e multivariada para os fatores idade, tipo histológico e TVP

Foi observado que não houve associação entre o tipo histológico e a idade,

somente em relação ao tipo histológico adenoescamoso e TVP. Entretanto, não

houve correlação entre o tipo histológico adenoescamoso e óbito, não parecendo

ser uma fonte de confundimento.

33

5. DISCUSSÃO

Pacientes com câncer são mais acometidos de TVP que os pacientes sem

neoplasia43,55,60. Os pacientes oncológicos apresentam um risco trombótico inde-

pendente de outros fatores, o que acarreta em maior morbidade e mortalidade.

As alterações hemostáticas são frequentes e acarretam um estado de hiperco-

agulabilidade. Elementos da cascata de coagulação, inlcuindo o FT, trombina e

fibrinogênio podem aumentar o crescimento do tumor, metástases e angiogênese.

Tem sido observado que até 95% dos pacientes com câncer apresentam testes de

coagulação anormais29. Estas alterações propiciam o tromboembolismo e o risco

de falha na terapia antitrombótica41,55. O impacto que a trombose pode ter no curso

da doença é indiscutível, pela redução da sobrevida nos pacientes oncológicos e

que desenvolveram um primeiro episódio trombótico25,60,74,86.

Embora Tateo e cols.80 tenham encontrado um maior risco trombótico nas

pacientes com índice de massa corporal (IMC) elevado e idade avançada, seu

estudo trata de um outro tipo tumoral, com comportamento diferente do tumor do

colo do útero. Baseado no estudo de Jacobson e cols.29, que não encontraram

uma associação significativa entre os fatores tabagismo e obesidade com o risco

de TVP, optamos no desenho deste estudo por não levar em consideração estes dois

fatores, e avaliar somente a idade e o tipo histológico na população incluída.

O câncer do colo do útero, assim como outros tumores, pode produzir com-

postos pró-trombóticos que são independentes da carga tumoral. Entretanto, essa

neoplasia apresenta fatores trombóticos associados que podem agir independen-

temente e predispor ao desenvolvimento de TVP29. A Tríade de Virchow pode ser

desencadeada pelas condições anatômicas em que as pacientes se encontram,

como no caso do linfedema crônico, após serem submetidas ao tratamento radio-

terápico e à quimioterapia. Outros fatores decorrentes do estágio da doença e evo-

lução clínica da paciente contribuem para o aparecimento de eventos trombóticos.

Sabe-se que o estadiamento da doença, no momento do diagnóstico, é um fator

determinante na sobrevida das pacientes. Há uma associação entre os estágios

mais avançados e a ocorrência de TVP, bem como uma diferença significativa na

sobrevida entre os grupos com e sem TVP29.

34Discussão

O câncer do colo do útero foi escolhido por se tratar de uma neoplasia de

alta prevalência em países em desenvolvimento, como no caso do Brasil, e dentre

as neoplasias ginecológicas, o tromboembolismo ser muito frequente. Por se tratar

de uma doença curável quando detectada precocemente, uma política de saúde

adequada e de fácil acesso permitiria que esse tipo de câncer fosse detectado e

tratado sem causar tamanho ônus aos sistemas de saúde e às pacientes, como já

acontece atualmente nos países com um sistema de saúde eficaz.

A escolha do estágio IIIB (FIGO), para a seleção da amostra no estudo,

decorreu do fato de que um grande número de pacientes em estágios avançados

chega ao INCA em busca de tratamento. Assim, ao realizar um estudo de prog-

nóstico em pacientes com neoplasia do colo do útero em estágio IIIB, foi levada

em consideração uma situação que faz parte do cotidiano no Instituto. Como

o tromboembolismo é uma das causas de óbito nessa população, buscou-se

conhecer como evoluem as pacientes tratadas no HC II.

As pacientes incluídas no presente estudo foram aquelas matriculadas no

HC II, no período entre janeiro de 2000 a dezembro de 2004, que preencheram os

critérios de inclusão. O acompanhamento dessas pacientes foi realizado por um

período mínimo de 36 meses, tempo o qual se presume como um período longo o

suficiente para que todas apresentassem o desfecho do estudo48,74. Na pesquisa

direta aos prontuários eletrônicos, foi observado que o exame complementar con-

siderado padrão no diagnóstico de TVP, nas pacientes do estudo, foi a ultrassono-

grafia venosa com doppler, que é considerada um teste diagnóstico de grande acu-

rácia87. Muito embora alguns casos fossem diagnosticados pela angiotomografia e

ecocardiografia, o exame de rotina no HC II para a confirmação do diagnóstico de

TVP é a ultrassonografia. A facilidade de marcação e execução do método, bem

como os profissionais altamente treinados para esse diagnóstico, aumentam

significativamente a sensibilidade e especificidade do exame, minimizando assim a

necessidade de confirmação diagnóstica por outros métodos de imagem.

Entretanto, por se tratar de uma coorte retrospectiva e prospectiva, adequa-

da para estudos de prognóstico, algumas limitações são inerentes ao seu desenho

metodológico. Sabe-se que nos estudos observacionais ocorre um número maior

de viéses ou erros sistemáticos quando comparados aos experimentais, uma vez

que não se controla diretamente a exposição ao fator de interesse, no caso a TVP e

óbito. Outra limitação encontrada foi não haver informações disponíveis na maioria

35Discussão

dos prontuários sobre outros fatores que pudessem estar relacionados ao evento

de TVP, tais como: hipertensão, tabagismo, obesidade e trombofilia. Testes labora-toriais específicos para diagnóstico de TVP não foram realizados na grande maioria dos casos, restringindo-se o diagnóstico aos exames clínico e de imagem. Ocorre ainda que, pacientes podem ter apresentado o evento trombótico e não ter sido re-gistrado no prontuário eletrônico. De qualquer forma, supõe-se que essa perda não interferiu nos resultados encontrados. Cushman e cols.18 afirmam que as taxas de incidência geralmente são subestimadas neste desenho de estudo, sem compro-meter o resultado final.

O teste de log-rank resultou em p=0,0217, demonstrando uma nítida dife-rença entre os grupos com e sem TVP. A incidência de TVP foi de 7,3% na po-pulação de estudo. Uma vez analisados os subgrupos de pacientes com e sem TVP, parece que a presença de TVP teve um efeito negativo substancial na so-brevida. Jacobson e cols. encontraram em seu estudo com pacientes acometi-das por tumor do colo do útero uma incidência significativa de tromboembolismo, e uma diminuição na sobrevida daquelas pacientes que apresentaram o evento de TVP ao longo de sua evolução clínica. Eles encontraram uma incidência de TVP em 11,7% da população estudada, entretanto, sua amostra era composta de pacientes em estágios e momentos diferentes da evolução da doença29. A extensão do tumor que se espalha pelo paramétrio e sua proximidade com as veias pélvicas levam à compressão vascular e estase, e propiciam o surgimento de eventos trombóticos mais frequentes, pois sabe-se que o aumento do estágio clínico, em razão direta, agrava o risco de eventos tromboembólicos.

O fator idade não pareceu influenciar na ocorrência de TVP, de acordo com a análise multivariada que utilizou o modelo de Cox. Em ambos os grupos a distribuição etária foi similar e sem significância estatística entre eles.

Em relação aos vários tipos histológicos, sabe-se que a morfologia do tumor é também um fator importante, pois esses apresentam comportamento va-riado em um mesmo estadiamento. Apesar do tipo adenocarcinoma apresentar um pior prognóstico comparado ao tipo histológico epidermóide29, não foi encon-trada significância estatística entre os subtipos na população de estudo. Prova-velmente pelo fato do número de pacientes acometidas pelo tipo epidermóide ser altamente representativo na amostra, quando comparado aos outros tipos.

Os resultados assemelham-se aos do estudo FRONTLINE, que apontam para o desenvolvimento de TVP associado a um pior prognóstico. Os autores

36Discussão

desse estudo identificaram na população que desenvolveu TVP associada à malignidade um risco três vezes maior de tromboembolismo recorrente e morte, quando comparado aos pacientes sem neoplasia31.

Nas pacientes que foram acompanhadas no presente estudo, foi identi-ficado no grupo com TVP que a trombose ocorreu principalmente no momento em que elas se encontravam em seguimento depois do tratamento do câncer, em torno de 20 meses após o início do tratamento, e que a TVP foi um sinal pré-vio ao diagnóstico de recidiva ou progressão da doença. Em algumas mulheres, foi a primeira manifestação da doença. Outras causas de óbito na população do estudo foram: sépsis e complicações decorrentes da insuficiência renal crônica.

Jacobson e cols. sugerem que a morte nessas pacientes está relacionada ao câncer com comportamento mais agressivo, ao invés do evento de TVP. Isso sugere que a TVP é um evento prognóstico adverso podendo estar relacionado com a biolo-gia tumoral mais agressiva29. Chew e cols. ressaltam que o aparecimento da TVP é um preditor significativo de morte em pacientes com doença localizada e metastáti-ca12. Morgan e cols. concluíram em seu estudo que o tromboembolismo venoso não foi apenas um indicador de mau prognóstico nas pacientes com câncer ginecológico, mas também a manifestação de um processo fisiopatológico que contribuiu para a agressividade do câncer em sua amostra48. Na evolução da doença, o tromboembo-lismo surge como um fator de risco significativo e de impacto na sobrevida5.

A sobrevida das pacientes com diagnóstico de câncer do colo do útero no estágio IIIB, que desenvolvem TVP, é significativamente pior quando comparada ao grupo sem episódios de TVP5,12,29,48.

É possível afirmar que o tromboembolismo, nas pacientes com neoplasia do colo do útero (acompanhadas durante o estudo), foi um fator de pior prognóstico, acarretando maior mortalidade. O momento em que ocorreram os eventos trom-bóticos encontrou-se intimamente ligado à recidiva ou ainda com a progressão da doença nas pacientes com tumores mais agressivos, acarretando uma piora da per-formance status e morte.

Durante o decorrer deste estudo, um grupo de trabalho multidisciplinar foi cria-do para atender às pacientes com TVP, sendo estabelecido um fluxograma de aten-dimento, e rotinas de profilaxia e tratamento das pacientes internadas e em acompa-nhamento ambulatorial. Buscou-se identificar casos de tromboses recorrentes, bem como de recidivas tumorais e progressão da doença, que têm sido achados comuns

durante o seguimento das pacientes com TVP em tratamento com anticoagulantes.

37

6. CONCLUSÃO

• A sobrevida de mulheres com câncer do colo do útero em estágio IIIB

foi menor no grupo que apresentou TVP, considerada um fator de pior

prognóstico.

• A incidência de TVP foi de 7,3% na população do estudo.

• A análise da curva de sobrevida mostra uma maior incidência de TVP

a partir do vigésimo mês após a matrícula no INCA. Observou-se que

83,79% das pacientes com TVP evoluíram para óbito em três anos de

seguimento.

• A TVP foi associada ao diagnóstico de recidiva ou progressão da doença,

sendo considerada um marcador de menor sobrevida (óbito). Na maioria

dos casos, a TVP ocorreu após o término da quimioterapia, radioterapia

e braquiterapia, quando os pacientes já se encontravam em acompanha-

mento clínico.

38

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45

ANEXOS

46Anexos

ANEXO i. ESTADIAMENTOS DA FIGO PARA O CÂNCER DO COLO UTERINO (FIGO 2009)*

Estádio I - Tumor restrito ao colo, sem extensão ao corpo uterino.

IA - Tumor invasivo somente diagnosticado por microscopia com invasão < 5 mm e extensão < 7 mm.

IA1 - Invasão estromal < 3 mm e extensão < 7 mm.

IA2 - Invasão estromal entre 3 e 5 mm e extensão < 7 mm.

IB - Tumor clinicamente visível limitado ao colo ou tumores pré-clínicos > estádio IA.

IB1 - Tumor clinicamente visível < 4 cm em seu maior diâmetro.

IB2 - Tumor clinicamente visível > 4 cm em seu maior diâmetro.

Estádio II - Tumor invadindo o útero, mas não a parede pélvica ou terço inferior da vagina.

IIA - Não há invasão parametrial.

IIA1 - Tumor clinicamente visível < 4 cm em seu maior diâmetro.

IIA2 - Tumor clinicamente visível > 4 cm em seu maior diâmetro.

IIB - Tumor com invasão parametrial.

Estádio III - Tumor com extensão à parede pélvica e/ou comprometendo o terço inferior da vagina e/ou causando hidronefrose ou rim não funcionante.

IIIA - Tumor invade terço inferior da vagina sem extensão à rede pélvica.

IIIB - Extensão à parede pélvica e/ou hidronefrose ou rim não funcionante.

Estádio IV - Tumor extende-se além da pelve ou invade a mucosa vesical ou do reto.

IVA - Extensão a órgãos adjacentes.

IVB - Extensão a órgãos a distância.

* Fonte: FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynecol Obstet. 2009 [citado em 25 jan 2010];105:103-4. Disponível em: http://www.bgcs.org.uk/

47Anexos

ANEXO ii. RESUMO DA ANÁLISE ESTATÍSTICA PELO PROGRAMA "SPSS"

Number of Cases: 74 Censored: 12 (16,22%) Events: 62

Survival Time Standard Error 95% Confidence Interval

Mean: 26,1 2,4 (21,4; 30,8)

(Limited to 75,7)

Median: 20,4 1,4 (17,7; 23,2)

'0c

Survival Analysis for MONTHS

Total Number Number Percent

Events Censored Censored

TROMBREC No 945 613 332 35,13

TROMBREC Yes 74 62 12 16,22

Overall 1019 675 344 33,76

Test Statistics for Equality of Survival Distributions for TROMBREC

Statistic df Significance

Log Rank 5,45 1 ,0196

48Anexos

ANEXO iii. ARTIGO PUBLICADO NO INTERNATIONAL JOURNAL OF GYNECOLOGICAL CANCER

49Anexos

50Anexos

51Anexos

52Anexos

universidade federal do rio de janeiro...

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