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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO
REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM
HANSENÍASE
ARACAJU - SE
2014
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2014
LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO
REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM
HANSENÍASE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Sergipe como requisito à obtenção do
título de Mestre em Ciências da Saúde
Orientadora: Prof.ª Drª Amélia Maria Ribeiro de Jesus
ARACAJU
2014
FICHA CATALOGRÁFICA ELABORADA PELA BIBLIOTECA DA SAÚDE
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
F825r
Franco, Lenise de Albuquerque
Reações adversas à poliquimioterapia em hanseníase / Lenise de
Albuquerque Franco, orientadora, Amélia Maria Ribeiro de Jesus. --
Aracaju, 2014.
00 f. : il.
Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Núcleo de pós-
Graduação em Medicina, Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa,
Universidade Federal de Sergipe, 2014.
1. Hanseníase - Tratamento. 2. Mycobacterium leprae 3.
Polioquimioterapia. 4. Medicamentos - Efeitos colaterais. I. Jesus, Amélia
Maria Ribeiro de, orient., II. Título.
CDU 616.5-002.73
LENISE DE ALBUQUERQUE FRANCO
REAÇÕES ADVERSAS À POLIQUIMIOTERAPIA EM
HANSENÍASE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Sergipe como requisito à obtenção do
título de Mestre em Ciências da Saúde
__________________________________________
1ª examinadora: Profa. Dra. Amélia Maria Ribeiro de Jesus
__________________________________________
2a examinadora: Profa. Dra. Ângela Maria da Silva
__________________________________________
3º examinador: Prof. Dr. Emerson Ferreira da Costa
PARECER
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AGRADECIMENTOS
A Deus, por me dar forças, guiar e ensinar-me todos os dias a seguir o melhor
caminho.
A Oscar, exemplo vivo de amor, dedicação e paciência, por todos os momentos
em que esteve ao meu lado, inclusive na realização deste projeto. Obrigada por você existir!
Sem dúvida, um presente de Deus! Te amo, Vida! (APT)
Aos meus pais, Délio e Terezinha, exemplos de amor, caráter e de dedicação à
família e ao trabalho, responsáveis por todas as minhas conquistas, pois foi em vocês que me
espelhei durante toda uma vida. Obrigada por tudo! Aos meus irmãos, pelos momentos
maravilhosos juntos, pela união e, acima de tudo, pela compreensão. Em especial, a Alexandre,
que me orientou, com seus conhecimentos acadêmicos, na finalização deste trabalho. Aos
cunhados e sobrinhos, pelas alegrias compartilhadas, em especial a Heloísa, que tem se
mostrado uma grande amiga nas últimas dificuldades pelas quais tenho passado. Aos sogros,
Dona Purificação e Sr. Lucena, pelo carinho e compreensão e pelo presente que me deram, seu
filho Oscar. Muito obrigada!
A Dra. Amélia Ribeiro de Jesus, exemplo de orientadora, de médica, que, com
muita sabedoria, ternura e tranquilidade, fez com que os momentos árduos se tornassem leves.
Obrigada pelo presente da orientação! A senhora é perfeita! Sem dúvida uma MÃE de
orientadora!
A Dr Joaquim Machado e Dra Tiziane Machado, donos do laboratório LAMAC,
sem os quais esta pesquisa teria sido inviável, por disponibilizarem seu laboratório, serviço de
referência em análises clínico-laboratoriais em Sergipe, para a realização dos exames dos
pacientes. Deus os abençoe!
Ao estatístico Ikaro Barreto, pela execução da estatística da pesquisa e pela
paciência e disponibilidade em tirar dúvidas. Muito obrigada!
Aos funcionários do CEMAR, em especial, a Gileno Moura, à Enfermeira Maria
Aparecida Santos da Silva, a Vera Lúcia Tavares Farias, à Enfermeira Denilda Caldas de
Santana, à querida Josenilde Santana, a Maria José Rodrigues das Chagas, a Gilziane Araújo
dos Santos, a Fabíola Soriano, a Wellington Araújo, a Max Roberto da Silva Oliveira, a Maria
das Graças Menezes Melo, a Edna Alves Bezerra e a todos aqueles que contribuíram para que
a pesquisa fosse possível. Agradeço ainda às Dermatologistas e amigas, Dra. Magna Dantas e
Dra. Silvia Guedes, pelo apoio dado no encaminhamento dos pacientes durante o período de
coleta de dados. Obrigada a todos pela amizade, paciência, auxílio e compreensão!
À enfermeira Kátia Simone Alves Silveira do setor de Hanseníase do HU, pela
eficiência, dedicação e grande ajuda no atendimento aos pacientes e à Enfermeira Ana Paula
Lemos Vasconcelos, coordenadora do ambulatório do HU, pela compreensão e disponibilidade.
Aos funcionários do HU, Rafael Siqueira de Oliveira, Ezilda de Santana Santos e Bárbara Lúcia
Tavares Dantas, por organizarem o ambulatório e os prontuários dos pacientes.
A Dr Fedro Menezes Portugal, a quem considero meu “Pai” na Dermatologia,
em quem procuro sempre me espelhar, pela dedicação à profissão. Obrigada pelos
conhecimentos compartilhados, pelas oportunidades e pela amizade de sempre!
A Dr Emerson Ferreira da Costa, fundador do DES(MANCHA) e exemplo de
caráter, dedicação e perfeccionismo em tudo o que faz, pela amizade e por ter me concedido a
oportunidade de trabalhar no HU.
Às ex e atuais residentes da Dermatologia do HU/UFS, Renata Dórea, Aline
Miranda, Ludmila Ursino, Lívia Mota, Débora Barreto, Mirela Secundo, Marina Sobral e Stella
Cavalcante, pela amizade, compreensão, auxílio e por todos os momentos compartilhados.
Aos estudantes, Walber Santana de Souza e Níris Stefany Barbosa dos Santos,
que me ajudaram numa fase tão difícil na confecção do banco de dados.
Aos colegas de mestrado, José Evaldo Rodrigues de Menezes Filho (Zezinho),
Daisy, Géssica Oliveira e, em especial ao colega e amigo Sergio Luiz Oliveira Santos, pelo
convívio e por contribuírem, com seus conhecimentos, para que eu conseguisse finalizar a
dissertação.
Aos pacientes portadores de Hanseníase do CEMAR e do HU/DES(MANCHA),
fundamentais para a execução da pesquisa, pela solicitude, boa-vontade, paciência. Muito
obrigada!
vi
RESUMO
Reações Adversas à Poliquimioterapia em Hanseníase. Lenise de Albuquerque Franco.
Orientadora: Amélia Maria Ribeiro de Jesus. Aracaju-SE; 2014
A Hanseníase é uma doença infecciosa crônica, lentamente progressiva, causada
pelo bacilo Mycobacterium leprae (M. leprae), de evolução potencialmente grave, mutilante e
estigmatizante. Representa um grande problema de saúde pública em vários países do mundo.
Desde 1982, a Organização Mundial de Saúde (OMS) preconizou a poliquimioterapia (PQT)
para o tratamento da doença com a combinação de três drogas (rifampicina, clofazimina e
dapsona) nos casos multibacilares, e de duas, para os paucibacilares (rifampicina e dapsona).
Quando se utiliza mais de uma droga, existe o risco da soma de efeitos adversos. Estudos
retrospectivos, transversais e de série de casos revelam que as reações adversas às drogas
utilizadas na poliquimioterapia (PQT) constituem uma das causas de irregularidade ou
abandono do tratamento, dificultando o combate da doença como problema de saúde pública.
Além disso, a ocorrência desses eventos em faixa etária economicamente ativa pode levar ao
absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa. Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo
das reações adversas são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de
formulários específicos de notificação. Diante disso, o presente estudo teve como objetivos: 1)
Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na poliquimioterapia (PQT),
bem como a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema
terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades. 2) Identificar as variáveis de
risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência das reações adversas e ao instante de
seu aparecimento. 3) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento,
na resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica em pacientes acompanhados em
dois centros de referência do tratamento de hanseníase. Foi realizado estudo prospectivo, com
avaliação mensal dos pacientes de dois centros de tratamento de hanseníase, o ambulatório do
projeto (Des)Mancha-Sergipe do Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe e
no Centro de Referência em Hanseníase do CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de
Aracaju), no período de Novembro de 2011 a Maio de 2014. Dados demográficos, clínicos,
epidemiológicos e laboratoriais foram coletados em avaliações mensais, para investigação de
efeitos adversos e sua relação com forma clínica da doença, resposta terapêutica, ocorrência de
reações hansênicas e aderência ao tratamento. Após os critérios de inclusão de exclusão, foram
acompanhados 119 de 245 pacientes que iniciaram a PQT entre Novembro de 2011 e Maio de
2013 nos 2 centros. As reações adversas ao tratamento da PQT mostraram-se frequentes, com
predomínio dos efeitos cutâneos relacionados à clofazimina, como ictiose/ xerose (70,6%) e
pigmentação da pele (65,5%), seguidos pela anemia relacionada à dapsona (62,2%). Embora a
maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, efeitos adversos graves foram
detectados, a exemplo da síndrome de reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(DRESS), observada em 3 pacientes, que requereu suspensão da PQT e substituição da Dapsona
por outra droga, além de anemia hemolítica e hepatite medicamentosa. A terapêutica foi
substituída em 13 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1 comorbidade, o que denota
provável uso de outras medicações e sugere possível interação medicamentosa como influência
nas reações adversas, especialmente nas mais graves. Observou-se associação de eventos
adversos à PQT com o sexo feminino, faixa etária, Índice de Massa Corpórea (IMC),
classificação operacional e ocorrência de reação hansênica. Não se observou repercussão dos
eventos adversos na aderência ao tratamento ou na resposta terapêutica. Dessa forma, embora
estudos retrospectivos apontem as reações adversas às drogas da PQT como importante causa
de tratamento incompleto, o presente estudo foi prospectivo, revelando que a busca ativa dos
vii
pacientes e a utilização de formulário de investigação de eventos adversos podem prevenir o
abandono terapêutico.
Descritores: Hanseníase; efeitos adversos; tratamento; poliquimioterapia; abandono.
viii
ABSTRACT
Adverse Effects of Multidrug therapy in Leprosy; Lenise de Albuquerque Franco.
Aracaju-SE; 2014.
Leprosy is slowly progressive, chronic infectious disease, caused by the bacillus
Mycobacterium leprae (M. leprae), with a potentially severe, mutilating and stigmatizing
evolution. It represents a major public health problem in a lot of the countries around the world.
Since 1982, the World Health Organization (WHO) recommended multidrug therapy (MDT)
for the treatment of the disease with the combination of three drugs (rifampicin, clofazimine
and dapsone) in multibacillary cases, and two, for the paucibacillary (rifampicin and dapsone).
When more than one drug is used, the risks of adverse effects are increased. Retrospective
papers reveal that adverse effects of drugs of MDT are one of the causes of irregularity or
noncompliance with treatment, which make difficult the combat against the disease as a public
heath problem. Furthermore, the occurrence of these events in an economically active age group
may cause work absenteeism and be onerous. On other hand, spontaneous reports of adverse
effects systems are at risk of subnotification, demanding the elaboration of specific forms of
notification. Therefore, this paper aimed: 1) To verify the frequency and types of adverse effects
to the drugs used on multidrug treatment (MDT) in two centers of reference in leprosy
treatment, as well as the occurrence of serious adverse events leading to change in the treatment
and its correlation with the presence of other diseases; 2) To identify clinical and
epidemiological aspects of risk associated with the occurrence of adverse reactions and the
instant of its appearance. 3) To analyze the risk of adverse effects interfere with treatment
adherence, therapeutic response and the occurrence of leprosy reaction in patients followed in
two referral centers treating leprosy. We designed a prospective study, after approval of the
ethics committee, with monthly evaluation of the patients in two centers of leprosy treatment
during the period of November 2011 and May 2014: in the ambulatory of (Des)Mancha-Sergipe
Project, Universiy Hospital, Universidade Federal de Sergipe, and Reference Center of
Leprosy, CEMAR (Centro de Especialidades Médicas de Aracaju). We applied a questionnaire
to collect demographic, clinic, epidemiologic parameters such as sex, age, Body Mass Index
(BMI), operational form of disease and adverse effects information in monthly evaluation, and
analyzed their relationship to the therapeutic response, occurrence of leprosy reactions and
treatment adherence. After the inclusion and exclusion criteria, we followed 119 of 245 patients
that initiated the MDT between November 2011 and May 2013 in two centers. Adverse effects
to MDT treatment were common, with a predominance of cutaneous related ones associated to
clofazimina, such as ichthyosis/ xerosis (70.6%) and skin pigmentation (65.5%), followed by
anemia related to dapsone (62.2 %). Although most adverse events to MDT were mild, severe
adverse effects were detected, such as Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms (DRESS) in 3 patients, who required the suspension of MDT and replacement of
dapsone for another drug, besides haemolytic anemia and drug hepatitis. Therapy was replaced
in 13 patients, of whom 12 had at least 1 disease, which indicates probable use of other
medications and suggests possible drug interaction as influence on adverse reactions, especially
in the more severe. It was observed association of adverse effects to MDT with gender, age
group, body mass index (BMI), operational classification and occurrence of leprosy reaction.
The adverse effects did not impact on the adherence to treatment or therapeutic response. Thus,
ix
although retrospective papers show that adverse effects to drugs of MDT are important cause
of irregularity or noncompliance with treatment, this present study was prospective, revealing
that the active search for patients and specific adverse effect investigation forms can prevent
leprosy treatment dropout.
Keywords: Leprosy; adverse effects; treatment; multidrug treatment; dropout.
x
LISTA DE QUADROS
Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase............................................................ 7
Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural................... 10
Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil............................................................................ 15
Quadro 4. Esquema multibacilar infantil............................................................................ 15
Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com < 30Kg.......................... 16
xi
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Classificação das reações adversas às drogas...................................................... 19
Tabela 2. Características demográficas, epidemiológicas e clínicas dos indivíduos
estudados............................................................................................................................. 52
Tabela 3. Frequência dos eventos adversos clínicos........................................................... 54
Tabela 4. Distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a
gravidade............................................................................................................................. 55
Tabela 5. Reações adversas que levaram à troca do esquema terapêutico.......................... 56
Tabela 6. Análises de associação entre sexo e eventos adversos........................................ 58
Tabela 7. Análises de associação entre idade e eventos adversos....................................... 63
Tabela 8. Análises de associação entre reação hansênica e eventos adversos.................... 66
xii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase..................... 9
Figura 2. G6PD e o shunt hexose monofosfato................................................................... 25
Figura 3: Fluxograma dos pacientes.................................................................................... 42
Figura 4: Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento
dos pacientes........................................................................................................................ 44
Figura 5: Frequência dos efeitos adversos laboratoriais...................................................... 54
Figura 6: Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações
neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 58
Figura 7. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações
neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 59
Figura 8. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações
gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60
Figura 9. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações
gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.................... 60
Figura 10. Curva de sobrevivência acumulativa para o desenvolvimento das alterações
gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Modelo de Cox.................................... 61
Figura 11. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações gastrointestinais
em ambos os sexos. Modelo de Cox................................................................................... 62
Figura 12. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações
neurossensoriais em paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox................................ 65
Figura 13. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações neurossensoriais
em pacientes paucibacilares e multibacilares. Modelo de Cox........................................... 65
xiii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
-C-SO2-C: grupamento sulfona
ACTG: AIDS Clinical Trials Group
AGEP: Pustulose Exantemática Aguda Generalizada
ALT: Alanina-Aminotransferase
AST: Aspartato-Aminotransferase
BMI: Body Mass Index
CAAE: Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
Célula Th: Célula T helper
CEMAR: Centro de Especialidades Médicas de Aracaju
CIVD: Coagulação Intravascular Disseminada
CMV: Citomegalovírus
ControlLab: Controle de Qualidade para Laboratórios
CTLA: Antígeno de Linfócito T Citotóxico
CYP 450: Citocromo P-450
DHL: Desidrogenase Lática
DIHS: Síndrome de Hipersensibilidade Induzida por Drogas
DNA: Ácido Desoxirribonucleico
DRESS: Reação à Droga com Eosinofilia e Sintomas Sistêmicos
EBV: Epstein-Barr Vírus
Fe2+: íon Ferroso
Fe3+: íon Férrico
FLA-Abs: Anticorpo Fluorescente anti-Lepra
GCSF: Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos
ɤ-GT: Gama-Glutamiltransferase
Hb: Hemoglobina
HD: Hanseníase Dimorfa
HDT: Hanseníase Dimorfa Tuberculoide
HDV: Hanseníase Dimorfa Virchowiana
xiv
HHV: Herpesvírus Humano
HI: Hanseníase Indeterminana
HLA: Antígeno de Histocompatibilidade Leucocitária
HN: Hanseníase Neural (pura)
HT: Hanseníase Tuberculoide
HU-UFS: Hospital Universitário da Universidade Federal de Sergipe
HV: Hanseníase Virchowiana
IB: Índice Bacteriológico
IC 95%: Intervalo de Confiança de 95%
IFN-ɤ: Interferon-gama
Ig: Imunoglobulina
IL: Interleucina
ILA: International Leprosy Association
IMC: Índice de Massa Corpórea
Kg: Kilograma
LAMAC: Laboratório de Análises Clínicas
M. leprae: Mycobacterium leprae
MB: Multibacilar (es)
MCP-1/CCL-2: Quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1”
MDT: Multidrug Therapy
mg: miligrama
mm: milímetros
NADH: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Hidrogênio
NADP: Nicotinamida-Adenina-Dinucleotídeo-Fosfato
NET: Necrólise Epidérmica Tóxica
NRAMP: Natural Resistance Associated Macrophage Protein
OMS: Organização Mundial de Saúde
PACRG: Gen regulador do PARK-2
PAMPs: Padrões Moleculares Associados a Patógenos
xv
PaO2: Pressão Arterial de Oxigênio
PARK-2: “Parkinson Disease Gene”
PB: Paucibacilar (es)
PCR: Reação em Cadeia de Polimerase
PGL: Glicolipídios fenólicos
PQT-U: Esquema Unificado da Poliquimioterapia
PQT: Poliquimioterapia
R207910: Diarilquinolina
RAMs: Reações Adversas a Medicamentos
RegisSCAR: Registry of Severe cutaneous adverse reactions to drugs
RNA: Ácido Ribonucleico
RR: Risco Relativo
s/n: Sem número
SCAR-J: Severe cutaneous adverse reactions to drugs- Japanese
SE: Sergipe
SIDA: Síndrome da Imunodeficiência Adquirida
SJS: Síndrome de Stevens-Johnson
SPSS: Statistical Package for the Social Sciences
TCLE: Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TGO: Transaminase Glutâmico-Oxalacética
TGP: Transaminase Glutâmico-Pirúvica
TNF: Fator de Necrose Tumoral
TP: Tempo de Protrombina
TTPA: Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada
UVA: Ultravioleta A
UVB: Ultravioleta B
VDR: Receptor de Vitamina D
VHS: Velocidade de Hemossedimentação
WHO: World Health Organization
SUMÁRIO
RESUMO.......................................................................................................................... vi
ABSTRACT...................................................................................................................... viii
LISTA DE QUADROS..................................................................................................... x
LISTA DE TABELAS...................................................................................................... xi
LISTA DE FIGURAS....................................................................................................... xii
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS....................................................................... xiii
1 INTRODUÇÃO.............................................................................................................. 1
2 REVISÃO DA LITERATURA..................................................................................... 2
2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação................. 2
2.2 Dados epidemiológicos atuais..................................................................................... 2
2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da hanseníase................................. 3
2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física................................. 7
2.5 Diagnóstico laboratorial............................................................................................... 10
2.6 Estados Reacionais....................................................................................................... 12
2.7 Tratamento da hansenáse.............................................................................................. 14
2.8 Conceito de reações adversas às drogas..................................................................... 18
2.9 Reações adversas às drogas envolvidas na PQT...................................................... 20
2.9.1 Clofazimina............................................................................................................. 20
2.9.2 Dapsona................................................................................................................... 23
2.9.3 Rifampicina............................................................................................................. 32
2.10 Interações farmacológicas entre as drogas envolvidas na PQT.................................. 35
2.11 Condutas gerais frente às reações adversas das drogas da PQT................................. 35
2.12 Esquemas alternativos diante da intolerância às drogas da PQT................................ 37
2.13 Efeitos adversos e relação com abandono do tratamento na hanseníase..................... 38
3 OBJETIVOS..................................................................................................................... 40
3.1 Geral.............................................................................................................................. 40
3.2 Específicos..................................................................................................................... 40
4 METODOLOGIA............................................................................................................. 41
4.1 Local do estudo.............................................................................................................. 41
4.1.1 O Projeto (DES)MANCHA-Sergipe.......................................................................... 41
4.1.2 O Centro de Referência em Hanseníase e Tuberculose de Sergipe............................ 41
4.2 Modelo de estudo.......................................................................................................... 41
4.3 Seleção de pacientes...................................................................................................... 41
4.3.1 Critérios de inclusão................................................................................................... 41
4.3.2 Critérios de exclusão.................................................................................................. 42
4.4 Procedimentos............................................................................................................... 43
5 ASPECTOS ÉTICOS....................................................................................................... 49
6 RESULTADOS................................................................................................................ 52
6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas............................................. 52
6.2 Complicações da doença............................................................................................... 53
6.3 Aderência e resposta ao tratamento............................................................................... 53
6.4 Frequência das reações adversas................................................................................... 53
6.5 Troca do esquema terapêutico....................................................................................... 55
6.6 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com o sexo............................... 57
6.7 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com a faixa etária..................... 62
6.8 Associações de risco entre efeitos adversos e IMC....................................................... 63
6.9 Associações de risco entre efeitos adversos e a classificação operacional ou esquema
terapêutico........................................................................................................................... 63
6.10 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT e o desenvolvimento de reação
hansênica............................................................................................................................. 65
7 DISCUSSÃO.................................................................................................................... 67
8 CONCLUSÕES................................................................................................................ 75
9 CONSIDERAÇÕES FINAIS........................................................................................... 77
10 PERSPECTIVAS........................................................................................................... 78
11 FONTE DE FINANCIAMENTO................................................................................... 79
12 REFERÊNCIAS............................................................................................................. 80
ANEXO 1............................................................................................................................ 88
ANEXO 2............................................................................................................................ 91
ANEXO 3............................................................................................................................ 93
ANEXO 4............................................................................................................................ 94
APÊNDICE 1.......................................................................................................................95
APÊNDICE 2.......................................................................................................................96
1
1. INTRODUÇÃO
A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado
potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema
de saúde pública em nosso meio (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; WHO, 2006). O
tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas, elevando o risco de reações adversas
(WHO, MDT side effects, 2011), algumas delas potencialmente graves, o que implica na
necessidade de controle laboratorial desses pacientes (GOULART et al., 2002; DEPS et al.,
2007; SINGH et al., 2011). Além disso, as reações adversas são apontadas como uma das causas
de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle da doença como problema de
saúde pública (GOULART; LOPES; MASSUDA, 1991). A ocorrência desses eventos em faixa
etária economicamente ativa pode levar ao absenteísmo ao trabalho e tornar-se onerosa
(GOULART et al., 2002). Por outro lado, os sistemas de relato espontâneo das reações adversas
são prejudicados pela subnotificação, demandando a elaboração de formulários específicos de
notificação (BREATHNACH, 2010).
Diante disso, o presente estudo se justifica pela necessidade de identificar a frequência
de efeitos adversos da PQT, visando também a busca de fatores de risco clínico-
epidemiológicos para o seu desenvolvimento, e sua possível repercussão na aderência ao
tratamento, em um estudo de Coorte, propondo, ainda, a elaboração de formulário específico
de investigação das reações adversas relacionadas à PQT, a fim de incrementar a notificação
desses eventos adversos. Destaca-se a importância de ser um estudo de modelo prospectivo,
favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT e melhora na acurácia das
informações, o que o diferencia da maioria dos trabalhos retrospectivos, transversais e de relatos
de caso publicados na literatura referentes a este importante tema.
2
2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Particularidades do bacilo, forma de transmissão e período de incubação da doença
A hanseníase é causada pelo Mycobacterium leprae, um bacilo álcool-ácido resistente
intracelular, de crescimento lento, com tropismo para as células de Schwann dos nervos e para
os macrófagos da pele (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001), podendo levar a sérias
incapacidades físicas (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014).
Admite-se que a transmissão ocorra de pessoa para pessoa através das vias aéreas
superiores, a partir de pacientes multibacilares não tratados, sendo, também, o trato respiratório
a mais provável via de entrada do M. leprae no organismo. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO
BRASIL, Descrição da doença, 2014).
O período de incubação varia de 6 meses a 20 anos, com uma média de 2 a 4 anos,
devido ao crescimento extremamente lento do bacilo. Devido ao longo período de incubação, a
hanseníase é menos frequente na infância; contudo, em áreas mais endêmicas a exposição
precoce, em focos domiciliares, aumenta a incidência de casos nessa faixa etária. Por isso, este
é um dos parâmetros analisados para avaliação da efetividade do programa de controle da
doença. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).
2.2 Dados epidemiológicos atuais
A hanseníase é uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional e
de investigação obrigatória (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Hanseníase, 2014).
Bastante negligenciada, a hanseníase é endêmica em países em desenvolvimento, onde
as taxas de detecção mostram apenas uma ligeira tendência para a diminuição do número de
casos da doença, apesar do tratamento eficaz e dos esforços da Organização Mundial da Saúde
(OMS) e da International Leprosy Association (ILA) para melhorar a qualidade dos programas
de controle da hanseníase (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; TALHARI et al., 2012;
MARTINEZ et al., 2014)
A hanseníase é considerada um problema de saúde pública em todo o mundo e no Brasil
(GIRÃO et al., 2013).
3
Em 2012, a estatística global em hanseníase mostrou que menos de 20 países reportaram
mais de 1000 casos novos, indicando que a hanseníase está gradativamente limitando-se a um
pequeno número de países. Os 16 países que reportaram mais de 1000 casos durante o ano de
2012 foram responsáveis por 95% do total de casos novos relatados no mundo. Dentre esses
países, encontra-se o Brasil na segunda posição, com 33.303 casos novos de hanseníase
notificados durante o ano de 2012, perdendo apenas para a Índia, com 134.752 casos novos
durante o ano de 2012 (WHO, 2013).
Apesar disso, a taxa de prevalência de hanseníase no Brasil caiu 65% nos últimos 10
anos, passando de 4,33 casos por 10 mil habitantes, em 2002, para 1,51, em 2012. Em menores
de 15 anos, o coeficiente foi de 4,81/100 mil habitantes, redução percentual acumulada de 40%
na comparação com o período de 2003 a 2012 (7,98/100 mil habitantes) (MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, Doenças em eliminação, 2014).
No entanto, o Brasil representou o país das Américas com maior percentual de crianças
diagnosticadas em 2012, com 6,7%, indicando uma exposição precoce a essa infecção (WHO,
2013). Cinco estados apresentam coeficiente de prevalência acima de três casos por 10 mil
habitantes (Mato Grosso, Tocantins, Maranhão, Pará e Rondônia) e três estados a menor taxa
de prevalência (Rio Grande Sul com 0,12/10 mil habitantes; Santa Catarina 0,29/10 mil e São
Paulo 0,34/10 mil). A queda na taxa de prevalência da hanseníase é resultado das ações de
combate à doença, intensificada nos últimos anos. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Doenças em eliminação, 2014).
2.3 Diagnóstico, imunopatogênese e formas clínicas da Hanseníase
O diagnóstico é essencialmente clínico e epidemiológico, realizado por meio da análise
da história e condições de vida do paciente, do exame dermatoneurológico, para identificar
lesões ou áreas de pele com alteração de sensibilidade e/ou comprometimento de nervos
periféricos (sensitivo, motor e/ou autonômico) (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Informações técnicas, 2014).
Considera-se um caso de hanseníase a pessoa que apresenta um ou mais dos seguintes
sinais cardinais e que necessita de tratamento poliquimioterápico:
Lesão (ou lesões) e/ou área(s) da pele com alteração de sensibilidade;
4
Acometimento de nervo(s) periférico(s), com ou sem espessamento, associado a
alterações sensitivas e/ou motoras e/ou autonômicas; e
Baciloscopia positiva do esfregaço intradérmico (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO
BRASIL, Orientações, 2014).
Em 1966, Ridley e Jopling desenvolveram um sistema de classificação espectral,
dividindo a hanseníase em cinco grupos que expressavam a imunidade do paciente:
tuberculoide (HT), dimorfa tuberculoide (HDT), dimorfa (HD), dimorfa virchowiana (HDV) e
virchowiana (HV) (RIDLEY; JOPLING, 1966). Posteriormente, outra forma clínica foi
adicionada a esta classificação, a hanseníase indeterminada (HI) (LOCKWOOD; SARNO;
SMITH, 2007).
Esta classificação é muito importante, pois mostra como a hanseníase é exemplo
clássico de doença com um espectro imunopatológico, no qual a resposta imune do hospedeiro
ao agente infeccioso está associada à variedade de manifestações clínico-patológicas
(GOULART; GOULART, 2008). Por exemplo, nos polos opostos da doença há as formas
tuberculóide (HT) e virchowiana (HV). A HT apresenta uma resposta celular, caracterizada por
ativação de células T do subtipo Th1 elevada, com produção de interferon-gama (IFN–γ), IL-
2, TNF, e IL-15, citocinas que ativam os macrófagos, com contenção da infecção nos
granulomas bem formados, com muito poucos bacilos nos tecidos. Por outro lado, a resposta
imune de pacientes HV é caracterizada por um perfil imunológico de células T de padrão Th2
e ativação de células T reguladoras, com a liberação de IL-4 e IL-10, produção de anticorpos,
formação de complexos imunes, ausência de granulomas e falha na capacidade de conter o
crescimento do M. leprae. As lesões de HV são relativamente deficientes em células T CD4 +,
têm inúmeras células T CD8 + e macrófagos fortemente infectados com bacilos, que
desenvolvem uma aparência espumosa característica. Palermo et al. (2012) descreveram a
expressão aumentada de células T reguladoras, e de moléculas que regulam negativamente a
resposta imune, a exemplo da IL-10 e do antígeno de linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4), em
lesões de HV, em comparação com lesões de HT (PALERMO et al., 2012). Os pacientes dos
grupos HT e HV são estáveis, sendo que os HT representam o polo benigno, muitas vezes
autolimitado, enquanto que os pacientes do grupo HV tendem a permanecer fortemente
infectados, a menos que sejam tratados. O espectro HD é mais instável, apresentando lesões
mistas que se assemelham às formas HT e HV, com tendência a evoluir para HV se não for
5
tratado. Além destes, existem alguns pacientes que são classificados como portadores de
hanseníase indeterminada, que apresentam as primeiras lesões de pele identificáveis e que não
podem ser classificados definitivamente em nenhum dos espectros imunopatológicos. No
entanto, é importante ressaltar que o espectro imunopatológico é contínuo e dinâmico, onde os
pacientes podem migrar para qualquer um dos polos, de acordo com a sua resposta imune e em
função do tratamento (SINGH; RAMESH, 2013).
Apesar da demonstrada associação entre a resposta imune e o espectro clínico da
hanseníase, deve-se salientar que doentes com hanseníase e doenças que causam depressão
imunológica, como é o caso da SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida), não
apresentam alterações na evolução da doença ou na resposta à terapêutica (SAMPAIO;
RIVITTI, 2007).
Sendo a hanseníase uma doença multifatorial, fatores ambientais e individuais podem
influenciar a resistência/susceptibilidade, bem como a evolução clínica da doença. Enquanto os
aspectos relativos ao bacilo são mais difíceis de estudar, aspectos do hospedeiro vêm sendo
largamente estudados. Diversos estudos focalizam na avaliação da genética do hospedeiro,
principalmente nos genes da resposta imune. Entre os genes avaliados, há evidências da
influência de antígenos de histocompatibilidade leucocitária (HLA), gens que codificam os
receptores de reconhecimento de padrões moleculares associados aos patógenos (Receptores
PAMPs), gen da “Natural resistance associated macrophage protein 1” (NRAMP 1),
“Parkinson's disease gene” (PARK2) e o seu gen regulador, PACRG, gen do receptor da
Vitamin D (VDR), gen da quimiocina “monocyte chemoattractant protein-1” (MCP-1/CCL2),
gens de citocinas como o do TNF, do IFN- e da IL-10, e gen do receptor de IL-12 (ALTER et
al., 2008; CARDOSO et al., 2011; ZHANG et al., 2009; MIRA, 2006; ALTER et al., 2011).
A hanseníase indeterminada (HI) é, em geral, a forma inicial da doença, caracterizada
por manchas hipocrômicas ou eritemato-hipocrômicas com hipoestesia. Geralmente, são
poucas lesões, com bordas bem definidas ou não, sem preferência por localização, à exceção
de crianças, nas quais as lesões são mais frequentes na face e em membros inferiores
(AVELLEIRA et al., 2013).
A hanseníase tuberculoide (HT) apresenta lesões de aspecto papuloso ou tuberoso, na
maioria das vezes agrupadas em placas, de tamanhos variados e bem delimitadas. Outras vezes,
6
formam lesões anulares ou circinadas, assimétricas, quase sempre únicas ou pouco numerosas.
A hipoestesia ou anestesia é precoce e sempre ocorre. Em geral, o comprometimento neural é
de um ou poucos nervos (AVELLEIRA et al., 2013).
As lesões de hanseníase dimorfa (ou borderline) (HD) são infiltradas e a cor varia de
eritematosa à coloração ferruginosa. Lesões anulares com borda interna nítida e externa
apagada, em “queijo suíço”, são encontradas com frequência. Sua distribuição é assimétrica.
Eventualmente, a infiltração de um único lóbulo auricular sela o diagnóstico. Alguns casos
apresentam muitas características da apresentação virchowiana (dimorfa virchowiana ou HDV)
e outros da tuberculoide (dimorfa tuberculoide – HDT). Podem existir lesões com
características de ambas as apresentações no mesmo paciente. O comprometimento de nervos
é assimétrico e a instabilidade imunológica faz com que os episódios reacionais sejam
frequentes nesses pacientes (AVELLEIRA et al., 2013).
A hanseníase virchowiana (HV) é caracterizada por lesões cutâneas eritemato-
infiltradas com limites externos pouco nítidos. A cor das lesões varia de eritemato-acastanhada
a eritemato-amarelada; tubérculos e nódulos ocorrem com frequência. São, em geral, lesões
simétricas e localizam-se em praticamente todo o corpo. Na face, as infiltrações produzem a
chamada fácies leonina. Os pavilhões auriculares, sobretudo os lóbulos, apresentam-se
infiltrados. Ocorre madarose (queda dos pelos do 1/3 externo dos supercílios) bilateral. A
anestesia é mais tardia, “em luva” ou “em bota”, também bilateral. É comum haver polineurite
simétrica. As mucosas nasal, orofaríngea e ocular apresentam-se infiltradas. Pode haver
adenopatia e comprometimento de outros órgãos (laringe, testículos, baço, fígado, dentre
outros) (AVELLEIRA et al., 2013).
Além das formas descritas, existe também a hanseníase neural pura, caracterizada por
sinais e sintomas neurais, com alterações sensitivas, como parestesias ou perda da sensibilidade
no dermátomo correspondente ao nervo afetado, associadas ou não a déficit motor e/ou
alterações tróficas ou autonômicas, sem lesões cutâneas (GOULART; GOULART, 2008).
Apesar da relevância imunopatogênica da classificação de Ridley e Jopling (1966), com
o intuito de facilitar a classificação e tratamento em países endêmicos que não possuem
instalações laboratoriais, a OMS sugeriu que a hanseníase fosse dividida em dois grupos:
Paucibacilares (PB) (pacientes com até 5 lesões de pele);
7
Multibacilares (MB) (pacientes com mais de 5 lesões de pele) (WHO, 8th Committee
on leprosy, 1997).
O quadro 1 detalha a classificação operacional da hanseníase de acordo com o
Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas,
2014).
Quadro 1. Classificação operacional da hanseníase
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).
No entanto, essa classificação operacional simplificada, adotada nos serviços de saúde
pública, pode mascarar as verdadeiras relações da resposta imune e outros fatores genéticos
intrínsecos, limitando a informação e a busca por novos achados moleculares, que poderiam
apoiar estratégias de coleta de dados epidemiológicos, de tratamento e controle da doença
(GOULART; GOULART, 2008).
2.4 Incapacidade e função neural: avaliação da incapacidade física
Características
Clínicas Baciloscópicas Formas
clínicas
Classificação
operacional
Áreas de hipo ou anestesia, parestesias,
manchas hipocrômicas e/ou
eritemohipocrômicas, com ou sem
diminuição da sudorese e rarefação de
pelos
Negativa Indeterminada
Paucibacilar
(PB)
Placas eritematosas, eritemato-
hipocrômicas, até 5 lesões de pele bem
delimitadas, hipo ou anestésicas, podendo
ocorrer comprometimento de nervos
Negativa Tuberculoide
Lesões pré-foveolares (eritematosas planas
com o centro claro). Lesões foveolares
(eritematopigmentares de tonalidade
ferruginosa ou pardacenta), apresentando
alterações de sensibilidade
Positiva (bacilos e
globias ou com
raros bacilos) ou
negativa
Dimorfa
Multibacilar
(MB) mais de
5 lesões
Eritema e infiltração difusos, placas
eritematosas de pele infiltradas e de bordas
mal definidas, tubérculos e nódulos,
madarose, lesões das mucosas, com
alteração de sensibilidade
Positiva (bacilos
abundantes e
globias)
Virchowiana
8
O M. leprae tem tropismo especial para os nervos periféricos (SAMPAIO; RIVITTI,
2007). Os pacientes podem ter espessamento de nervos, alterações na sensibilidade térmica,
dolorosa e tátil e distúrbios motores, tróficos, vasomotores e na função secretora (SAMPAIO;
RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013). Em todas as formas clínicas da hanseníase há
comprometimento neural. No segmento cefálico, os nervos comprometidos são o trigêmeo,
responsável pela sensibilidade da córnea e da face, e o facial, responsável pela musculatura da
mímica da face. As lesões do facial podem ser completas, unilaterais ou bilaterais, ou somente
provocarem lesões do músculo orbicular das pálpebras, levando ao lagoftalmo. Nos membros
superiores, são frequentemente comprometidos os nervos ulnar e mediano e menos comumente
o radial. As lesões do nervo ulnar produzem paresias ou paralisias de quase toda a musculatura
intrínseca das mãos e garra ulnar, hipoestesia ou anestesia da borda interna das mãos e 4º e 5º
dedos, anidrose ou hipoidrose nessa área e distúrbios circulatórios cutâneos. As alterações do
nervo mediano, que na maioria das vezes são secundárias às lesões do nervo ulnar, traduzem-
se por paresias ou paralisias dos músculos intrínsecos não inervados pelo nervo ulnar,
hipoestesia ou anestesia da borda externa das mãos e dos 1º, 2º e 3º quirodáctilos, além de
alterações da sudorese e da vascularização cutânea nessa área. O nervo radial é responsável pela
inervação de toda a musculatura extensora da mão e, quando lesado, produz um tipo de paralisia
conhecida como “mão caída”. Nos membros inferiores, os nervos atingidos são o fibular e o
tibial posterior. O fibular é responsável pela inervação de toda a musculatura da região ântero-
lateral da perna, que produz dorsiflexão do pé. Quando lesado, provoca o “pé caído”, além de
alterações de sensibilidade e distúrbios autonômicos na porção lateral da perna e dorso do pé.
A lesão do nervo tibial posterior leva à paralisia dos músculos do pé (“dedos em garra”),
hipoestesia ou anestesia plantar e alterações simpáticas vasculares cutâneas e das glândulas
sudoríparas. As alterações sensitivas e motoras desse nervo são responsáveis pela úlcera plantar
(mal perfurante plantar), que é uma das incapacidades mais graves relacionadas à hanseníase
(SAMPAIO; RIVITTI, 2007). A Figura 1 mostra a representação esquemática dos nervos
acometidos na hanseníase.
9
Figura 1. Representação esquemática dos nervos acometidos na hanseníase (Fonte: OMS,
2006)
É importante avaliar a integridade da função neural e o grau de incapacidade física no
momento do diagnóstico, na alta por cura e no monitoramento de doentes que já tenham alguma
incapacidade física instalada. O grau de incapacidade física é uma medida que indica a
existência de perda da sensibilidade protetora e/ou deformidade visível, em consequência da
lesão neural e/ou cegueira.
Para determinar o grau de incapacidade física deve-se realizar o teste da sensibilidade
dos olhos, mãos e pés. É recomendada a utilização do conjunto de monofilamentos de Semmes-
Weinstein (6 monofilamentos: 0,05g; 0,2g; 2g, 4g, 10g e 300g), nos pontos de avaliação de
sensibilidade em mãos e pés e do fio dental (sem sabor) para os olhos. Considera-se Grau 1 de
incapacidade a ausência de resposta ao filamento igual ou mais pesado que o de 2g (cor violeta).
O quadro 2 mostra os critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural, de
acordo com o Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Informações técnicas, 2014).
Para avaliação da força motora preconiza-se o teste manual da exploração da força
muscular, a partir da unidade músculo-tendinosa durante o movimento e da capacidade de
oposição à força da gravidade e à resistência manual, em cada grupo muscular referente a um
10
nervo específico. Os critérios de graduação da força muscular podem ser expressos como forte,
diminuída e paralisada ou de zero a cinco (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Informações técnicas, 2014).
Quadro 2. Critérios de avaliação do grau de incapacidade e da função neural
GRAU CARACTERÍSTICAS
0 Nenhum problema com os olhos, mãos e pés devido à hanseníase
1 Diminuição ou perda da sensibilidade nos olhos. Diminuição ou perda da
sensibilidade nas mãos e /ou pés
2 Olhos: lagoftalmo e/ou ectrópio; triquíase; opacidade corneana central; acuidade
visual menor que 0,1 ou não conta dedos a 6m de distância.
Mãos: lesões tróficas e/ou lesões traumáticas; garras; reabsorção; mão caída.
Pés: lesões tróficas e/ou traumáticas; garras; reabsorção; pé caído; contratura do
tornozelo
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).
A melhor forma de prevenir incapacidades é diagnosticar e tratar precocemente
(LASTÓRIA; ABREU, 2012).
No entanto, deve-se ressaltar que, mesmo quando o tratamento apropriado é realizado
em tempo hábil, com rigoroso seguimento, as incapacidades podem ocorrer, uma vez que a
resposta clínica, terapêutica e laboratorial são idiossincrásicas, dependendo da imunidade de
cada indivíduo contra o bacilo (SOUZA et al., 2010; MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).
2.5 Diagnóstico laboratorial
Embora na maioria dos casos o diagnóstico de hanseníase possa ser feito a partir do
quadro clínico, deve ser complementado, sempre que possível e especialmente nos casos em
que houver dúvida sobre o diagnóstico, pela baciloscopia e histopatologia (RAMOS-E-SILVA;
REBELLO, 2001).
11
A baciloscopia consiste no encontro dos bacilos na linfa cutânea. A coloração de Ziehl-
Neelsen pode ser usada para o M. leprae, sendo diagnóstica a presença de globias. Os bacilos
são encontrados em 100% dos pacientes com a forma virchowiana, em 75% dos pacientes com
a forma borderline e positividade é rara em pacientes com lesões tuberculoides e indeterminadas
(RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001).
A baciloscopia, quando disponível, deve ser utilizada como exame complementar para
a classificação dos casos em PB ou MB. A baciloscopia positiva classifica o caso como MB,
independentemente do número de lesões. O resultado negativo da baciloscopia não exclui o
diagnóstico da hanseníase (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas,
2014).
O exame baciloscópico deve ser feito com a linfa obtida em pelo menos 4 locais (lóbulos
das orelhas e/ou cotovelos e lesões cutâneas, se houver). Os resultados devem considerar uma
avaliação quantitativa (índice baciloscópico, IB) e uma qualitativa (índice morfológico, IM). O
IB varia de 0 a 6 e corresponde ao número de bacilos no esfregaço. A análise qualitativa refere-
se à morfologia dos bacilos, isto é, se estão íntegros (viáveis), fragmentados ou granulosos (não
viáveis). A inoculação na pata de camundongo demonstrou que somente bacilos íntegros
(viáveis) apresentam crescimento quando inoculados. Deve-se lembrar que, nos pacientes
virchowianos e dimorfos, com grande número de bacilos, os macrófagos são incompetentes
para efetuar a eliminação dos bacilos mortos, podendo permanecer com baciloscopia positiva
com bacilos fragmentados ou granulosos durante muito tempo após a alta. Considera-se o caso
como multibacilar quando apresenta IB diferente de zero e paucibacilar aquele em que o IB é
zero (AVELLEIRA et al., 2013).
Para ajudar na confirmação diagnóstica, a biópsia de pele e, por vezes, do nervo pode
ser realizada (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001).
A biópsia de uma lesão cutânea bem desenvolvida é um procedimento importante para
o diagnóstico e classificação da hanseníase. O exame histopatológico pode fornecer
informações sobre a morfologia celular, a presença de BAAR, e pode ser melhorada por meio
de técnicas como a imunohistoquímica e estudos moleculares. O exame histopatológico da
biópsia da pele de um paciente com hanseníase ajuda a confirmar o diagnóstico de hanseníase;
a classificar a doença em um espectro; a identificar a carga bacilar no tecido; a avaliar a
12
atividade da doença e a resposta ao tratamento; a confirmar e classificar as reações hansênicas
(SINGH; RAMESH, 2013).
Outros testes diagnósticos são a eletroneuromiografia, técnicas de imagem, como
ultrasssonografia e ressonância nuclear magnética, que têm sido também utilizadas no
diagnóstico de hanseníase neural pura, (SINGH; RAMESH, 2013).
Outros testes diagnósticos mais modernos não utilizados rotineiramente são o anticorpo
fluorescente anti-lepra (FLA-Abs); a imuno-histoquímica, com marcadores para a detecção do
bacilo, aumentando a sensibilidade do histopatologia em formas precoces da hanseníase;
metodologias de amplificação de DNA, tais como a reação em cadeia da polimerase (PCR), que
permite detectar um pequeno número de bacilos no tecido nas fases iniciais da doença; e
glicolipídios-I fenólicos (PGL-I), um marcador inequívoco do M. leprae (RAMOS-E-SILVA;
REBELLO, 2001).
2.6 Estados Reacionais
A hanseníase em geral tem um curso indolente, que pode ser interrompido por períodos
de agudização, os chamados estados reacionais ou reações hansênicas (RAMOS-E-SILVA;
REBELLO, 2001).
As reações hansênicas refletem fenômeno de hipersensibilidade aguda diante dos
antígenos do Mycobacterium leprae e decorrem de processo imunológico acompanhado de
aumento de citocinas pró-inflamatórias, principalmente IFN-γ, IL-12, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6,
IL-8, IL-10, entre outras, além de imunocomplexos. Os quadros reacionais podem surgir antes
ou, mais frequentemente, durante ou após o tratamento. A duração e o número desses surtos
reacionais dependem muitas vezes da forma clínica, bem como do índice baciloscópico inicial
(TEIXEIRA et al., 2010).
São elas: reação tipo 1 (reação reversa) e tipo 2 (eritema nodoso hansênico).
A reação tipo 1 parece estar associada com ativação excessiva da resposta imune celular
(hipersensibilidade celular ou tipo IV), enquanto a reação tipo 2 está relacionada a um
fenômeno de imunocomplexos, desencadeado por excessiva resposta humoral
(hipersensibilidade mediada por complexos imunes, ou tipo III) (RAMOS-E-SILVA;
REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013).
13
A reação reversa (tipo 1) caracteriza-se por apresentar novas lesões dermatológicas
(manchas ou placas), infiltração, alterações de cor e edema nas lesões antigas, bem como
neurites (dor ou espessamento neural, parestesia ou insuficiência da função do nervo), além de
edema de mãos, pés ou face e, ocasionalmente, febre (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001;
MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002)
Reações tipo 1 ocorrem nas formas dimorfas de hanseníase, principalmente nas HT, HD
e HDV, embora possam ocorrer em um pequeno número de pacientes tratados HV (NERY et
al., 2013).
Parece haver uma predominância do padrão Th-1 (IL-1 β, TNF, IL-2, IFN-ɤ) em lesões
de reação reversa sobre o padrão Th-2 (IL-4, IL-5 e IL-10), o qual predomina na hanseníase
multibacilar (NERY et al., 2013).
A reação tipo 2 pode se apresentar na forma de eritema nodoso hansênico, eritema
multiforme ou eritema nodoso necrotizante, sendo caracterizada por múltiplos nódulos,
geralmente dolorosos, com ou sem ulceração, podendo também ocorrer neurite, edema, febre,
irite, orquiepididimite, artrite, nefrite e vasculite (fenômeno de Lúcio) (RAMOS-E-SILVA;
REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013; MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, 2002)
Acomete principalmente pacientes com hanseníase multibacilar (MB), que são
geralmente classificados como HDV ou HV (FAVA et al., 2012).
A neurite pura ou isolada pode ser classificada como reação tipo 1 ou como um terceiro
tipo de reação hansênica (TEIXEIRA et al., 2010). Na chamada neurite silenciosa, o
comprometimento neurológico evolui insidiosamente, sem dor ou outras manifestações agudas
(SAMPAIO; RIVITTI, 2007).
As reações hansênicas são causas comuns de déficit sensitivo e motor e de deformidades
anatômicas em pacientes com hanseníase. Uma substancial fração de reações hansênicas (30-
40%) são diagnosticadas concomitantemente com a doença, o que parcialmente poderia
explicar a persistente detecção de incapacidades graves no momento do diagnóstico da
hanseníase (FAVA et al., 2012).
As reações também levam a algumas complicações específicas, como é o caso da orquite
aguda dolorosa, podendo ocasionar atrofia testicular e o surgimento posterior de ginecomastia.
14
Da mesma forma, amiloidose pode ser uma complicação em casos virchowianos, com
frequentes reações tipo 2. No aparelho ocular, os estados reacionais podem levar a
complicações específicas como as esclerites, uveítes, irites e iridocilites. As medidas de
prevenção ocular são fundamentais para evitar lesões irreversíveis no globo ocular, inclusive a
cegueira (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Informações técnicas, 2014).
2.7 Tratamento da hanseníase
Até 1941, o tratamento da hanseníase era empírico e praticamente inexistente, quando
Faget et al. (1942) descobriram a atividade de sulfonas contra o M. leprae (FAGET;
JOHANSEN; ROSS, 1942).
Depois de algumas décadas de uso como monoterapia, a dapsona favoreceu a seleção
de bacilos mutantes, com surgimento de resistência bacteriana primária e secundária (RAMOS-
E-SILVA; REBELLO, 2001).
Em 1982, com o objetivo de estabelecer um padrão mundial e obter resultados eficazes
na cura e controle da hanseníase, a OMS determinou, como terapia de primeira linha, a
poliquimioterapia (PQT) com a combinação de três medicamentos (rifampicina, clofazimina e
dapsona) para o tratamento de pacientes multibacilares (PQT/MB) e com duas drogas
(rifampicina e dapsona) para pacientes paucibacilares (PQT/PB) (WHO, 1982).
O objetivo da PQT é a efetiva eliminação do M. leprae no menor tempo possível, a
prevenção da resistência e a consequente diminuição da recorrência da hanseníase (WHO,
1988).
Em 1997, o 8º Comitê de Especialistas da OMS recomendou a diminuição da duração
da terapia para pacientes com doença multibacilar de 24 para 12 meses (WHO, 8th Committee
on leprosy, 1997).
Atualmente, a PQT padronizada pela OMS é a ferramenta mais importante para a
eliminação da hanseníase como problema de saúde pública (RAMOS-E-SILVA; REBELLO,
2001).
Nos casos paucibacilares (PB), é utilizada a combinação da rifampicina (dose mensal
de 600 mg) e dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal), com término
15
do tratamento após seis doses supervisionadas em até nove meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE
DO BRASIL, 2002).
No esquema multibacilar (MB), utiliza-se a combinação da rifampicina (dose mensal de
600 mg), dapsona 100mg (autoadministrada diária e supervisionada mensal) e clofazimina
(dose mensal de 300mg e dose diária de 50mg autoadministrada), com término do tratamento
após doze doses supervisionadas mensais em até dezoito meses. A gravidez e o aleitamento não
contraindicam a PQT (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002).
Para crianças com hanseníase, as doses de medicamentos dos esquemas paucibacilar e
multibacilar são ajustadas de acordo com os quadros 3 e 4. O quadro 5 mostra as doses para
crianças e/ou adultos com menos de 30Kg. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de
Vigilância epidemiológica, 2009).
Quadro 3. Esquema paucibacilar infantil
Dapsona diária auto-administrada Dapsona
supervisionada
Rifampicina mensal
supervisionada
50mg 50mg 450mg
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).
Quadro 4. Esquema multibacilar infantil
Dapsona diária
auto-
administrada
Dapsona
supervisionada
Rifampicina
mensal
supervisionada
Clofazimina
Auto-administrada Supervisionada
Mensal
50mg 50mg 450mg 50mg/ dias
alternados
150mg
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).
16
Quadro 5. Dose das medicações para crianças e/ou adultos com peso menor que 30Kg
Dose mensal Dose diária
Rifampicina 10-20mg/kg ___
Dapsona 1,5mg/kg Dapsona 1,5mg/kg
Clofazimina 5,0mg/kg Clofazimina 1,0mg/kg
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de Vigilância epidemiológica, 2009).
A dapsona (4,4’-diaminodifenilsulfona) foi sintetizada em 1908 e possui um espectro
antibacteriano e mecanismo de ação similares aos das sulfonamidas, através da inibição da
síntese de ácido diidrofólico. É bem absorvida por via oral, com mais de 86% de
biodisponibilidade, e metabolizada por acetilação ou N-hidroxilação no fígado, antes de sua
eliminação predominantemente renal (85%, na forma de glucuronídeo). Apenas 10% são
excretados pela bile. O pico de concentração plasmática é atingido em 2 a 8horas, após a
administração de 100mg de dapsona via oral. Possui meia-vida longa, de 10-50horas. Distribui-
se por todos os órgãos e tecidos, incluindo pele, fígado e eritrócitos (KANNAN et al., 2009;
VIEIRA et al., 2010).
A clofazimina é um pó marrom-avermelhado, constituindo-se em um corante
(riminofenazina) solúvel em gordura, com várias teorias para explicar sua ação antibacteriana.
In vitro, a clofazimina se liga mais fortemente aos resíduos de guanina do DNA da micobactéria
do que dos humanos. Além disso, inibe a cadeia respiratória mitocondrial da micobactéria. A
clofazimina age também no sistema imune do homem, estimula a produção de superóxidos
pelos neutrófilos, que passam a liberar, através de sua membrana, lisofosfatidilcolina e ácido
aracdônico, produtos que são tóxicos para a micobactéria, e aumenta a produção de citocinas
pelos macrófagos. Após administração oral, apresenta absorção variável, a qual é aumentada
quando ingerida com alimentos, em especial gorduras e proteínas. Por outro lado, quando
administrada com sucos cítricos ou antiácidos, apresenta uma redução na biodisponibilidade.
Por ser altamente lipofílica, tende a acumular nos tecidos, particularmente naqueles ricos em
gordura e no sistema reticuloendotelial. Produz, em geral, baixos níveis plasmáticos, quando
comparados à sua concentração nos tecidos. Além da pele, acumula-se no tecido mamário,
intestino, fígado, adrenais, coração, pulmões, pâncreas, rins, baço e medula óssea. A maior parte
da droga é excretada através das fezes, e somente pequena quantidade pela urina. Além dessas
17
vias, é eliminada em pequenas quantidades pela suor, lágrimas, sêmen e leite (GURFINKEL;
PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).
A rifampicina é, dentre as três drogas, a mais importante contra o M. leprae, estando
presente tanto no esquema paucibacilar (PB) quanto no multibacilar (MB) (SINGH et al., 2011).
Deriva da rifampicina B, a qual é produzida pelo Streptomyces mediterranei. Age através da
inibição da subunidade β-dependente da DNA-RNA polimerase, levando à supressão da
formação de DNA pela micobactéria. Tem ação bactericida e bacteriostática e age intra e
extracelularmente. É bem absorvida por via oral, porém pode ter sua absorção alterada em
indivíduos diabéticos, aidéticos e com doenças gastrointestinais. É altamente lipofílica, com
ampla distribuição e deposição nos tecidos, 80% de ligação às proteínas plasmáticas e meia-
vida de 2 a 5 horas. Sofre deacetilação pelas enzimas microssomais hepáticas, sendo um
potente indutor do sistema citocromo P450 (CYP450). Isso leva à redução nas concentrações
da droga por um mecanismo de autoindução, através do qual uma determinada droga estimula
seu próprio metabolismo em metabólitos inativos. É rapidamente eliminada principalmente
através da bile e até 30% através da urina (SOUSA; POZNIAK; BOFFITO, 2008). A dose
mensal de rifampicina é baseada em sua atividade altamente bactericida contra o
Mycobacterium leprae, de modo que apenas uma dose de 600mg é capaz de matar 99,5% dos
bacilos viáveis (JI et al., 1992). A dose supervisionada mensal é de extrema importância na
garantia do tratamento, prevenção de incapacidades e no controle dos possíveis efeitos
colaterais, evitando-se, dessa forma, o abandono do tratamento ou auxiliando os pacientes, que
o tenham eventualmente interrompido, a retomarem-no em tempo hábil. (MAIA; CUNHA;
CUNHA, 2013; PENNA et al., 2009; SOUZA et al., 2010).
Apesar da eficácia da PQT recomendada pela OMS, existem algumas limitações, como
a duração prolongada que leva a altas taxas de abandono, dificuldades dos profissionais de
saúde em classificar a doença e erros diagnósticos na classificação PB/MB baseada somente no
número de lesões. Diante de tais limitações, tem sido proposto um esquema unificado de
poliquimioterapia (PQT-U) para todos os pacientes com hanseníase, independente da forma
clínica, com 6 meses de clofazimina, dapsona e rifampicina (KROGER et al., 2008;
GONÇALVES et al., 2012).
Esse esquema unificado tem gerado controvérsias, sugerindo-se um potencial
incremento na incidência de recidivas (MEDEIROS; CATORZE; VIEIRA, 2009).
18
Particularmente, tem-se discutido acerca da eficácia do tratamento unificado nos pacientes
multibacilares, bem como sobre a incidência de efeitos adversos às drogas nos pacientes
paucibacilares (GONÇALVES et al., 2012).
Devido aos crescentes registros acerca de resistência medicamentosa e recidivas que
ameaçam o controle da hanseníase, esquemas alternativos têm sido propostos, como a
combinação de clofazimina, ofloxacina e minociclina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).
No tratamento das reações hansênicas, os corticosteróides, como a prednisona oral, são
utilizados no manejo da reação reversa (tipo 1), enquanto a talidomida e outras drogas, como a
pentoxifilina e a clofazimina (em caso de contraindicação ao uso da talidomida), são indicadas
no controle da reação tipo 2 (eritema nodoso hansênico), mantendo-se o tratamento da doença
com a PQT (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO; RIVITTI, 2007; AVELLEIRA
et al., 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO
BRASIL, 2010).
A detecção precoce de envolvimento neural é fundamental para a prevenção de
deformidades e incapacidades. Os corticosteróides devem ser utilizados quando o
comprometimento do nervo é evidente ou a dor não pode ser controlada. A imobilidade do
membro afetado está indicada na presença de dor. Descompressão cirúrgica, nos casos de
abscesso do nervo. Fisioterapia reabilitadora, o uso de calçados especiais e cirurgia
reconstrutora são muitas vezes necessários (RAMOS-E-SILVA; REBELLO, 2001; SAMPAIO;
RIVITTI, 2007; AVELLEIRA et al., 2013; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002;
MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).
2.8 Conceito de reações adversas às drogas
Uma reação adversa ao medicamento (RAM) pode ser definida como uma manifestação
clínica indesejável resultante da administração de um medicamento em particular, o que inclui
reações por overdose, efeitos colaterais previsíveis e manifestações adversas imprevisíveis
(BREATHNACH, 2010).
As reações podem ocorrer como resultado de alergia ou resposta imunológica dirigida
contra a droga em si, um metabólito reativo ou algum contaminante do medicamento ou, mais
comumente, por mecanismos não-imunológicos, tais como reações pseudoalérgicas causadas
por degranulação não-imune mediada de mastócitos e basófilos. Reações autoimunes, em que
19
o medicamento desencadeia uma reação imune às estruturas autólogas, também podem ocorrer.
As reações podem ser previsíveis (tipo A) ou imprevisíveis (tipo B) (Tabela 1).
Tabela 1. Classificação das reações adversas às drogas
Não-imunológicas
Previsíveis
Overdose
Efeitos colaterais
Acúmulo
Toxicidade tardia
Efeitos facultativos
Interações medicamentosas
Alterações metabólicas
Teratogenicidade
Ativação não-imunológica de vias efetoras
Exacerbação da doença
Dano cromossomal induzido por droga
Imprevisíveis
Intolerância
Idiossincrasia
Imunológicas (imprevisíveis)
Reações por drogas IgE-dependentes
Reações por drogas imunocomplexo-dependentes
Reações citotóxicas induzidas por droga
Reações mediadas por células
Miscelânia
Reação de Jarisch–Herxheimer
Reação provocada pela ampicilina na mononucleose
Adaptado de BREATHNACH, 2010.
20
Cerca de 80% das reações são previsíveis, geralmente relacionados com a dose,
decorrentes de conhecidas ações farmacológicas da droga e ocorrem em indivíduos normais.
Os efeitos colaterais são inevitáveis na dose regular prescrita (BREATHNACH, 2010). RAMs
do tipo B são responsáveis por menos de 20% das reações relatadas e incluem aquelas
imunologicamente mediadas. Reações de hipersensibilidade tardia (RHT) são um subgrupo de
RAMs tipo B, classificadas como hipersensibilidade tipo IV, segundo Gell-Coombs, onde há
uma resposta de uma célula efetora ao antígeno, ou à droga. Essas reações consistem em uma
variedade de fenótipos, englobando reações cutâneas leves, como exantemas, até síndromes
mais graves de hipersensibilidade a droga, tais como a síndrome de Stevens-Johnson/necrólise
epidérmica tóxica (SJS/NET), a pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) e a
síndrome de hipersensibilidade induzida por drogas (DIHS), também conhecida como reação à
droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) (KARLIN; PHILLIPS, 2014).
As reações imprevisíveis são dose-independente, não estão relacionados com a ação
farmacológica do medicamento, e pode ter uma base na variação farmacogenética da
bioativação da droga e na detoxicação ou clearance da droga ou metabólito. Intolerância refere-
se a uma reação esperada da droga ocorrendo em uma dose mais baixa, e as reações
idiossincrásicas e de hipersensibilidade são qualitativamente anormais, respostas inesperadas
(BREATHNACH, 2010).
As reações do tipo C incluem as que estão associadas com a terapia prolongada (por
exemplo, nefropatia analgésica) e reações do tipo D consistem em reações tardias (por exemplo,
carcinogênese e teratogenicidade) (BREATHNACH, 2010).
2.9 Reações adversas às drogas envolvidas na PQT
No que diz respeito aos efeitos adversos da PQT-padrão, apesar da OMS defender que
não existem efeitos tóxicos ou que tais efeitos são muito raros e podem ser superados com
pequenos ajustes nas medicações, existem vários relatos de casos de exantema, púrpura
trombocitopênica, hepatite, síndrome pseudogripal, anemia hemolítica, choque, insuficiência
respiratória e insuficiência renal associadas à rifampicina, síndrome da sulfona, icterícia,
agranulocitose e metaemoglobinemia associadas à dapsona, e, especialmente, alterações
cutâneas associadas à clofazimina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).
2.9.1 Clofazimina
21
Em geral, a clofazimina tem boa tolerabilidade quando administrada em doses menores
que 100 mg diárias. As reações adversas mais consistentes são geralmente relacionadas à dose
e usualmente reversíveis com a descontinuação da droga (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014;
MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Os órgãos mais comumente afetados são a pele, trato gastrointestinal e os olhos
(GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).
Na pele, ocorre pigmentação de rosa a marrom escuro ou acinzentado em grande parte
dos pacientes, no decorrer de algumas semanas de tratamento (BULA DA CLOFAZIMINA,
2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009);
ocorre devido ao acúmulo do pigmento nos macrófagos, usualmente aparente após 10 semanas
de início do tratamento. Em pacientes em tratamento de hanseníase, esse efeito adverso ocorre
em 75% a 100% dos casos. Costuma desaparecer poucos meses após o término do tratamento
(GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009).
Ictiose e ressecamento ocorre em 8% a 28% dos pacientes submetidos a tratamento
prolongado (GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009; BULA DA CLOFAZIMINA,
2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Em 1% a 5% dos indivíduos, observam-se rash cutâneo e prurido (BULA DA
CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009).
Outras reações menos comuns podem ocorrer, como fotossensibilidade, eritrodermia,
erupções acneiformes e queilose monilial (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO
DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Fotossensibilidade induzida por droga é definida como uma dermatose que resulta da
interação entre a luz em um determinado comprimento de onda e um agente químico na pele,
sendo que, para uma determinada droga administrada sistemicamente ser fotossensibilizante,
ela deve ser fotoativa e ativada pela luz que incide sobre a pele. O comprimento de onda capaz
de gerar fotossensibilidade encontra-se entre 310 e 750nm, abrangendo parte de UVB, UVA e
luz visível. Quando ocorre dano celular direto sem elicitar resposta imune, diz-se que há
fototoxicidade, manifestada clinicamente como reações exageradas de queimadura solar como
eritema e descamação e surge logo após a exposição solar. Quando há alterações moleculares
22
nas células do indivíduo com formação de antígenos que desencadeiam uma resposta imune,
diz-se que há fotoalergia, que se manifesta através de lesões papulosas, alterações eczematosas
e liquenificação que surgem de 1 a 10 dias após a exposição solar e requer sensibilização prévia
à droga suspeita (BENNET, 2007).
O efeito colateral mais severo da clofazimina decorre do depósito dos cristais da droga
na mucosa intestinal, que pode levar a obstrução intestinal. Essa complicação é rara e ocorre
após meses de tratamento com altas doses (>100 mg/dia) (GURFINKEL; PINA; RAMOS-E-
SILVA, 2009). Dor abdominal e epigástrica, diarréia, náuseas e vômitos acontecem em 40% a
50% dos casos e são as mais comuns e principais queixas gastrointestinais (GURFINKEL;
PINA; RAMOS-E-SILVA, 2009; BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). Menos comumente, podem
ocorrer sangramento gastrointestinal, anorexia, constipação, perda de peso, hepatite, icterícia,
enterite eosinofílica, hepatomegalia (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Nos olhos, pode haver pigmentação da córnea e conjuntiva devido aos depósitos de
cristais de clofazimina, além de queixas como ressecamento, queimação, prurido e irritação.
Menos frequentemente, pode causar redução da acuidade visual e conjuntivite (BULA DA
CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009).
Alteração na coloração da urina, fezes, saliva, suor são também relatadas (BULA DA
CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009).
Queixas relacionadas ao sistema nervoso são pouco frequentes, incluindo vertigem,
sonolência, fadiga, cefaleia, tontura, neuralgia, alteração do paladar (BULA DA
CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009).
Foram relatados quadros de depressão secundária à descoloração da pele, podendo,
raramente, levar a suicídio (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE
DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
23
Quadros mais raros foram descritos, como infarto esplênico, tromboembolismo, anemia,
cistite, dor óssea, edema, febre, linfadenopatia e dor vascular (BULA DA CLOFAZIMINA,
2014; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Como alterações laboratoriais, podem ocorrer hiperglicemia e elevação da velocidade
de hemossedimentação (VHS). Menos comuns são a elevação dos níveis de albumina,
bilirrubina sérica e AST ou TGO (aspartato aminotransferase ou transaminase glutâmico-
oxalacética), eosinofilia e hipopotassemia (BULA DA CLOFAZIMINA, 2014; MINISTÉRIO
DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
O estudo de Queiroz et al. (2002) mostrou que o tratamento a longo prazo com
clofazimina 50 mg/dia pode resultar em pigmentação cutânea, mas com discretas alterações
hematológicas e bioquímicas e sem associação com sinais e sintomas clínicos. Nesse estudo,
observou-se eosinofilia e elevação dos níveis de creatinina, potássio, bilirrubinas e amilase,
relacionadas ao uso isolado da clofazimina, sem significância clínica, tendo detectado a
ocorrência de metaemoglobinemia e anemia hemolítica somente quando havia associação com
dapsona e rifampicina (QUEIROZ et al., 2002).
O estudo de Paina et al. (2008) demonstrou, na análise da série leucocitária, uma
inversão da proporção entre células mono e polimorfonucleares, com redução do número de
células mononucleares e elevação do número de células polimorfonucleares, provavelmente
devido ao fato da clofazimina induzir à mobilização de neutrófilos marginados. Além disso,
observou-se prolongamento do tempo de protrombina (TP) e de tromboplastina parcial ativada
(TTPA) e elevação dos níveis plasmáticos de gama-glutamiltransferase (ɤ-GT) (PAINA;
QUEIROZ; SOUZA, 2008).
2.9.2 Dapsona
A dapsona é metabolizada no fígado, onde sofre reações de oxidação (acetilação e N-
hidroxilação), que resultam na produção de metabólitos tóxicos, como a hidroxilamina,
responsáveis pelos efeitos adversos hematológicos da dapsona, como a anemia hemolítica e a
metaemoglobinemia (ASHURST et al., 2010; VIEIRA et al., 2010; KANNAN et al., 2009).
Tentativas de bloquear os efeitos hematotóxicos dos metabólitos da dapsona através do
uso de antioxidantes como vitaminas E e C, bem como do ácido fólico têm sido feitas. A
coadministração de um inibidor do metabólito, como a cimetidina tem mostrado reduzir
24
significativamente a metaemoglobinemia dose-dependente, sem reduzir a eficácia terapêutica
(COLEMAN, 1993; QUEIROZ et al., 1997; GONÇALVES et al., 2012). Tem-se observado
que, devido a mecanismo de inibição enzimática, a cimetidina, um antagonista dos receptores
de histamina H2, pode desviar o metabolismo da dapsona para uma maior produção de
metabólitos inativos não-tóxicos. No entanto, até o momento, não está claro se o uso da
cimetidina com a dapsona oral é capaz de reduzir efeitos adversos como a neuropatia, por
exemplo (COLEMAN, 1993).
Tem sido demonstrada a existência de acetiladores lentos e rápidos, porém essa variação
não parece alterar o risco de desenvolver os efeitos colaterais hematológicos pela dapsona
(QUEIROZ et al., 1997; KANNAN et al., 2009).
Os efeitos adversos mais frequentes da dapsona são os hematológicos, como a anemia
hemolítica e a metaemoglobinemia. Tais efeitos são dose-dependentes (BULA DA DAPSONA,
2014) e tipicamente aparecem durante as fases precoces do tratamento (McCARTY; DEL
ROSSO, 2010). Exceto nos casos graves, a hemólise não requer suspensão do tratamento
(BULA DA DAPSONA, 2014). Os pacientes com deficiências genéticas de enzimas envolvidas
nas defesas oxidantes, tais como a glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) ou a glutationa-
redutase, são mais suscetíveis à hemólise (FANELLO et al., 2008).
A G6PD desempenha um papel crítico na proteção dos eritrócitos contra a hemólise por
estresse oxidativo. Essa enzima permite a regeneração do NADPH, que é essencial para a
reciclagem de glutationa e proteção contra danos oxidativos (FANELLO et al., 2008). A
deficiência de G6PD é o defeito hereditário enzimático humano mais comum, presente em mais
de 400 milhões de pessoas em todo o mundo. O gene que codifica a G6PD está localizado no
cromossomo X; Com a deficiência da enzima, homens hemizigotos e mulheres homozigotas
são vulneráveis a hemólise por estresse oxidativo, enquanto mulheres heterozigotas têm
deficiência variável (mais branda) determinada pelo grau de inativação do cromossomo X.
Existem numerosos polimorfismos do gene da G6PD. Aproximadamente 200 alelos variantes
têm sido descritos e 140 mutações, ou combinação de mutações, foram identificadas. Anemia
hemolítica aguda é a manifestação clínica mais frequente associada à deficiência de G6PD.
Pode ser precipitada por alimentos ou fármacos com propriedades oxidantes. O grau de
hemólise induzida por drogas relacionadas depende de uma série de fatores, incluindo a variante
25
G6PD, a droga e a dosagem, além de outros fatores pouco caracterizados. As sulfonas podem
causar hemólise em pacientes com deficiência de G6PD (FANELLO et al., 2008).
A figura 2 mostra o papel da G6PD na primeira reação na via pentose fosfato.
Ademais, a dapsona reduz a vida média da hemácia (ZUIDEMA; HILBERS-
MODDERMAN; MERKUS, 1986). Após exposição aos seus metabólitos tóxicos, como a
hidroxilamina, os eritrócitos são reconhecidos como envelhecidos e prematuramente removidos
da circulação pelo baço (QUEIROZ et al., 1997). Apesar dos estudos acerca da ocorrência de
hemólise e anemia induzidas pela dapsona sugerirem que tais manifestações ocorrem
principalmente na presença de altas doses da medicação (>100 mg/d) ou na deficiência de
G6PD (GILL; TINGLE; PARK, 1995), o estudo de Queiroz et al. (1997) encontrou 44% de
frequência de anemia na ausência de deficiência de G6PD e em doses terapêuticas (100 mg/d)
de dapsona (QUEIROZ et al., 1997).
A metaemoglobinemia ocorre tanto como um processo congênito, no qual existe
deficiência da enzima nicotinamida-adenina-dinucleotídeo-hidrogênio (NADH)-citocromo-b5-
redutase, ou como condição adquirida, usualmente farmacocineticamente induzida, na qual
existe um aumento na taxa de oxidação da hemoglobina em metaemoglobina, que consiste em
uma forma aberrante de hemoglobina onde o íon ferroso (Fe2+) original é oxidado em íon
férrico (Fe3+). O íon Fe3+ promove uma alteração na porção heme da molécula da
hemoglobina, resultando em uma redução na sua capacidade de se ligar ao O2. Isso provoca
Figura 2. G6PD e o shunt hexose monofosfato. A defesa antioxidante de eritrócitos é dependente de G6PD,
que catalisa a primeira reação na via da pentose fosfato. Esta reação produz o NADPH, que doa elétrons à
glutationa. A glutationa reduzida é essencial para a redução das espécies reativas de oxigénio, protegendo,
assim, a hemoglobina e outras proteínas eritrocitários de oxidação (Adaptado de SCHUURMAN et al., 2009).
26
uma anemia funcional e se manifesta com cianose periférica e central, que quase sempre ocorre
quando a metaemoglobina encontra-se com níveis séricos de no mínimo 15%. À medida em
que os níveis de metaemoglobina se elevam a cerca de 45%, surgem sintomas como tontura,
fadiga, cefaleia e palpitações. Acidose, arritmia, dispneia, convulsões e, eventualmente, coma,
tornam-se evidentes quando os níveis de metaemoglobina se aproximam de 70% (ASHURST
et al., 2010; TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007). O diagnóstico é feito pela análise do
sangue arterial, onde os pacientes apresentam elevação da pressão arterial de oxigênio (PaO2)
e queda da saturação de O2, além de elevação dos níveis de metaemoglobina no sangue. O
tratamento consiste na remoção do agente, suporte ventilatório e, algumas vezes, especialmente
nos casos de metaemoglobinemia acima de 30%, aplicação intravenosa de azul de metileno, na
dose de 1-2 mg/Kg de peso em um período de 5 minutos (ASHURST et al., 2010). O azul de
metileno é oxidado em azul de leucometileno, após receber um elétron da nicotinamida adenina
dinucleotídeo fosfato (NADPH), na presença de NADPH-metaemoglobina redutase. O azul de
leucometileno doa esse elétron para a metaemoglobina, a qual volta a se converter em
hemoglobina (TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007).
Outros quadros hematológicos menos comuns relacionados à dapsona são
agranulocitose, leucopenia, discrasias sanguíneas, linfadenopatia (BULA DA DAPSONA,
2014).
Agranulocitose é uma condição rara, no entanto pode ser potencialmente fatal se ocorrer
quadro de sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA, 2011). É uma reação severa,
imprevisível, idiossincrásica, descrita em 0,2% a 0,4% dos pacientes tratados com dapsona
(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008). Ao contrário da metaemoglobinemia, a
agranulocitose não é um efeito adverso dose-dependente da dapsona e o mecanismo de ação
permanece desconhecido. Usualmente, instala-se de 4 a 12 semanas após a dapsona ter sido
introduzida, e gradualmente evolui. Os sintomas iniciais são febre, linfadenomegalia,
inflamação e úlceras em cavidade oral, faringe e esôfago. Uma vez que a agranulocitose se
instala, existe um aumento da susceptibilidade a sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA,
2011). Suspensão da droga e tratamento precoce com antibióticos e fator estimulante de colônia
de granulócitos (G-CSF) são fundamentais para a recuperação desses pacientes
(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008).
27
As alterações dermatológicas mais comuns são dermatite alérgica, urticária e exantema.
Prurido, dermatite esfoliativa, fototoxicidade e lúpus eritematoso são menos frequentes (BULA
DA DAPSONA, 2014).
Fotossensibilidade induzida pela dapsona é uma reação adversa rara. Pode ser fototóxica
ou fotoalérgica. A reação fototóxica baseia-se em mecanismo não-imunológico e pode ser
provocada na maioria das pessoas na primeira exposição, se a concentração da substância ou a
quantidade de radiação com apropriado comprimento de onda forem suficientes. As reações
fotoalérgicas são baseadas em mecanismos imunológicos e podem ser provocadas pela radiação
ultravioleta somente em uma minoria de pessoas, que tenham sido previamente sensibilizadas
pela substância fotossensibilizante. A reação a um fotoalérgeno é baseada no mesmo
mecanismo imunológico da alergia de contato. Sulfonamidas são sensibilizantes bem
conhecidos para reações fotoalérgicas, sejam elas administradas por via tópica ou sistêmica.
Poucos casos foram relatados na literatura acerca da fotossensibilidade causada pela dapsona
(DIPANKAR; DOGRA; KAUR, 2007). O grupamento sulfona característico (-C-SO2-C)
presente na molécula-mãe bem como os metabólitos são responsáveis pela fotossensibilidade
associada à dapsona. As características que favorecem o quadro de fotoalergia incluem a típica
distribuição das lesões em áreas fotoexpostas, poupando dobras e áreas cobertas, além de
fototeste cutâneo de contato positivo. Em locais onde o fototeste cutâneo de contato não for
disponível, a readministração (teste de provocação) da droga serve como teste confirmatório
(KAR, 2008).
A síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET), a pustulose
exantemática generalizada aguda (AGEP) e a síndrome de hipersensibilidade induzida por
drogas (DIHS), também conhecida como reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(DRESS), constituem reações de hipersensibilidade tardia, um subgrupo de RAMs tipo B,
também classificadas como do tipo IV de acordo com a classificação de Gell-Coombs
(KARLIN; PHILLIPS, 2011).
Síndrome de Stevens-Johnson (representada por erosões mucosas e máculas purpúricas
cutâneas disseminadas, frequentemente confluentes, com destacamento epidérmico limitado a
menos de 10% da superfície corporal) e a necrólise epidérmica tóxica (casos com máculas
purpúricas disseminadas e destacamento epidérmico acima de 30%) podem ocorrer raramente
(CRIADO et al., 2004).
28
A Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET) estão
classificadas entre os tipos mais graves de reações cutâneas adversas a drogas. Apesar de raras
(1 a 2 casos por um milhão de habitantes anualmente), essas desordens possuem uma alta taxa
de mortalidade. Caracterizam-se por eritema que evolui para áreas de destacamento da pele,
associadas a erosões mucosas, especialmente oral, conjuntival e genital, acompanhadas de febre
e mal-estar. Por apresentarem lesões similares, que lembram “alvos”, bem como semelhança
na histologia, a SJS e NET são tradicionalmente classificadas dentro do espectro do eritema
multiforme. A diferenciação é baseada nas lesões iniciais e no percentual de superfície corpórea
com destacamento de pele. A SJS é caracterizada por apresentar comprometimento
preferencialmente do tronco ou por disseminação das lesões em alvo e máculas, as quais
coalescem formando bolhas, que por sua vez podem se fundir, formando áreas de destacamento
cutâneo que afetam menos de 10% da superfície corpórea. Na NET, observa-se mais de 30%
de área de superfície corpórea com destacamento de pele. No entanto, como é muitas vezes
difícil diferenciar SJS e NET, tem-se utilizado o termo SJS/NET para classificar as formas
intermediárias, com 10-30% da superfície corporal de destacamento cutâneo. Assim, as três
formas (eritema multiforme, SJS e NET) representam uma única entidade nosológica com
diferentes graus de severidade. O sinal de Nikolsky, no qual a epiderme da pele perilesional
desliza quando se aplica uma pressão digital oblíqua, é positivo. Biópsia de pele deve ser
realizada sempre que possível. Na histologia da SJS e NET, encontram-se queratinócitos
necróticos, muitas vezes com necrose total da epiderme, além de degeneração vacuolar da
camada basal, levando à formação de clivagem subepidérmica. Na derme superior observa-se
infiltrado linfo-histiocitário, com eosinófilos. O tratamento consiste em suspender drogas
suspeitas, isto é, aquelas que tenham sido administradas dentro das últimas 3 semanas que
antecederam a instalação do quadro. Pacientes com destacamento de pele com mais de 30% de
superfície corporal devem ser idealmente internados em unidade de terapia intensiva ou em
unidade de queimados. O tratamento sintomático deve consistir em manter o paciente aquecido,
reposição intravenosa de fluidos, com nutrição precoce. Não se recomenda cobertura profilática
com antibioticoterapia de amplo espectro na ausência de infecção suspeita, uma vez que podem
piorar a reação cutânea grave e mascarar sinais de infecção. O uso de antibióticos é indicado na
vigência de infecção instalada e de sepse, idealmente baseados em culturas e antibiogramas.
Recomenda-se o uso de soluções e/ou géis antissépticos, como clorexidine e nitrato de prata,
devendo-se, no entanto, evitar medicações tópicas à base de sulfonamidas, pois podem piorar o
29
quadro cutâneo. As áreas erosadas podem ser cobertas com gazes não-aderentes. Soluções
antissépticas devem ser usadas nos cuidados da mucosa oral, genital ou anal. As lesões oculares,
além do uso de colírios ou pomadas de antibióticos, devem ser acompanhadas pelo
oftalmologista pelo risco de ectrópio, triquíase, sinéquias e até cegueira. Os corticoides
continuam sendo usados no tratamento da SJS/NET, apesar serem controversos na literatura
internacional, assim como a ciclofosfamida, ciclosporina e imunoglobulina intravenosa. A
talidomida pode piorar o quadro e deve ser evitada na SSJ/NET (MOCKENHAUPT, 2009).
Outro quadro cutâneo grave possível é a síndrome de hipersensibilidade induzida por
drogas (DIHS), também conhecida como reação à droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos
(DRESS), caracterizada pelo início súbito de erupção cutânea papular ou esfoliativa,
acompanhada por febre, mal estar e fraqueza, seguida de icterícia, hepatomegalia dolorosa e
linfadenopatia, semelhante à mononucleose infecciosa. Anemia, erosões orais, conjuntivite,
esplenomegalia, eosinofilia, linfocitose atípica, elevação das enzimas hepáticas são outros
achados comprobatórios (BUCARETCHI et al., 2004).
A DRESS / DIHS apresenta vários outros sinônimos, a maioria dos quais refere-se à
droga envolvida na reação, como a síndrome da dapsona (RAO; LAKSHMI, 2001).
Kardaun et al., em 2007, adotaram critérios e criaram um escore baseado na presença
de sintomas e sinais clínicos e laboratoriais para o diagnóstico da DRESS / DIHS, o RegiSCAR,
que contempla a presença de febre, linfonodos aumentados, eosinofilia, linfócitos atípicos, rash
cutâneo, comprometimento de órgãos, como fígado, rins, músculo cardíaco e pâncreas, tempo
de resolução de período igual ou superior a 15 dias, e exclusão de outras causas, como infecções
bacterianas, colagenoses e hepatites virais (KARDAUN, et al., 2007).
Um grupo de estudo japonês de reações adversas cutâneas severas a drogas (SCAR-J)
também adotou critérios para o diagnóstico da síndrome: rash maculopapular desenvolvido
após 3 semanas do início do tratamento com um limitado número de drogas; persistência dos
sintomas após a suspensão da droga; febre > 38oC; anormalidades hepáticas (TGP > 100),
anormalidades leucocitárias (leucocitose > 11000/mm3, linfocitose atípica > 5%, eosinofilia >
1500/mm3); reativação do HHV-6 (Herpesvírus Humano-6). O diagnóstico é confirmado pela
presença de todos os critérios (DIHS típica), ou dos primeiros 5 critérios (DIHS atípica). Deve-
se salientar que a reativação do HHV-6 é detectada entre a segunda e terceira semanas após o
30
início dos sintomas, através da elevação dos títulos de IgG anti-HHV-6 (SHIOHARA;
INAOKA; KANO, 2006).
Recentemente, mostrou-se que vírus da família Herpesvírus Humano (HHV), HHV-6/7,
CMV (citomegalovírus), EBV (Epstein-Barr vírus) comumente reativam durante o curso de
DIHS / DRESS. Em alguns pacientes, as manifestações clínicas da síndrome persistem apesar
da suspensão da droga envolvida e esse fato coincide com a reativação dos herpesvírus (KANO
et al., 2006; SHIOHARA; KANO, 2007).
No tratamento da DRESS / DIHS, é fundamental o diagnóstico precoce e suspensão da
droga suspeita. O retardo pode estar associado a pior prognóstico (HUSAIN; REDDY;
SCHWARTZ, 2013).
Os corticoides sistêmicos são atualmente a droga mais universalmente aceita e usada no
tratamento. Observa-se melhora significativa tanto nos sintomas clínicos quanto nas
anormalidades laboratoriais geralmente dentro de vários dias após o início da corticoterapia
(CHIOU et al., 2008). A dose deve ser igual ou maior a 1,0-1,5 mg/kg/d de prednisona ou
equivalente (CRIADO et al., 2012). A dose deve ser reduzida lentamente, após a melhora
clínica e laboratorial, ao longo de 6 a 8 semanas, a fim de evitar recorrência dos sintomas.
Deterioração súbita do quadro é observada quando há suspensão acidental ou rápida redução
da dose do corticoide (CRIADO et al., 2004).
Nos casos em que não se observa essa melhora, pode-se indicar pulso de
metilprednisolona (30 mg/kg intravenosa por 3 dias), imunoglobulina intravenosa e
plasmaférese (SHIOHARA; INAOKA; KANO, 2006; KITO; ITO; HASHIZUME, 2012).
Outros agentes imunossupressores, como a ciclosporina, podem ser necessários (ZULIANE;
ZWAHLEN; GILLIET, 2005).
A pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP) é uma dermatose caracterizada
por um episódio agudo de aparecimento de pústulas estéreis subcórneas sobre pele eritemato-
edematosa, associadas a sintomas sistêmicos, como febre alta, geralmente relacionada ao uso
de medicações. Representa uma reação mediada por linfócitos T capazes de estimular resposta
inflamatória neutrofílica. As principais drogas desencadeantes da AGEP são os antibióticos
beta-lactâmicos; porém outras medicações como anti-fúngicos, anti-inflamatórios não-
hormonais, analgésicos, antiarrítmicos, anticonvulsivantes e antidepressivos podem
desencadear AGEP. Narasimharao et al. (2009) reportaram um caso de AGEP seguida do uso
31
de dapsona para tratamento de hanseníase (NARASIMHARAO; PRATAP; SUNEETHA,
2009). O quadro costuma regredir espontaneamente dentro de 4 a 10 dias após suspensão da
droga suspeita, o que geralmente é suficiente como medida terapêutica, além da aplicação de
soluções antissépticas para evitar infecção secundária das lesões e aplicação de emolientes na
fase de descamação pós-pustular. Em pacientes com um exantema generalizado muito
inflamatório, pode-se considerar o uso de corticoides por períodos curtos (MOCKENHAUPT,
2009).
A dapsona pode levar a alterações relacionadas ao sistema nervoso, como cefaleia,
insônia, alterações do humor, confusão mental, alucinações, nervosismo e neurite periférica.
Outras queixas podem ocorrer, como visão turva, zumbido e febre (BULA DA DAPSONA,
2014).
Devido à ênfase dada ao monitoramento dos efeitos colaterais hematológicos da
dapsona, as reações adversas neurológicas tendem a passar despercebidas, especialmente nas
suas fases iniciais. Aqui estão incluídas as neuropatias sensoriais e motoras e atrofia ótica. A
neuropatia periférica relacionada à dapsona, apesar de ser um efeito adverso incomum, é
clinicamente significativa devido à sua frequente instalação de modo sutil, especialmente
quando há comprometimento motor, e ao alto potencial de persistência a longo prazo, mesmo
após suspensão da droga. O mecanismo da neuropatia pela dapsona não está comprovado,
porém existem várias teorias, sendo que a mais popular sugere que exista um efeito neurotóxico
direto, devido à capacidade da droga de se concentrar no tecido nervoso. A instalação da
neuropatia costuma ocorrer após tratamentos prolongados, usualmente após alguns anos de uso,
embora existam relatos de instalação precoce, como após 3 semanas de uso. A neuropatia
motora é mais comum que a sensitiva, nos casos associados à dapsona, com comprometimento
dos membros inferiores predominando sobre o dos membros superiores. A
eletroneuromiografia mostra alterações no potencial de ação muscular composto, com
diminuição na amplitude dos membros inferiores em relação aos superiores, consistentes com
atrofia axonal, com poucos aspectos de desmielinização secundária. Resolução da neuropatia
costuma ocorrer mais de um ano após a suspensão da dapsona, apesar do relato de casos com
duração mais prolongada (McCARTY; DEL ROSSO, 2010). Didanosina aumenta o risco de
neuropatia quando administrada simultaneamente à dapsona (KANNAN et al., 2009).
32
Queixas gastrointestinais como perda de apetite, irritação gástrica, náuseas, vômitos,
além de icterícia e dano hepatocelular podem ser observados (BULA DA DAPSONA, 2014).
Síndrome nefrótica, necrose papilar renal e proteinúria representam possíveis
manifestações de comprometimento renal (BULA DA DAPSONA, 2014). Em geral, o
comprometimento renal associado à dapsona se dá através de nefrite tubulointersticial alérgica
(LAU, 1995). Alves Rodrigues et al. (2005) descreveram um caso de vasculite de
hipersensibilidade, com comprometimento renal e cutâneo, associada à dapsona. A vasculite de
hipersensibilidade é caracterizada por púrpura palpável, rash maculopapular e biópsia de
espécime mostrando granulócitos de localização perivascular ou extravascular. O mecanismo
patogênico responsável pela injúria vascular parece ser uma reação neutrofílica mediada por
imunocomplexos (tipo III) ou uma reação tipo IV mediada por linfócitos. A suspensão da droga,
medidas de suporte e a restrição ao uso de drogas são fundamentais no tratamento. Além disso,
corticoides e imunossupressores podem ser necessários (ALVES-RODRIGUES; RIBEIRO;
SILVA, 2005).
O trabalho de Richardus & Smith (1989) demonstrou que as reações adversas à dapsona
aumentaram com o advento da PQT, sugerindo que uma interação, ainda inexplicada, da
rifampicina com a droga em questão seria responsável pelas reações de hipersensibilidade
(RICHARDUS; SMITH, 1989). Esta mesma hipótese também foi mencionada por Lau (LAU,
1995).
2.9.3 Rifampicina
As reações adversas à rifampicina são mais graves e mais frequentes quando a droga é
administrada intermitentemente (GIRLING, 1977; OPROMOLLA, 1992). Acredita-se que a
administração intermitente da rifampicina resulte em sensibilização, com uma rápida elevação
nos títulos de anticorpos após repetidas exposições à droga, enquanto que a administração diária
da rifampicina confere tolerância imunológica (DE VRIESE et al., 1998; HAVEY et al., 2012;
No Authors listed: A Hong-Kong Tuberculosis Treatment Services/Brompton Hospital/British
Medical Research Council Investigation, 1974).
Esses efeitos são potencialmente graves, conhecidos como reações imunoalérgicas,
mediadas por anticorpos das classes IgG e IgM, dirigidos contra eritrócitos, plaquetas e outras
células, como as células epiteliais tubulares renais (MARTINEZ; MUNIZ; DOMINGO, 1994;
HAVEY et al., 2012). Esses anticorpos podem ser detectados no soro de mais de 30% dos
33
pacientes após 3 a 4 doses intermitentes mensais de rifampicina, e são capazes de fixar o
complemento (WORLLEDGE, 1973; MARTINEZ; MUNIZ; DOMINGO, 1994; HAVEY et
al., 2012).
Púrpura trombocitopênica pode ocasionalmente ocorrer, com ou sem sinais de
sangramento anormal, sendo mais frequente com a administração intermitente da droga
(OPROMOLLA, 1992).
Em pacientes que apresentem reações imunoalérgicas decorrentes da rifampicina, deve-
se suspender permanentemente a medicação, uma vez que tais reações são potencialmente fatais
(HAVEY et al., 2012).
Nos esquemas de PQT para tratamento da hanseníase, a rifampicina é administrada uma
vez ao mês, na dose supervisionada. Apesar de intermitente, o intervalo de administração entre
as doses é tão longo que a ocorrência de fenômenos colaterais graves é considerada improvável
(OPROMOLLA, 1992).
No entanto, uma pesquisa com mais de 20.000 pacientes recebendo a dose intermitente
mensal de rifampicina para tratamento de hanseníase demonstrou, como reações adversas
graves relacionadas a essa droga, a ocorrência de febre e calafrios, anemia hemolítica,
trombocitopenia imune-mediada, insuficiência renal aguda e coagulação intravascular
disseminada com comprometimento hemodinâmico. Nesse estudo, 75% das reações ocorreram
após 5 doses ou menos de rifampicina (BRASIL et al., 1996).
Diversos casos de insuficiência renal, alguns deles graves, com êxito letal, têm sido
atribuídos à rifampicina administrada mensalmente na dose supervisionada da PQT
(OPROMOLLA, 1992).
Quando administrada diariamente, as reações adversas à rifampicina são incomuns e
frequentemente triviais (OPROMOLLA, 1992). Assim, a administração diária da rifampicina
para o tratamento de hanseníase, como recentemente sugerida nos Estados Unidos, parece ser
mais segura do ponto de vista imunológico (DACSO et al., 2011).
As alterações mais frequentes causadas pela rifampicina são os distúrbios
gastrintestinais (inapetência, náuseas, vômitos, diarreia e colite associada ao uso do antibiótico),
as reações cutâneas e a coloração avermelhada a marrom da urina, fezes, saliva, suor e lágrimas
(OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009).
34
As concentrações plasmáticas de ALT ou TGP (alanina aminotransferase ou
transaminase glutâmico-pirúvica) e de AST ou TGO (aspartato aminotransferase ou
transaminase glutâmico-oxalacética), fosfatase alcalina e bilirrubina podem estar aumentadas
(OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009). Assim, a rifampicina pode causar alterações hepáticas que sugerem
dano hepatocelular; porém, na maioria das vezes são leves, principalmente nos pacientes sem
nenhuma história de dano hepático (OPROMOLLA, 1992).
As reações cutâneas consistem, na maioria das vezes, de rubor e prurido facial e em
couro cabeludo (OPROMOLLA, 1992).
Pode haver alterações oculares como vermelhidão e lacrimejamento (OPROMOLLA,
1992).
Reações ocasionais ou raras incluem urticária e outras erupções cutâneas, icterícia,
insuficiência hepática, pancreatite, epistaxe, metrorragia, hemorragias gengivais, anemia
hemolítica e a síndrome pseudogripal, com febre, astenia, cefaleia, tremores, mialgia, calafrios,
dispneia, tontura, dores musculares e hematúria (OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
A síndrome pseudogripal consiste de crises de febre, calafrios, mal-estar, cefaleia,
tontura e dores ósseas, que surgem entre o 3º e o 6º mês de tratamento, cerca de 2 horas após
sua administração. Episódios de dispneia com ou sem choque podem ocorrer isoladamente, mas
muitas vezes estão associados à síndrome pseudogripal (OPROMOLLA, 1992).
A anemia hemolítica aguda é outra complicação descrita, mas de ocorrência incomum
(OPROMOLLA, 1992).
Elevação nos níveis de uréia e ácido úrico pode ocorrer (OPROMOLLA, 1992;
MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). No
entanto, insuficiência renal propriamente dita é pouco frequente, e pode surgir relacionada à
anemia hemolítica, ao choque ou por necrose tubular aguda, nefrite intersticial ou necrose
cortical (OPROMOLLA, 1992).
Além disso, existem relatos na literatura de coagulação intravascular disseminada
(CIVD) relacionada à rifampicina, seja com administração diária da droga, seja intermitente,
alguns deles com êxito letal (HAVEY et al., 2012).
Há ainda registros de trombose venosa, choque, além de distúrbios do sistema nervoso,
como confusão mental, ataxia, alterações visuais transitórias e neurite aguda relacionados à
35
rifampicina (OPROMOLLA, 1992; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de
vigilância epidemiológica, 2009).
2.10 Interações farmacológicas entre as drogas envolvidas na PQT
A rifampicina é um potente indutor do sistema citocromo P450 hepático, o qual, por sua
vez, é responsável pela oxidação da dapsona. Dessa forma, a rifampicina reduz a meia-vida da
dapsona, possivelmente como resultado da indução enzimática e, consequentemente, reduz, de
modo considerável, suas concentrações no plasma, pele e nervos (ZUIDEMA et al., 1986;
QUEIROZ et al., 1997). Richardus & Smith (1989) demonstraram que as reações adversas à
dapsona aumentaram com o advento da PQT, sugerindo que uma interação, ainda inexplicada,
da rifampicina com a dapsona seria responsável pelas reações de hipersensibilidade
(RICHARDUS; SMITH, 1989). Esta mesma hipótese também foi mencionada por Lau (LAU,
1995).
A clofazimina, por sua vez, não parece ter influência significativa nas concentrações
plasmáticas e na excreção da dapsona (ZUIDEMA et al., 1986; QUEIROZ et al., 1997).
No entanto, o estudo de Gonçalves et al. (2012) sugere um possível papel da clofazimina
no desenvolvimento das reações adversas pela dapsona (GONÇALVES et al., 2012).
2.11 Condutas gerais frente às reações adversas das drogas da PQT
Defende-se que, quando os pacientes são devidamente informados acerca das reações
adversas mais comuns e orientados a relatá-las ao profissional de saúde se e quando elas
ocorrerem, essas reações adversas podem ser conduzidas com tratamento de suporte, sem
necessidade de substituição da droga suspeita (SINGH et al., 2011; MAIA; CUNHA; CUNHA,
2013).
Entretanto, em caso de náuseas e vômitos incontroláveis, deve-se suspender o
tratamento, solicitar exames complementares para realizar diagnóstico diferencial com outras
causas, observando-se a relação com a ingestão da dose supervisionada de rifampicina ou com
as doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de
vigilância epidemiológica, 2009).
Se ocorrer icterícia, deve-se suspender o tratamento, se houver alteração das provas de
função hepática, com valores superiores a duas vezes os normais. Na avaliação da história
pregressa, questionar alcoolismo, hepatite e outras doenças hepáticas. Devem-se solicitar
36
exames complementares necessários para realizar diagnóstico diferencial com hemólise e
investigar se a ocorrência do efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina
ou com as doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia
de vigilância epidemiológica, 2009).
Na vigência de anemia hemolítica, suspende-se o tratamento e deve ser avaliado se a
ocorrência desse efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina ou com as
doses autoadministradas de dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de
vigilância epidemiológica, 2009).
Na presença de metaemoglobinemia leve, suspende-se o medicamento, havendo,
comumente, melhora progressiva após a interrupção. Nos casos graves, o paciente deve ser
encaminhado para internação hospitalar (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de
vigilância epidemiológica, 2009), com suporte ventilatório e, algumas vezes, especialmente nos
casos de metaemoglobinemia acima de 30%, aplicação intravenosa de azul de metileno, na dose
de 1-2 mg/Kg de peso em um período de 5 minutos (ASHURST et al., 2010).
Na síndrome pseudogripal, a rifampicina deve ser interrompida imediatamente. Nos
quadros leves, utilizam-se anti-histamínicos, antitérmicos. Nos moderados e graves, administra-
se corticosteroide endovenoso e, em seguida, oral (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
Em pacientes que apresentem reações imunoalérgicas decorrentes da rifampicina, deve-
se suspender permanentemente a medicação, uma vez que tais reações são potencialmente fatais
(HAVEY et al., 2012).
A fim de minimizar os efeitos cutâneos provocados pela clofazimina, recomenda-se
aplicação diária de óleo mineral ou creme de uréia e evitar a exposição solar (MINISTÉRIO
DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
As farmacodermias, geralmente provocadas pela dapsona, variam desde quadros leves
até a síndrome de Stevens-Johnson, a dermatite esfoliativa (eritrodermia) e a síndrome DRESS,
devendo-se interromper definitivamente a dapsona (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL,
Guia de vigilância epidemiológica, 2009).
2.12 Esquemas alternativos diante de intolerância às drogas da PQT
Nos casos de intolerância grave ou contraindicação a uma ou mais drogas do esquema-
padrão PQT/OMS, indicam-se os esquemas alternativos de tratamento.
37
Na intolerância à dapsona, nos casos paucibacilares, a droga substituta é a clofazimina
com dose mensal de 300 mg e dose diária de 50 mg autoadministrada. O tratamento estará
concluído com seis doses supervisionadas em até nove meses. Nos multibacilares, a droga
substituta é a ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada diariamente e
supervisionada mensalmente), uma vez que a clofazimina já faz parte do esquema PQT/MB
padrão. O tratamento estará concluído com doze doses supervisionadas em até 18 meses. Os
pacientes MB que não apresentarem melhora clínica ao final do tratamento preconizado de 12
doses (cartelas) podem necessitar de um segundo ciclo de tratamento com 12 doses
(MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).
Se há intolerância à clofazimina, também se utiliza a ofloxacina 400 mg ou minociclina
100 mg (autoadministrada diariamente e supervisionada mensalmente). O tratamento estará
concluído com doze doses supervisionadas em até 18 meses. Os pacientes, que não
apresentarem melhora clínica ao final do tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), podem
necessitar de um segundo ciclo de tratamento com 12 dose (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO
BRASIL, 2010).
Na intolerância à rifampicina, nos casos paucibacilares, a dapsona é associada à
ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada diariamente e supervisionada
mensalmente) com seis doses supervisionadas em até nove meses. Nos multibacilares, a
dapsona e a clofazimina também deverão ser associadas à ofloxacina 400 mg ou minociclina
100mg (autoadministrada diariamente e supervisionada mensalmente), mas com administração
de 24 doses supervisionadas em até 36 meses (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).
Se existe intolerância à ripampicina e à dapsona, nos paucibacilares, será utilizada a
clofazimina 300 mg como dose mensal supervisionada, e dose diária de 50 mg, associada à
ofloxacina 400 mg ou minociclina 100 mg (autoadministrada e supervisionada mensal), com
seis doses supervisionadas administradas em até nove meses. Nos multibacilares, o tratamento
será concluído após 24 doses administradas em até 36 meses. Nos seis primeiros meses, as três
drogas serão utilizadas, isto é, a clofazimina, a ofloxacina e a minociclina. Nos 18 meses
subsequentes, associa-se a clofazimina à ofloxacina ou à minociclina (MINISTÉRIO DA
SAÚDE DO BRASIL, 2010).
O esquema ROM, (rifampicina 600 mg, ofloxacina 400 mg e minociclina 100 mg)
administrado em dose única, inicialmente indicado para os casos classificados como
paucibacilares com lesão cutânea única, baciloscopia negativa e ausência de evidência de
38
espessamento neural (WHO/APEL, 1997), atualmente está indicado apenas para casos especiais
ou situações extremas, como transtornos mentais uso de drogas e/ou álcool, com administração
mensal supervisionada de 6 doses em até nove meses, para os casos paucibacilares, e de 24
doses em até 36 meses, para os multibacilares (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2010).
2.13 Efeitos adversos e relação com abandono do tratamento na hanseníase
A PQT tem provado ser um poderoso instrumento no controle da hanseníase,
especialmente quando os pacientes são precocemente diagnosticados e tratados. Dessa forma,
a aderência e a completa realização do tratamento são fundamentais para o sucesso do programa
de combate à hanseníase. Infelizmente, devido a uma série de fatores pessoais, econômicos,
médicos e relacionados aos serviços de saúde, um significativo número de pacientes tornam-se
irregulares e faltosos (KAR; PAL; BHARATI, 2010).
De acordo com o Ministério da Saúde do Brasil, o abandono do tratamento com a PQT
em hanseníase ocorre quando o paciente não completa o tratamento e não procura o serviço de
saúde nos últimos 12 meses. (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Orientações, 2014).
O estudo de Kar et al. (2010), acerca da aderência ao tratamento da hanseníase, revelou
que a segunda maior causa (25,98%) de abandono do tratamento foram os efeitos colaterais das
drogas da PQT, sendo superado apenas por motivos ocupacionais (33,07%), onde os pacientes
deixavam de comparecer aos serviços de saúde para não perderem horas de trabalho (KAR;
PAL; BHARATI, 2010).
Uma revisão sistemática acerca dos motivos relacionados à não-aderência ao tratamento
da hanseníase revelou vários estudos que apontavam as reações adversas das drogas da PQT
como a principal causa de tratamento incompleto (GIRÃO et al., 2013). Dentre eles, um estudo
retrospectivo feito nas Filipinas mostrou que 40% dos pacientes identificaram efeitos adversos
como tontura, cefaleia, astenia, náuseas desconforto gastrointestinal e outros, como os
principais motivos da não-aderência (HONRADO et al., 2008). O estudo brasileiro de Souza et
al. (2009) listou os principais efeitos adversos que perturbavam os pacientes e levavam ao
abandono: anemia, agranulocitose e neuropatia (associados à dapsona), hepatotoxicidade
(relacionada à rifampicina e à dapsona), hiperpigmentação (devido à clofazimina) (SOUZA;
AL-AZHARY; FOSS, 2009).
39
Goulart et al. (2002), em estudo analítico-epidemiológico retrospectivo, através da
análise dos prontuários de 187 pacientes registrados e tratados com poliquimioterapia no
período de janeiro 1995 a maio de 2000, verificaram, em relação ao abandono e/ou não
conclusão do tratamento poliquimioterápico, 17 (9,1%) casos de abandono. Desses, em 12 não
havia relato de efeitos colaterais nos prontuários, sendo 5 (41,7%) PB e 7 (58,3%) MB; 5 tinham
relatos de efeitos adversos, sendo 3 (60%) PB e 2 (40%) MB. De um total de 71 pacientes que
sofreram efeitos adversos, 51 (71,8%) eram MB e 20 (28,2%) PB. Não houve diferença entre
as formas operacionais PB e MB no que diz respeito ao número de abandonos, ocorrendo 8
(47,1%) para os paucibacilares e 9 (52,9%) entre os multibacilares. Este fato poderia ser
explicado pelo período de ocorrência dos efeitos indesejáveis, os quais foram observados em
sua maioria nas 6 primeiras doses (74,5% dos 113 relatos de eventos adversos em 71 pacientes),
o que foi compatível com o estudo de Brasil et al. (BRASIL et al., 1996). Assim, os autores
deduzem que quem supera a fase inicial do tratamento sem maiores intercorrências, tem uma
maior probabilidade de concluí-lo (GOULART et al., 2002).
O sucesso da estratégia da PQT instituída pela OMS para a eliminação da hanseníase
depende largamente da eficiência dos serviços de saúde e do compromisso dos pacientes. A alta
taxa de não-aderência à PQT tem sérias implicações, pois pode contribuir para a resistência às
drogas e resultar na falha do programa de combate à hanseníase, uma vez que está associada à
persistência de potenciais fontes de infecção, com curas incompletas, além das irreversíveis
complicações (GIRÃO et al., 2013).
40
3 OBJETIVOS
3.1 Geral
Verificar a frequência e tipos de reações adversas às drogas usadas no tratamento
específico da hanseníase e associá-las a variáveis de risco clínicas e epidemiológicas, à adesão
e resposta ao tratamento e à ocorrência de reações hansênicas.
Hipótese 1: “As reações adversas relacionados às drogas usadas na poliquimioterapia
padronizada pela Organização Mundial de Saúde para o tratamento da Hanseníase são
frequentes e associam-se a variáveis clínicas e epidemiológicas, à adesão e resposta ao
tratamento e à ocorrência de reações hansênicas.”
3.2 Específicos
1) Verificar a frequência e tipos de efeitos adversos às drogas usadas na PQT
padronizada pela OMS para o tratamento da hanseníase, em pacientes novos
atendidos no (Des)Mancha do Hospital Universitário da Universidade Federal
de Sergipe e no Centro de Referência Municipal do CEMAR (Centro de
Especialidades Médicas de Aracaju).
2) Verificar a ocorrência de eventos adversos graves que levem à mudança no esquema
terapêutico e sua correlação com a presença de comorbidades e identificar as
drogas relacionadas a tais eventos.
3) Identificar as variáveis de risco clínicas e epidemiológicas associadas à ocorrência
das reações adversas e ao instante de seu aparecimento.
Hipótese 2: “Parâmetros clínicos e epidemiológicos influenciam o aparecimento de reações
adversas.”
4) Analisar o risco das reações adversas interferirem na adesão ao tratamento, na
resposta terapêutica e na ocorrência de reação hansênica.
Hipótese 3: “As reações adversas relacionados às drogas usadas na poliquimioterapia
padronizada pela Organização Mundial de Saúde para o tratamento da Hanseníase
influenciam negativamente a aderência e a resposta ao tratamento e guardam relação com a
ocorrência das reações hansênicas.”
41
4 METODOLOGIA
4.1 Local do estudo
4.1.1 O Projeto (DES)MANCHA-Sergipe
Projeto iniciado em 2003, com o objetivo de atender casos de Hanseníase em Sergipe.
Funciona uma vez por semana, no setor ambulatorial do Hospital Universitário (HU-UFS),
situado à Rua Cláudio Batista, s/n, Aracaju-SE, como serviço de referência da doença no
Estado. Após o diagnóstico da doença, os pacientes são acompanhados mensalmente até
conclusão do tratamento, enquanto estiverem em estado reacional e nas recidivas.
4.1.2 O Centro de Referência em Hanseníase e Tuberculose de Sergipe (Centro de
Especialidades Médicas de Aracaju - CEMAR)
De 2008 a 2012, funcionava no Centro de Especialidades Médicas da prefeitura
municipal de Aracaju (CEMAR) do bairro Augusto Franco, quando então foi transferido para
o CEMAR do bairro Siqueira Campos, situado à Rua de Bahia, s/n, Aracaju-SE. Opera em
regime de porta aberta, sob demanda espontânea dos pacientes, de segunda a sexta-feira, e para
onde se referenciam os casos de hanseníase de todo o estado de Sergipe para validação
diagnóstica, crianças menores de 15 anos, casos de efeitos adversos das drogas da PQT, ou
ainda pacientes em estados reacionais.
4.2 Modelo de estudo
Estudo de coorte, com acompanhamento mensal de 119 pacientes acompanhados nos
dois centros de referência acima, de Novembro de 2011 a Maio de 2014. A amostra foi,
portanto, de conveniência, ou seja, composta pelos indivíduos que procuraram ou que foram
encaminhados a esses centros de referência para iniciar o tratamento da doença. Todos os
indivíduos candidatos ao estudo, ou responsáveis, em caso de menores de dezoito anos,
assinaram termo de consentimento livre e esclarecido (Anexo 1).
4.3 Seleção de pacientes
4.3.1 Critérios de inclusão
1. Pacientes admitidos no projeto (Des)Mancha e no Centro de Referência em
Hanseníase do CEMAR, durante o período compreendido entre Novembro de 2011 a Maio de
2013, para iniciar o tratamento de hanseníase com a PQT preconizada pela OMS (Organização
42
Mundial de Saúde).
2. Assinatura do TCLE.
3. Coleta dos exames laboratoriais antes de iniciar a PQT.
4.3.2 Critérios de exclusão
1. Pacientes que não iniciaram a PQT específica.
2. Pacientes que optaram fazer o tratamento na Unidade de Saúde próxima à sua
residência ao invés desses centros de referência.
3. Pacientes que iniciaram o tratamento antes da coleta de exames laboratoriais.
A figura 3 mostra o fluxograma que detalha quantos dos pacientes que deram entrada
em cada um dos dois serviços de referência, durante o período de Novembro de 2011 a Maio
de 2013, para iniciar a PQT, foram introduzidos na pesquisa.
Figura 3. Fluxograma dos pacientes a partir do momento em que deram entrada em cada
um dos dois serviços de referência durante o período de Novembro de 2011 a Maio de
2013 para iniciar a PQT.
Embora seja um serviço de porta aberta, com demanda espontânea, funcionando todos
os dias da semana, o pesquisador comparecia ao CEMAR somente 2 vezes por semana, o que
Critérios de inclusão
e exclusão
CEMAR
191 pacientes
Des(MANCHA)
54 pacientes
Captação de pacientes
2 vezes / semana
Critérios de inclusão
e exclusão
74 pacientes 45 pacientes
119 pacientes
43
gerou, nesse serviço, uma grande perda de pacientes. O Des(MANCHA), por outro lado,
funciona em ambulatório específico, 1 vez por semana, o que facilitou a captação de pacientes,
tornando as perdas menos prováveis, dentre os pacientes que deram entrada no serviço para
iniciar a PQT no período do estudo. Descontando-se as perdas de pacientes do CEMAR pelos
motivos já mencionados, e após aplicação dos critérios de inclusão e de exclusão, o número de
pacientes reduziu de 245 (54 pacientes do Des(MANCHA) e 191 pacientes do CEMAR) para
119 (45 pacientes do Des(MANCHA) e 74 pacientes do CEMAR) .
4.4 Procedimentos
Para o objetivo 1, as variáveis avaliadas foram a frequência e tipos de reações adversas.
Para o objetivo 2, as variáveis foram os eventos adversos graves que demandaram troca do
esquema terapêutico, as comorbidades existentes e as drogas relacionadas a esses eventos.
Antes de iniciarem a PQT, os pacientes foram entrevistados através de questionário
clínico-epidemiológico, elaborado para a realização deste estudo (Anexo 2), e coletaram
exames laboratoriais de base. Depois, foram acompanhados mensalmente, no dia da dose
supervisionada mensal, pelo mesmo examinador, durante os 6 meses de tratamento, nos casos
paucibacilares, e por 12 meses nos multibacilares.
Nas consultas mensais, aplicou-se a parte clínica do formulário para investigação de
efeitos adversos da PQT em hanseníase (Anexo 2).
As variáveis clínicas avaliadas foram queixas de dor abdominal, diarreia, constipação,
náuseas, dor epigástrica, cefaleia, astenia, tontura, alteração da cor das secreções e do paladar,
fotossensibilidade, mialgia, hiporexia, perda de peso, insônia, alteração do humor, confusão
mental, alucinações, zumbido, dispneia, ressecamento, ardor e prurido ocular, redução da
acuidade visual, prurido cutâneo, ardor urinário, sangramentos e de queixas gripais associadas
à dose supervisionada.
Na ausência da queixa pré-tratamento, considerou-se positiva caso ela surgisse no
decorrer do tratamento, em qualquer tempo. Caso o paciente apresentasse determinada queixa
previamente ao início da PQT, questionava-se acerca da piora dos sintomas, e somente nesse
caso a queixa era considerada.
No exame físico, as variáveis avaliadas foram a presença de ictiose ou xerose,
pigmentação da pele ou da esclera, cianose, icterícia, queilite angular, hepatoesplenomegalia,
44
adenomegalia, neuropatia ou neurite periférica, trombose, quadros cutâneos como erupção
acneiforme, fotoalérgica, até quadros mais severos como a dermatite esfoliativa, a síndrome de
hipersensibilidade a drogas (DRESS) e a síndrome de Stevens-Johnson.
Assim como no caso das queixas clínicas, caso determinada alteração ao exame físico
existisse previamente ao tratamento, somente se considerava positiva se houvesse piora em
relação ao exame inicial. Caso fosse ausente antes do início do tratamento e surgisse a qualquer
momento no decorrer do seguimento, a alteração era considerada positiva.
A figura 4 representa a demonstração esquemática dos procedimentos realizados
durante o acompanhamento dos pacientes.
Figura 4. Demonstração esquemática dos procedimentos realizados durante o acompanhamento
dos pacientes. * Na avaliação clínica mensal, aplicação do questionário clínico para eventos
adversos. ** No mês 0, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais pré-tratamento. ***
No mês 6, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em paucibacilares. ****
No mês 12, exame neurológico e coleta de exames laboratoriais finais em multibacilares.
Nos exames laboratoriais, foram avaliadas as seguintes variáveis: anemia; anemia
hemolítica, avaliada pela queda de Hemoglobina (Hb) e/ou Hematócrito (Ht), associada à
45
elevação de bilirrubinas às custas da fração indireta, à elevação da desidrogenase lática e à
elevação da contagem de reticulócitos; deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase;
neutropenia; eosinofilia; trombocitopenia; elevação de ácido úrico; hiperglicemia;
metaemoglobinemia; elevação de enzimas hepáticas; alteração da função renal, pela elevação
de ureia e creatinina; elevação de bilirrubinas e hipopotassemia.
Os exames laboratoriais foram feitos no LAMAC (Laboratório de Análises Clínicas),
situado à rua Lagarto, 1298, Aracaju-SE. O LAMAC possui certificado pelo ControlLab
(Controle de Qualidade para Laboratórios). Os exames foram feitos em dois momentos:
previamente à introdução da PQT e durante o último mês de tratamento. Foram avaliados
hemograma, contagem de reticulócitos, dosagem da Glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD),
glicemia de jejum, transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) ou aspartato-aminotransferase
(AST), transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) ou alanina-aminotransferase (ALT),
bilirrubinas totais e frações, albumina, ureia, creatinina, ácido úrico, potássio, desidrogenase
lática (DHL), colesterol total e frações, triglicérides, metaemoglobina, sumário de urina, exame
parasitológico de fezes em 3 amostras (Anexo 3).
Os exames foram também realizados durante o curso do tratamento, em qualquer
momento, caso a avaliação clínica mensal sugerisse efeito colateral significativo, que pudesse
exigir troca do esquema terapêutico, como: cianose e/ou dispneia, que sugerissem
metaemoglobinemia; astenia, tontura, dispneia, palidez, que denotassem anemia importante,
hemolítica ou não; icterícia, que pudesse estar relacionada à hemólise ou a comprometimento
hepático; sintomas e sinais gripais intensos, como tosse, febre, mialgia, mal-estar e coriza
relacionados à dose supervisionada mensal da PQT, que denotassem a síndrome pseudogripal
grave; sintomas gastrointestinais persistentes, refratários e/ou limitantes, como anorexia,
diarreia, dores abdominais e vômitos; adenomegalia, hepatoesplenomegalia, associadas a febre
e rash cutâneo, que pudessem sugerir a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS);
quadros cutâneo-alérgicos, para descartar reações adversas graves a drogas; edema facial, que
sugerisse alteração renal ou mesmo a síndrome de hipersensibilidade a drogas (DRESS).
As alterações laboratoriais eram consideradas positivas se ausentes antes do início do
tratamento e surgissem a qualquer momento no decorrer do seguimento laboratorial ou, caso
existissem previamente ao tratamento, somente eram consideravas positivas se houvesse piora
em relação ao exame inicial. No caso de hiperglicemia, não foram considerados os pacientes os
46
diabéticos nem os que fizeram uso de corticoides durante o tratamento.
Para a avaliação da gravidade das reações adversas laboratoriais, utilizou-se a tabela
para aferição da gravidade dos eventos adversos em adultos e crianças, publicada em Dezembro
de 2004 pelo ACTG (AIDS Clinical Trials Group), originalmente criada para a AIDS, porém
bastante utilizada em ensaios clínicos (Anexo 4) (ACTG, 2004).
Para o objetivo 3, as variáveis independentes avaliadas foram os parâmetros
epidemiológicos, como sexo e faixa etária, e os parâmetros clínicos, como o índice de massa
corpórea (IMC) e classificação operacional da doença (paucibacilar ou multibacilar). O IMC
foi calculado pela fórmula Altura (m)/ peso (Kg2) e a classificação do IMC segundo a
classificação da OMS, que divide as faixas etárias em crianças de 2-5 anos, jovens de 5-19 anos,
adultos (20-65 anos) e idosos (mais de 65 anos), em indivíduos abaixo do peso, na faixa de peso
normal, com sobrepeso e obesos (WHO, BMI Classification, 2006c). As variáveis dependentes
foram as reações adversas mais comuns.
Para avaliação do instante de surgimento de cada efeito adverso, calcularam-se os dias
entre a data da consulta pré-tratamento e a data em que o evento ocorreu pela primeira vez.
Para o objetivo 4, as variáveis independentes foram as reações adversas mais comuns.
As variáveis dependentes avaliadas foram a aderência ao tratamento, a resposta terapêutica e a
ocorrência de reação hansênica.
Pacientes que não comparecessem ao serviço de saúde em pelo menos 1 dose
supervisionada, exceto quando falta justificada e/ou fossem representados por algum familiar
por motivo de força maior, eram considerados faltosos.
A resposta terapêutica foi avaliada por parâmetros clínicos e baciloscópicos, assim
definidos:
Boa resposta clínica era avaliada através do aspecto das lesões cutâneas, melhora
do comprometimento de nervos acometidos, do edema de mãos, pés e face.
Melhora baciloscópica, nos casos de baciloscopia admissional positiva, era
baseada na redução do índice baciloscópico (IB) final em relação ao inicial, bem
como na análise qualitativa dos bacilos, os quais deveriam passar de íntegros na
baciloscopia admissional para granulosos ou fragmentados (inviáveis) na
baciloscopia final, ainda que não houvesse negativação baciloscópica.
47
A ocorrência clínica de reação hansênica baseou-se nas diretrizes do Ministério da
Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, 2002).
Na análise estatística, sintomas e sinais clínicos foram analisados individualmente e
depois agrupados, como dor abdominal, diarreia, náuseas, queixas epigástricas e hiporexia
como “alterações gastrointestinais”; cefaleia, insônia, alteração do humor, confusão mental,
alucinações e zumbido como “alterações neurossensoriais”; ressecamento ocular, ardor e
prurido nos olhos e redução da acuidade visual, como “alterações oculares”; fotossensibilidade,
prurido, dermatite alérgica, pigmentação da pele, queilite angular, erupção acneiforme, DRESS,
erupção fotoalérgica e ictiose/ xerose como “alterações cutâneas”. Foram calculadas as
frequências das reações adversas.
Para as análises estatísticas referentes ao IMC, classificado segundo a OMS (WHO,
BMI Classification, 2006c), após análise exploratória dos dados, agruparam-se os indivíduos
abaixo do peso e na faixa de peso normal, e os indivíduos com sobrepeso e obesos.
No que diz respeito à idade, após análise exploratória do banco de dados, as análises
estatísticas foram realizadas utilizando-se como ponto de corte a idade de 45anos, comparando-
se efeitos adversos em indivíduos com idade abaixo e acima de 45 anos.
As avaliações estatísticas foram realizadas utilizando-se o SPSS (Statistical Package for
the Social Sciences), versão 17, programa licenciado do departamento de Estatística da
Universidade Federal de Sergipe-UFS, através de estatística não-paramétrica, pelo teste do Qui-
quadrado; foram calculados os riscos relativos (RR) das reações adversas com intervalo de
confiança (IC) de 95%; utilizou-se o teste não-paramétrico de Log Rank seguido do estimador
de Kaplan-Meier, a fim de observar o instante do aparecimento das reações adversas clínicas
através das curvas de sobrevivência e de risco acumulativo para o momento do surgimento das
reações adversas clínicas; a seguir, para as análises estatisticamente significativas pelo método
de Kaplan-Meier, utilizou-se o modelo estatístico semi-paramétrico de regressão de riscos
proporcionais de Cox, a fim de afastar as variáveis de confusão encontradas no método de
Kaplan-Meier, com estimativas das razões de risco, com IC de 95%.
Os métodos que levaram em conta o momento do aparecimento de reações adversas,
como o de Kaplan-Meier e o de Cox, não foram usados para avaliação dos eventos adversos
laboratoriais, pelo fato de que a coleta de exames ao final do tratamento foi realizada em tempos
diferentes em paucibacilares (6 meses) e multibacilares (12 meses), para os quais utilizaram-se
48
apenas o teste do Q-quadrado e cálculo do risco relativo com IC de 95%.
49
5 ASPECTOS ÉTICOS
Este estudo envolve pesquisa com seres humanos e segue as instruções da resolução
196⁄96 do Conselho Nacional de Saúde. Foi aprovado pelo comitê de ética para pesquisa em
humanos pela Plataforma Brasil sob número do CAAE (Certificado de Apresentação para
Apreciação Ética) 01874312.7.0000.0058.
5.1 Relevância do Projeto para o conhecimento científico
A hanseníase é doença infectocontagiosa que acomete pele e nervos, com elevado
potencial de levar a incapacidades físicas, constituindo-se, ainda nos dias de hoje, em problema
de saúde pública em nosso meio. O tratamento da doença é longo, com múltiplas drogas,
elevando o risco de reações adversas, algumas delas potencialmente graves, o que implica na
necessidade de controle laboratorial desses pacientes. Além disso, as reações adversas são
apontadas como uma das causas de abandono terapêutico, tornando-se empecilho no controle
da doença como problema de saúde pública. Dessa forma, além de estudar as reações adversas
da poliquimioterapia padronizada pela Organização Mundial de Saúde em dois centros de
referência da doença em Aracaju, o Centro de Especialidades Médicas (CEMAR) e o Hospital
Universitário da Universidade Federal de Sergipe, onde funciona o (DES)MANCHA, o estudo
avaliou as relações entre os tipos de reações adversas com aspectos clínicos e epidemiológicos
e sua possível repercussão na aderência ao tratamento. Vale ressaltar que a maioria dos estudos
referentes ao tema são de natureza retrospectiva ou de relatos de caso, ao contrário deste, que
foi prospectivo, favorecendo uma melhor detecção das reações adversas à PQT.
5.2 Contribuições do projeto para os sujeitos da pesquisa e para a população estudada
Em relação às contribuições para os sujeitos da pesquisa, além de promover seguimento
mais minucioso dos pacientes, uma vez que eles foram mensalmente avaliados por médico e
responderam a questionário detalhado referente a suas possíveis queixas relativas aos efeitos
colaterais do tratamento, aos eventuais estados reacionais e ao surgimento de sequelas, o
presente estudo permitiu que os pacientes realizassem exames laboratoriais gratuitamente,
antes, após e, eventualmente, durante o tratamento, visando não somente a detecção de reações
adversas, como também o diagnóstico de possíveis doenças preexistentes, como dislipidemias,
diabetes, hiperuricemia, alterações hepáticas, renais, anemia, além de infecções ou infestações,
como a parasitose intestinal, recebendo tratamento adequado para cada condição clínica. Em
relação às contribuições do projeto para a população estudada, sabe-se que a hanseníase é
50
doença de prevalência elevada no Brasil. Seu tratamento é longo, com duração de seis meses,
nos paucibacilares, ou de doze meses, nos multibacilares. O abandono terapêutico constitui-se
em um dos empecilhos à erradicação da doença, sendo os efeitos colaterais das medicações um
dos motivos do abandono. Uma vez que se monitorizam e se tratam as reações adversas, através
do acompanhamento mais cuidadoso dos pacientes, proporciona-se maior segurança desses
indivíduos em persistirem no tratamento.
5.3 Riscos e cuidados instituídos
O presente estudo não trouxe nenhum risco para os sujeitos da pesquisa, além da
pequena morbidade decorrente de procedimentos simples, largamente utilizados na atenção
médica aos pacientes, como a punção venosa e coleta de fezes e de urina. O paciente teve
também de se locomover até o laboratório LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, para
a realização dos exames, em dois momentos, isto é, ao início e ao final do tratamento.
Excepcionalmente, caso houvesse reação adversa grave no decorrer do tratamento, que
suscitasse a realização de novos exames, estes foram realizados também neste momento. A
punção venosa foi realizada por laboratório de renome no estado, segundo as recomendações
da Organização Mundial de Saúde (OMS). Este procedimento pode causar dor local e pequena
área de equimose, a qual foi evitada por compressão adequada da área de puntura e uso de
curativo oclusivo. O esquema terapêutico administrado aos indivíduos do estudo foi aquele já
padronizado pela Organização Mundial de Saúde (OMS) para o tratamento da hanseníase. O
estudo não modificou o tratamento padrão, visando, apenas melhorar o acompanhamento das
reações adversas da poliquimioterapia.
Em caso de efeitos adversos à poliquimioterapia convencional, os pacientes foram
tratados na própria unidade de referência, de acordo com o manual de condutas do Ministério
da Saúde, ou submetidos a internamento no Hospital Universitário da Universidade Federal de
Sergipe, nos casos mais graves.
Em relação ao risco potencial de perda da confidencialidade dos dados, a coordenadora
geral do projeto foi responsável por guardar com segurança os arquivos físicos (questionários
e TCLE), eletrônicos (banco de dados, resultados brutos) do projeto no Laboratório de Biologia
Molecular do Hospital Universitário. O único documento que contém a identificação do
paciente é o TCLE, o qual foi estocado em local separado dos outros documentos. O
questionário e o banco de dados foram identificados apenas por um código do indivíduo. Assim,
51
nenhum dado clínico ou laboratorial do banco de dados pode ser associado ao sujeito da
pesquisa. As amostras biológicas (soro, fezes e urina) ficaram sob os cuidados do laboratório
LAMAC, situado à Rua Lagarto, número 1298, o qual segue normas padronizadas de
armazenamento, processamento e destruição das amostras de fezes e de urina.
52
6. RESULTADOS
6.1 Características demográficas, clínicas e epidemiológicas
Foram acompanhados o total de 119 pacientes.
A tabela 2 mostra o perfil dos pacientes estudados, com idade, sexo, classificação
operacional (paucibacilares ou multibacilares), baciloscopia admissional, formas clínicas (HI,
HT, HD, HV e HN) e doenças associadas, atuais ou pregressas.
Tabela 2. Características demográficas, epidemiológicas e clínicas dos indivíduos estudados.
Idade
Variação Média Desvio
Padrão
N (%)
4 a 81 anos 45,82 19,254 119 (100)
IMC
Variação Média
119 (100)
14,37 a 40,91 25,83
Sexo Masculino 51 (42,9)
Feminino 68 (57,1)
Classificação
Operacional
Paucibacilares 46 (38,7)
Multibacilares 73 (61,3)
Baciloscopia
Positiva 30 (25%)
Negativa 82 (68,3%)
Não realizada 8 (6,7%)
Formas
Clínicas
HI1 15 (12,6)
HT2 41 (34,5)
HD3 47 (39,5)
HV4 11 (9,2)
HN5 5 (4,2) NR6 29 (24,4)
Comorbidades Alergia medicamentosa 11 (9,3)
Atopia (rinite, asma, dermatite, conjuntivite) 56 (47,5)
Hipertensão arterial sistêmica 39 (32,8)
Diabetes melitus 23 (19,3)
Dislipidemia 15 (12,6)
Cardiopatia 6 (5,0)
História atual ou pregressa de neoplasia maligna 6 (5,0)
Doença tireoidiana (Hipo ou hipertireoidismo) 4 (3,4)
Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) 1 (0,8)
Doenças autoimunes 3 (2,5)
Hepatopatia 7 (5,9)
Insuficiência renal crônica 2 (1,7)
História de gastrite 9 (7,6)
Deficiência de G6PD 2 (1,7)
Ausência de
comorbidades
46 (38,7)
1: HI (Hanseníase Indeterminada); 2: HT (Hanseníase Tuberculoide); 3: (HD: Hanseníase Dimorfa); 4: HV
(Hanseníase Virchowiana); 5: HN (Hanseníase Neural); 6: NR (Biópsia não realizada).
Dos 119 pacientes, 15 (12,6%) eram brancos, 17 (14,3%) negros e 87 (73,1%) mulatos.
No que diz respeito à classificação do IMC, 14 (11,8%) pacientes estavam abaixo do peso, 50
53
(42%) na faixa de peso normal, 35 (29,4%) tinham sobrepeso e 20 (16,8%) eram obesos. Em
relação à baciloscopia ao final do tratamento, 78 (65,6%) apresentavam negatividade ao final
do tratamento, 18 (15,1%) ainda apresentavam baciloscopia positiva ao final do tratamento e
23 (19,3%) não realizaram o exame.
6.2 Complicações da doença
Dos pacientes estudados, 73 (61,3%) apresentavam algum grau de incapacidade física
pelo exame neurológico simplificado. Dos 119 pacientes, 73 (61,3%) apresentaram reação
hansênica em algum momento do tratamento. Em relação ao tipo de reação hansênica, neurite
em um ou mais troncos nervosos de membros superiores e/ou inferiores foi a mais frequente,
encontrada em 65 (54,6%) pacientes, 28 (23,5%) apresentaram reação reversa (tipo 1) e 11
(9,2%) reação tipo 2 (eritema nodoso ou polimorfo).
6.3 Aderência e resposta ao tratamento
Dos 119 pacientes, 112 (94,1%) apresentaram boa adesão ao tratamento e somente 7
deles (5,9%) compareciam irregularmente. Houve boa resposta terapêutica em 109 (91,6%)
pacientes e resposta regular ou ruim em 10 (8,4%).
6.4 Frequência das reações adversas
As alterações cutâneas relacionadas à clofazimina, como a ictiose/ xerose e pigmentação
da pele predominaram, com frequência de 70,6% e 65,5%, respectivamente.
Em seguida, destacou-se a anemia, relacionada à dapsona, a qual ocorreu em 74 (62,2%)
pacientes. Anemia hemolítica ocorreu em 20 (16,8%) pacientes. A variação de queda de
Hemoglobina (Hb) nos 119 pacientes foi de 0,2 a 5,2 g/dl, com média de 1,94 g/dl. Dos 119
pacientes, 51 (42,9%) tiveram queda de Hb maior ou igual a 2 g/dl. Entre os pacientes que
tiveram anemia, a queda variou de 0,4 a 5,2 g/dl, com média de 2,35 g/dl.
Alterações neurossensoriais, como tontura, cefaleia e alteração do humor, foram
frequentes, comprometendo 64 (53,8%), 63 (52,9%) e 62 (52,1%) pacientes, respectivamente.
As alterações gastrointestinais também se destacaram, como náuseas (n=60/ 50,5%),
diarreia (n=59/ 49,6%) e dor abdominal (n=58/ 48,7%).
Dentre as alterações oculares, usualmente relacionadas à clofazimina, destacou-se o
ressecamento ocular, afetando 55 (46,2%) pacientes.
54
A frequência das reações adversas clínicas está demonstrada na tabela 3. A figura 5
mostra a frequência dos eventos adversos laboratoriais.
Tabela 3. Frequência dos eventos adversos clínicos
Figura 5. Frequência (%) dos efeitos adversos laboratoriais nos 119 pacientes
acompanhados por 30 meses durante a PQT para tratamento de hanseníase.
0 10 20 30 40 50 60 70
Anemia
Elevação TGO / TGP
Anemia Hemolítica
Elevação Bilirrubinas
Eosinofilia
Alteração da Função Renal
Hipopotassemia
Trombocitopenia
Hiperglicemia
Neutropenia
Metaemoglobinemia
Frequência
Efeitos Adversos Clínicos
Agrupamento Descrição N (%)
Alterações Cutâneas
Ictiose/ Xerose 84 (70,6)
Pigmentação da Pele 78 (65,5)
Prurido 48 (40,3)
Fotosensibilidade 43 (36,1)
Queilite Angular 32 (26,9)
Erupção Fotoalérgica 6 (5,0)
DRESS 3 (2,5)
Dermatite Alérgica 3 (2,5)
Erupção Acneiforme 2 (1,7)
Alterações Neurossensoriais Tontura 64 (53,8)
Cefaleia 63 (52,9)
Alteração do Humor 62 (52,1)
Insônia 41 (34,5)
Confusão Mental 34 (28,6)
Zumbido 29 (24,4)
Alucinações 13 (10,9)
Alterações Gastrointestinais Náuseas 60 (50,4)
Diarreia 59 (49,6)
Dor Abdominal 58 (48,7)
Hiporexia 49 (41,2)
Dor Epigástrica 48 (40,3)
Alterações Oculares Ressecamento 55 (46,2)
Ardor / Prurido 46 (37,8)
Redução da acuidade visual 41 (34,5)
Síndrome Pseudogripal 36 (30,3)
55
Entre as reações adversas potencialmente mais graves, destacam-se a síndrome
pseudogripal, relacionada à rifampicina, que ocorreu em 36 pacientes (30,3%), a anemia
hemolítica, que ocorreu em 20 (16,8%) pacientes, a síndrome de reação à droga com eosinofilia
e sintomas sistêmicos (DRESS), observada em 3 pacientes (2,5%), além de hepatite
medicamentosa, que ocorreu em 3 pacientes (2,5%). Dois pacientes faleceram de causa não
determinada, informação que foi posteriormente dada pelos familiares.
A tabela 4 mostra a distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a
classificação de gravidade de eventos adversos segundo a ACTG (ACTG, 2004).
Tabela 4. Distribuição das reações adversas laboratoriais de acordo com a gravidade segundo a
ACTG (ACTG, 2004).
Parâmetros laboratoriais
Grau 1
(leve)
N (%)
Grau 2
(moderado)
N (%)
Grau 3
(grave)
N (%)
Grau 4
(potencialmente letal)
N (%)
Hematológicos
Anemia 68 (90,7) 6 (8,0) 1 (1,3) ---
Neutropenia --- 1 (100) --- ---
Trombocitopenia 7 (100) --- --- ---
Metaemoglobinemia --- 1 (100) --- ---
Elevação de enzimas hepáticas 27 (90) 2 (6,7) --- 1 (3,3)
Elevação de bilirrubinas 13 (76,4) 2 (11,8) --- 2 (11,8)
Alteração da função renal 5 (71,4) 2 (28,6) --- ---
Conforme demonstrado na tabela 4, de acordo com a classificação do ACTG (Anexo 4),
a maioria dos eventos adversos laboratoriais foram classificados como leves; no entanto,
ocorreram reações adversas graves e potencialmente letais, como 1 caso de anemia, 1 paciente
com elevação de enzimas hepáticas e 2 casos de elevação de bilirrubinas. Além disso, 14
pacientes apresentaram reações adversas moderadas, como 6 casos de anemia, 1 caso de
neutropenia, 1 caso de metaemoglobinemia, 2 casos de elevação de enzimas hepáticas, 2 casos
de elevação de bilirrubinas e 2 casos de alteração da função renal.
6.5 Troca do esquema terapêutico
Dos 119 pacientes, 13 (10,9%) necessitaram trocar o esquema terapêutico, todos
relacionados à dapsona, e, em um dos pacientes, também à rifampicina.
56
Desses 13 pacientes que necessitaram trocar o esquema, em 11 deles a troca ocorreu até
o terceiro mês de tratamento, e, em apenas 2 pacientes, a mudança do esquema se deu no 4º
mês.
Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona foram a DRESS em 3
pacientes, queixas gastrointestinais intensas associadas a elevação de enzimas hepáticas em 3
pacientes, anemia hemolítica em 3 pacientes, erupção fotoalérgica em 1 paciente, neutropenia
em 1 paciente, dermatite esfoliativa em 1 paciente, dermatite alérgica em 1 paciente. O evento
adverso relacionado à rifampicina que demandou suspensão da droga foi a insuficiência renal
aguda, com elevação da ureia e creatinina. A síndrome pseudogripal, neste estudo, foi leve em
todos os pacientes, sem necessidade de suspensão da droga. A clofazimina não demandou troca
do esquema como causadora de eventos adversos.
Em 7 deles, a droga substituta foi a ofloxacina (indivíduos multibacilares com
intolerância à dapsona), em 6, a clofazimina (indivíduos paucibacilares com intolerância à
dapsona), e em apenas 1 paciente multibacilar, com intolerância à rifampicina, a droga
substituta foi a minociclina.
A tabela 5 relaciona os efeitos adversos mais graves que requereram suspensão da droga
suspeita e modificação da terapêutica.
Tabela 5. Reações adversas que levaram à troca do esquema terapêutico
Reações adversas que levaram à troca do
esquema terapêutico
N=13 Droga
Responsável
Droga
Substituta
Esquema
terapêutico (n) n
DRESS 3 Dapsona Ofloxacina MB (3)
Hepatite medicamentosa 3 Dapsona Clofazimina PB (1)
Ofloxacina MB (2)
Anemia hemolítica 3 Dapsona Clofazimina PB (3)
Erupção fotoalérgica 1 Dapsona Ofloxacina MB (1)
Neutropenia 1 Dapsona Clofazimina PB (1)
Dermatite esfoliativa 1 Dapsona Ofloxacina MB (1)
Dermatite alérgica 1 Dapsona Clofazimina PB (1)
Insuficiência Renal Aguda 1 Rifampicina Minociclina MB (1)
Dos 13 pacientes que necessitaram de troca do esquema terapêutico, apenas 1 deles não
possuía nenhuma comorbidade, 12 tinham pelo menos 1 comorbidade e, dentre esses, 4 deles
possuíam mais de 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere
possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas
mais graves. As comorbidades foram: 3 casos de gastrite; 1 de hepatopatia (mas com dosagem
57
de AST pré-tratamento de apenas 1,2 vezes o limite superior de normalidade e ALT dentro dos
limites de normalidade, o que não contraindicava a PQT); 1 de doença autoimune; 1 de doença
tireoideana; 1 de cardiopatia; 3 de dislipidemia; 3 de diabetes melitus; 3 de hipertensão arterial;
1 de litíase renal e 1 de osteoartrose.
6.6 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com o sexo
O sexo feminino apresentou maior risco de desenvolver alterações neurossensoriais
agrupadas, como alteração do humor, confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido
e tontura, em relação ao sexo masculino (61,8%; p = 0,013; IC 95% de 1,02 a 1,43). Quando
analisada isoladamente, a tontura também foi mais frequente nas mulheres (65,6%; p = 0,044;
IC 95% de 0,99 a 2,06; RR ≅ 1,43), no entanto, não se pode afirmar com confiança acerca do
risco relativo, devido ao fato do limite inferior do IC 95% ter sido abaixo de 1 e o superior
acima de 1. As mulheres também apresentaram maior risco de desenvolver alterações
gastrointestinais agrupadas, como dor abdominal, diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia,
(65,3%; p < 0,001; IC 95% de 1,15 a 1,73; RR = 1,41). Além disso, quando avaliadas
isoladamente, as mulheres também apresentaram maior risco de apresentar sintomas como
náuseas (70%; p = 0,004; IC 95% de 1,15 a 2,75; RR = 1,75) e hiporexia (69,4%; p = 0,024; IC
95% de 1,04 a 2,77; RR = 1,70). O sexo feminino também foi fator de risco para o
desenvolvimento de anemia (64,9%; p = 0,03; IC 95% de 1,01 a 1,83; RR = 1,36), manifestação
laboratorial relacionada à dapsona. Os 7 pacientes que desenvolveram anemia moderada a grave
eram do sexo feminino, tendo esse dado relevância estatisticamente significativa (p = 0,043),
porém o RR não foi possível calcular dada à presença do numeral zero na tabela 2 x 2. Ressalta-
se que 46,9% (N = 23) das mulheres que tiveram anemia tinham mais de 50 anos. As mulheres
também tiveram maior risco de desenvolver astenia, sintoma relacionado à anemia (66,2%; p =
0,015; IC 95% de 1,05 a 2,05; RR = 1,47). As mulheres também apresentaram maior risco de
desenvolver prurido, sintoma relacionado à clofazimina, em relação aos homens (68,7%; p =
0,035; IC 95% de 1,01 a 2,69; RR = 1,65).
A tabela 6 mostra as associações encontradas entre o sexo e efeitos adversos à PQT,
com significância estatística pelo teste não-paramétrico do Q-quadrado.
58
Tabela 6. Análises de associação entre sexo e eventos adversos.
Homens
N = 51
Mulheres
N = 68
Eventos Adversos n (%) n (%) IC 95% Valor de p* RR**
Náuseas 18 (30,0) 42 (70,0) 1,15 – 2,75 0,004 1,75
Hiporexia 15 (30,6) 34 (69,4) 1,04 – 2,77 0,024 1,70
Alterações Gastrointestinais *** 34 (34,7) 64 (65,3) 1,15 – 1,73 < 0,001 1,41
Astenia 24 (33,8) 47 (66,2) 1,05 – 2,05 0,015 1,47
Tontura 22 (34,4) 42 (65,6) 0,99 – 2,06 0,044 1,43
Alterações Neurossensoriais **** 39 (38,2) 63 (61,8) 1,02 – 1,43 0,013 1,21
Prurido 15 (31,3) 33 (68,7) 1,01 – 2,69 0,035 1,65
Anemia 26 (35,1) 48 (64,9) 1,01 – 1,83 0,030 1,36
Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco Relativo; *** As Alterações Gastrointestinais incluem: dor abdominal,
diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia; **** As Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor,
confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura.
Análises utilizando o Método de Kaplan-Meier demonstraram o momento do
aparecimento das alterações neurossensoriais no sexos feminino e masculino. As mulheres
desenvolveram alterações neurossensoriais mais precocemente em relação aos homens. A
média de dias para o aparecimento de alterações neurossensoriais em mulheres foi de 80,97
dias, com IC 95% de 58,54 a 103,41 e em homens foi de 134,49 dias, com IC 95% de 91,11 a
177,87. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p = 0,039.
A figura 6 mostra a curva de sobrevivência acumulativa, demonstrando o momento do
surgimento das alterações neurossensoriais e sua distribuição no tempo, nos dois sexos, pelo
Método de Kaplan-Meier.
Figura 6. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações
neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.
59
A figura 7 mostra a curva de risco acumulativo e sua distribuição no tempo para o
desenvolvimento de alterações neurossensoriais em mulheres e homens, pelo Método de
Kaplan-Meier.
Análises utilizando o Método de Kaplan-Meier demonstraram o momento do
aparecimento das alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. As mulheres
desenvolveram alterações gastrointestinais mais precocemente em relação aos homens. A
média de dias para o aparecimento de alterações gastrointestinais em mulheres foi de 76,42
dias, com IC 95% de 51,48 a 101,37 e em homens foi de 182,39 dias, com IC 95% de 135,74 a
229,04. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p < 0,001.
A figura 8 mostra a curva de sobrevivência acumulativa, demonstrando o momento do
surgimento das alterações gastrointestinais e sua distribuição no tempo, nos dois sexos, pelo
Método de Kaplan-Meier.
A figura 9 mostra a curva de risco acumulativo e sua distribuição no tempo para o
desenvolvimento de alterações gastrointestinais em mulheres e homens, pelo Método de
Kaplan-Meier.
Figura 7. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações
neurossensoriais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.
60
Figura 8. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações
gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.
Figura 9. Curva de função de risco acumulativo para o surgimento das alterações
gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Método de Kaplan-Meier.
61
Análises utilizando o Modelo de regressão de risco proporcional de Cox demostraram o
momento de surgimento das alterações gastrointestinais relacionadas ao sexo e sua distribuição
no tempo. Mulheres apresentaram maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais mais
precocemente, como dor abdominal, diarreia, náuseas, dor epigástrica e hiporexia, em relação
aos homens (p < 0,001 e Razão de Risco = 2,31). IC 95% variou de 1,51 a 3,54.
A figura 10 mostra a curva de sobrevivência acumulativa, demonstrando o momento do
surgimento das alterações gastrointestinais e sua distribuição no tempo, em ambos os sexos,
pelo modelo de Cox.
A figura 11 mostra a curva de risco acumulativo e sua distribuição no tempo para o
desenvolvimento de alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino.
Figura 10. Curva de sobrevivência acumulativa para o desenvolvimento das
alterações gastrointestinais nos sexos feminino e masculino. Modelo de Cox
62
6.7 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT com a faixa etária
Indivíduos com menos de 45 anos apresentaram maior risco de desenvolver alteração
de humor (56,5%/ p = 0,003/ IC 95% de 1,18 a 2,36/ RR = 1,67), cefaleia (54%/ p = 0,017/ IC
95% de 1,08 a 2,12/ RR = 1,51) e síndrome pseudogripal (61,1%/ p = 0,012/ IC 95% de 1,15 a
3,56/ RR = 2,02). No que diz respeito à insônia, observou-se que a faixa etária < 45 anos
apresentou essa reação adversa com maior frequência estatisticamente significativa em relação
aos indivíduos acima de 45 anos (56,1%/ p= 0,048/ IC 95% de 0,99 a 2,71/ RR ≅ 1,64). No
entanto, não se pode afirmar com confiança acerca do risco relativo, devido ao fato do limite
inferior do IC 95% ter sido abaixo de 1 e o superior acima de 1.
Por outro lado, erupção fotoalérgica ocorreu exclusivamente em indivíduos com mais
de 45 anos (p = 0,027) e alteração da função renal também foi somente observada nos
indivíduos com mais de 45 anos (p = 0,017). Nesses casos em que na tabela 2 x 2 ocorre o
numeral zero (uma vez que nenhum dos indivíduos com menos de 45 anos de idade apresentou
erupção fotoalérgica nem alteração da função renal), o RR e IC 95% são incalculáveis.
A tabela 7 mostra as associações encontradas entre o sexo e efeitos adversos à PQT,
com significância estatística pelo teste não-paramétrico do Q-quadrado.
Figura 11. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações
gastrointestinais em ambos os sexos. Modelo de Cox
63
Tabela 7. Análises de associação entre idade e eventos adversos.
Abaixo de 45
anos
N = 52
Acima de 45
anos
N = 67
Eventos Adversos n (%) n (%) Valor de p* IC 95% RR**
Alteração de Humor 35 (56,5) 27 (43,5) 0,003 1,18 – 2,36 1,67
Insônia 23 (56,1) 18 (43,9) 0,048 0,99 – 2,71 1,64
Cefaleia 34 (54,0) 29 (46,0) 0,017 1,08 – 2,12 1,51
Síndrome Pseudogripal
Erupção fotoalérgica
22 (61,1)
-
14 (38,9)
6 (100,0)
0,012
0,027
1,15 – 3,56
-
2,02
-
Alteração da Função Renal - 7 (100,0) 0,017 - -
*Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco Relativo
6.8 Associações de risco entre efeitos adversos e IMC
De acordo com a classificação do IMC segundo a OMS (WHO, BMI Classification,
2006c), não se encontrou relevância estatística quando os indivíduos foram analisados
separadamente em abaixo do peso, faixa de peso normal, sobrepeso e obesos; no entanto,
encontrou-se associação de risco estatisticamente significativa, quando agrupados os indivíduos
abaixo do peso e na faixa de peso normal, com a ocorrência de anemia hemolítica (p = 0,008;
IC de 1,26 a 9,91; RR = 3,53) e com elevação de bilirrubinas (p = 0,009; IC 95% de 1,25 a
13,56; RR = 4,12).
Constipação, evento relacionado à clofazimina, foi significativamente mais frequente
nos indivíduos abaixo do peso e na faixa de peso normal, quando agrupados, em relação a
pacientes com sobrepeso e obesos (p = 0,036; IC 95% de 0,85 a 2,56; RR ≅ 1,47). No entanto,
como o IC 95% apresentou limite inferior abaixo de 1 e limite superior acima de 1, não se pode
afirmar com confiança acerca do risco relativo.
6.9 Associações de risco entre efeitos adversos e a classificação operacional ou esquema
terapêutico
Trombocitopenia ocorreu somente nos indivíduos que fizeram tratamento com esquema
multibacilar (p = 0,049). O RR e IC 95% foram incalculáveis devido à presença do numeral
zero na tabela 2 x 2, equivalente à ausência de casos de trombocitopenia entre os paucibacilares.
O esquema multibacilar foi fator de risco para o aparecimento de constipação (p = 0,009;
IC 95% de 1,19 a 4,69; RR = 2,36), fotossensibilidade (p = 0,028; IC 95% de 1,03 a 3,26; RR
= 1,83), alteração do paladar (p = 0,01; IC 95% de 1,17 a 5,91; RR = 2,62), ressecamento ocular
64
(p < 0,001; IC 95% de 1,75 a 5,94; RR = 3,22), ictiose/ xerose (p < 0,001; IC 95% de 2,17 a
5,46; RR = 3,44) e pigmentação da esclera (p < 0,001; IC 95% de 2,43 a 13,23; RR = 5,67),
reações adversas sabidamente relacionadas à clofazimina. Pigmentação da pele ocorreu em
100% dos pacientes que fizeram esquema multibacilar (p < 0,001; IC 95% e RR não calculáveis
pela ausência de pacientes que usaram esquema multibacilar sem apresentar o evento, fazendo
aparecer o numeral zero na tabela 2 x 2).
Da mesma maneira, análises utilizando o Método de Kaplan-Meier, que demonstram o
momento do aparecimento das alterações cutâneas relacionadas à classificação operacional,
revelaram que multibacilares desenvolveram alterações cutâneas mais precocemente em
relação a paucibacilares. A média de dias para o aparecimento de alterações cutâneas em
multibacilares foi de 46,04 dias, com IC 95% de 38,77 a 53,31 e em paucibacilares foi de 122,29
dias, com IC 95% de 93,96 a 150,6. Pelo teste de Log Rank, verificou-se p < 0,001.
Análises utilizando o Modelo de regressão de risco proporcional de Cox demonstraram
o momento do aparecimento das alterações cutâneas relacionadas à classificação operacional.
Multibacilares tiveram maior risco de desenvolver alterações cutâneas mais precocemente em
relação a paucibacilares (p < 0,001). A Razão de risco foi de 3,429. O IC 95% variou de 2,157
a 5,451.
No que diz respeito às alterações neurossensoriais, análises utilizando o Modelo de
regressão de risco proporcional de Cox demostraram que indivíduos paucibacilares
apresentaram maior risco de manifestar alterações neurossensoriais mais precocemente em
relação a multibacilares (p = 0,009 e Razão de risco = 1,788). IC 95% variou de 1,156 a 2,763.
A figura 12 mostra a curva de sobrevivência acumulativa, demonstrando o momento do
surgimento das alterações neurossensoriais e sua distribuição no tempo, em paucibacilares e em
multibacilares, pelo modelo de risco proporcional de Cox.
A figura 13 mostra a curva de risco acumulativo e sua distribuição no tempo para o
desenvolvimento de alterações neurossensoriais em paucibacilares e em multibacilares, pelo
modelo de Cox.
65
6.10 Associações de risco entre os efeitos adversos à PQT e o desenvolvimento de reação
hansênica durante o acompanhamento
Figura 12. Curva de sobrevivência acumulativa para o surgimento das alterações neurossensoriais em
paucibacilares e multibacilares. Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor, confusão
mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura. Modelo de Cox
Figura 13. Curva de risco acumulativo para o desenvolvimento das alterações neurossensoriais em
pacientes paucibacilares e multibacilares. Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor,
confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações, zumbido e tontura. Modelo de Cox
66
A tabela 8 mostra as associações encontradas entre a evolução dos pacientes para
episódios reacionais e efeitos adversos à PQT, com significância estatística pelo teste não-
paramétrico do Q-quadrado.
Tabela 8. Análises de associação entre reação hansênica e eventos adversos à PQT.
Reação
SIM
N = 73
NÃO
N = 46
Eventos Adversos n (%) n (%) IC 95% Valor de
p*
RR**
Alteração do Paladar 27 (87,1) 4 (12,9) 1,59 – 11,37 0,001 4,25
Alterações Neurossensoriais*** 68 (66,7) 34 (33,3) 1,05 – 1,51 0,003 1,26
Ressecamento Ocular 40 (72,7) 15 (27,3) 1,06 – 2,67 0,018 1,68
* Teste de Qui-Quadrado; **RR: Risco relativo
***As Alterações Neurossensoriais incluem: alteração do humor, confusão mental, cefaleia, insônia, alucinações,
zumbido e tontura.
As alterações neurossensoriais, como alteração do humor, confusão mental, cefaleia,
insônia, alucinações, zumbido e tontura, quando agrupadas, representaram risco para o
desenvolvimento de reação hansênica (66,7%; p= 0,003; IC 95% de 1,05 a 1,51; RR = 1,26).
Alteração do paladar (87,1%; p = 0,001; IC de 1,59 a 11,37; RR = 4,25) e ressecamento
ocular (72,7%; p = 0,018; IC 95% de 1,06 a 2,67; RR = 1,68) também foram fatores de risco
para a ocorrência de reação hansênica, com relevância estatística.
67
7. DISCUSSÃO
No presente estudo, a maioria das reações adversas estiveram relacionadas à
clofazimina, sendo as alterações cutâneas, como a ictiose/ xerose (70,6%) e a pigmentação da
pele (65,5%) as mais comuns. De fato, pele seca ou ictiósica ocorre em praticamente todos os
doentes sob tratamento com a clofazimina, dependendo da dose utilizada e do tipo de pele
(TALHARI; NEVES, 1997) e hiperpigmentação cutânea ocorre em 100% dos pacientes que
tomam clofazimina (MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013). Dada à pouca relevância clínica, alguns
estudos não levaram em consideração os efeitos adversos cutâneos relacionados à clofazimina
(DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011).
Após as alterações cutâneas associadas à clofazimina, a anemia (62,2%), relacionada à
dapsona, foi a reação adversa mais frequente neste estudo. Esse achado está de acordo com a
maioria dos estudos, onde a dapsona foi a droga mais relacionada à ocorrência de efeitos
adversos relacionados à PQT em hanseníase (GOULART et al., 2002; DEPS et al., 2007;
SINGH et al., 2011). Dentre as reações adversas causadas pela dapsona nesses estudos, destaca-
se a anemia hemolítica e as alterações gastrointestinais (GOULART et al., 2002; SINGH et al.,
2011)
No que diz respeito às reações adversas causadas pela rifampicina, excetuando-se a
coloração da urina, que ocorreu em 100% dos indivíduos que usaram a medicação, o evento
adverso mais comum, neste estudo, foi a síndrome pseudogripal (30,3%), considerada leve em
todos os casos. Estudos semelhantes a este, que avaliaram as reações adversas relacionadas à
PQT em hanseníase, mostram frequência de eventos adversos relacionados à rifampicina em
torno de 3 a 6% (GOULART et al., 2002; DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011). Brasil et al.
(1996), em estudo retrospectivo baseado em notificações de efeitos graves relatados no Estado
de São Paulo, demonstraram que, dentre as 127 notificações de efeitos adversos no tratamento
poliquimioterápico, a maioria deles ocorreu devido ao uso da rifampicina: 54 pacientes com
síndrome pseudogripal, 20 pacientes com insuficiência renal aguda, 15 pacientes com reações
cutâneas, 15 pacientes com hepatotoxicidade, 8 com queixas gastrointestinais, 6 com anemia
hemolítica, 4 com metaemoglobinemia, 2 com púrpura trombocitopênica, 2 com hipotensão e
1 paciente com coagulação intravascular disseminada (CIVD) (BRASIL et al., 1996).
Neste estudo, a maioria dos eventos adversos laboratoriais foram classificados como
leves; no entanto, ocorreram reações adversas graves e potencialmente letais, como 1caso de
68
anemia, 1 paciente com elevação de enzimas hepáticas e 2 casos de elevação de bilirrubinas. A
dapsona foi a droga relacionada aos efeitos adversos mais graves, tendo havido troca do
esquema em 13 pacientes (10,9%), todos relacionados à dapsona e em 1 dos pacientes também
à rifampicina. Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona foram a DRESS,
hepatite medicamentosa, anemia hemolítica, erupção fotoalérgica, neutropenia, dermatite
esfoliativa e dermatite alérgica. De maneira concordante, outros estudos mostram frequência
de suspensão das drogas variando de 5,9% (SINGH et al., 2011) a 24,22% (DEPS et al., 2007),
sendo a dapsona a droga mais frequentemente relacionada à mudança do esquema terapêutico.
Os eventos adversos relacionados à suspensão da dapsona nesses estudos foram
metaemoglobinemia, anemia hemolítica, leucopenia, alterações gastrointestinais,
anormalidades hepáticas, desordens psiquiátricas, rash cutâneo e síndrome da dapsona (DEPS
et al., 2007; SINGH et al., 2011).
No presente estudo, o evento adverso relacionado à rifampicina que demandou
suspensão da droga foi insuficiência renal aguda em 1 paciente (0,8%), embora 7 pacientes
tenham apresentado elevação das escórias nitrogenadas. Sabe-se que elevação nos níveis de
uréia e ácido úrico podem ocorrer relacionados à rifampicina (OPROMOLLA, 1992;
MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009). No
entanto, insuficiência renal propriamente dita é pouco frequente, e pode surgir relacionada à
anemia hemolítica, ao choque ou por necrose tubular aguda, nefrite intersticial ou necrose
cortical. Porém, diversos casos de insuficiência renal, alguns deles graves, com êxito letal, têm
sido atribuídos à rifampicina administrada mensalmente na dose supervisionada da PQT
(OPROMOLLA, 1992). A frequência de suspensão da rifampicina varia nos estudos de 1,1%
(SINGH et al., 2011) a 2,6% (DEPS et al., 2007). Os eventos adversos relacionados à mudança
terapêutica pela rifampicina nesses estudos foram alterações hepáticas, reações de
hipersensibilidade e leucopenia (DEPS et al., 2007; SINGH et al., 2011). A síndrome
pseudogripal, neste estudo, foi leve em todos os pacientes, sem necessidade de suspensão da
rifampicina, da mesma forma que os estudos de Deps et al. (2007) e Singh et al. (2011).
A clofazimina não demandou troca do esquema como causadora de eventos adversos,
neste estudo, assim como no de Deps et al. (2007). De fato, a clofazimina tem, em geral, boa
tolerabilidade quando administrada em doses menores que 100 mg diárias (BULA DA
CLOFAZIMINA, 2014). De maneira similar, no estudo de Opromolla (1992), para os efeitos
69
adversos relacionados à clofazimina, a conduta mais utilizada foi a prescrição de sintomáticos
(OPROMOLLA, 1992). No entanto, Singh et al. (2011) verificaram 1caso de hemorragia
digestiva associada à clofazimina, demandando troca da medicação (SINGH et al., 2011).
Nos estudos de Gonçalves et al. (2012) e de Maia et al. (2013), não houve troca do
esquema terapêutico por efeitos adversos a nenhuma das drogas do tratamento da hanseníase
(GONÇALVES et al., 2012; MAIA; CUNHA; CUNHA, 2013).
Estudos acerca da ocorrência de hemólise e anemia induzidas pela dapsona sugerem que
tais manifestações ocorrem principalmente na presença de altas doses da medicação (>100
mg/d) ou na deficiência de G6PD (GILL; TINGLE; PARK, 1995).
No presente estudo, nenhum dos pacientes que desenvolveram anemia hemolítica pela
dapsona tinha deficiência de G6PD. Ademais, dos 2 pacientes com a deficiência da enzima,
neste estudo, apenas 1 deles desenvolveu anemia (não-hemolítica); porém, devido ao fato dessa
anemia ter sido assintomática, não foi necessário suspender a dapsona nesse paciente.
De modo semelhante, o estudo de Queiroz et al. (1997) encontrou 44% de frequência
de anemia na ausência de deficiência de G6PD e em doses terapêuticas (100mg/d) de dapsona
(QUEIROZ; SOUZA; MELCHIOR, 1997).
No presente estudo, metaemoglobinemia só foi encontrada em 1 paciente, que foi
assintomático, com dosagem de metaemoglobina de 11,2%. Sabe-se que a metaemoglobinemia
manifesta-se clinicamente como uma anemia funcional, com cianose periférica e central, que
quase sempre ocorre quando a metaemoglobina encontra-se com níveis séricos de no mínimo
15% (ASHURST et al., 2010; TURNER; KARLIS; GLICKMAN, 2007).
No presente estudo, apenas 1 paciente desenvolveu neutropenia, classificada como
moderada pela tabela da ACTG, sem infecção associada, sem necessidade de G-CSF, com
melhora dos níveis séricos de neutrófilos alguns meses após a suspensão da droga.
Agranulocitose associada à dapsona é uma condição rara, no entanto pode ser potencialmente
fatal se ocorrer quadro de sepse (KOBE; SETOGUCHI; KITAMURA, 2011). É uma reação
severa, imprevisível, idiossincrática, descrita em 0,2% a 0,4% dos pacientes tratados com
dapsona. Suspensão da droga e tratamento precoce com antibióticos e fator estimulante de
colônia de granulócitos (G-CSF) são fundamentais para a recuperação desses pacientes
(RANAWAKA; MENDIS; WEERAKOON, 2008).
70
As alterações dermatológicas mais comuns relacionadas à dapsona são dermatite
alérgica, urticária e exantema. Prurido, dermatite esfoliativa, fototoxicidade e lúpus eritematoso
são menos frequentes (MINISTÉRIO DA SAÚDE DO BRASIL, Guia de vigilância
epidemiológica, 2009; BULA DA DAPSONA, 2014).
No presente estudo, observou-se dermatite esfoliativa em 1 paciente e dermatite alérgica
em 1 paciente.
No que diz respeito à DRESS, é fundamental o diagnóstico precoce e suspensão da
droga suspeita. O retardo pode estar associado a pior prognóstico (HUSAIN; REDDY;
SCHWARTZ, 2013). Os 3 pacientes (2,5%) deste estudo que desenvolveram DRESS tiveram
evolução favorável, com regressão completa do quadro, graças ao diagnóstico precoce e à
devida suspensão da dapsona.
O estudo retrospectivo de Pandey et al. (2007), com pacientes que fizeram tratamento
com PQT entre 1990 e 2006, também encontrou síndrome da dapsona em 2% dos pacientes,
mas com mortalidade associada de 0,25% (PANDEY et al., 2007).
No presente estudo, encontrou-se erupção fotoalérgica relacionada à dapsona em 6
(5,0%) pacientes, porém somente em 1 deles houve necessidade de suspensão e substituição da
droga. Sulfonamidas são sensibilizantes bem conhecidos para reações fotoalérgicas, sejam elas
administradas por via tópica ou sistêmica. Poucos casos foram relatados na literatura acerca da
fotossensibilidade causada pela dapsona (DIPANKAR; DOGRA; KAUR, 2007).
No que diz respeito às condutas expectantes, tais medidas, ainda que corretas, devem
ser muito bem explicadas aos doentes, visto que muitos abandonam o tratamento em
consequência da ausência de uma orientação e/ou de uma solução imediata à sintomatologia
(GALLO; NERY; GARCIA, 1995).
Seguindo-se as normas do Ministério da Saúde do Brasil (MINISTÉRIO DA SAÚDE
DO BRASIL, Guia de vigilância epidemiológica, 2009; MINISTÉRIO DA SAÚDE DO
BRASIL, 2010), dos 13 (10,9%) pacientes do presente estudo que tiveram de suspender uma
ou mais medicações da PQT por conta de reações adversas, em 7 deles, a droga substituta foi a
ofloxacin (indivíduos multibacilares com intolerância à dapsona), em 6, a clofazimina
(indivíduos paucibacilares com intolerância à dapsona), e em apenas 1 paciente multibacilar,
com intolerância à rifampicina, a droga substituta foi a minociclina. Nesse último caso, o
tratamento foi prolongado para 24 meses. De modo semelhante, no estudo prospectivo de Singh
71
et al. (2011), esquema alternativo de acordo com as recomendações da OMS foi introduzido
em 9 (11%) dos 79 pacientes que apresentaram efeitos adversos (SINGH et al., 2011).
No presente estudo, a maioria dos pacientes que necessitaram de troca do esquema, a
mudança ocorreu nos três primeiros meses, denotando que a maioria dos efeitos adversos mais
graves tendem a se manifestar no início do tratamento.
De fato, na maioria dos estudos, os efeitos indesejáveis foram observados
principalmente nos primeiros meses (BRASIL et al., 1996; GOULART et al., 2002; SINGH et
al., 2011), sugerindo que quem supera a fase inicial do tratamento sem maiores intercorrências
tem uma maior probabilidade de concluí-lo (GOULART et al., 2002).
Dos 13 pacientes que necessitaram de troca do esquema terapêutico, apenas 1 deles não
possuía nenhuma comorbidade, 12 tinham pelo menos 1 comorbidade e, dentre esses, 4 deles
possuíam mais de 1 comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere
possível interação medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas
mais graves. De fato, interações medicamentosas podem ser importantes em algumas reações
adversas graves, como, por exemplo, a DRESS (BOHAN; MANSURI; WILSON, 2007).
No que diz respeito às associações de risco das reações adversas com parâmetros
clínicos e epidemiológicos, observou-se que o sexo feminino apresentou, em relação aos
homens, maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais, relacionadas às três drogas da
PQT e alterações neurossensoriais, relacionadas à dapsona, com significância estatística. Além
disso, essas alterações ocorreram mais precocemente nas mulheres em relação aos homens. As
mulheres também apresentaram maior risco estatisticamente significativo de manifestar prurido
cutâneo relacionado à clofazimina. O sexo feminino também apresentou maior risco de
desenvolver anemia, relacionada à dapsona. Como somente eram considerados os pacientes que
não apresentavam anemia pré-tratamento e que desenvolveram essa alteração laboratorial no
decorrer ou ao final do tratamento, infere-se que a influência do fluxo menstrual feminino não
tenha tido influência no fato das mulheres terem apresentado maior risco de anemia em relação
aos homens. Além disso, ressalta-se que 46,9% das mulheres que desenvolveram anemia
tinham mais de 50 anos, portanto fora da faixa etária que apresenta fluxo menstrual, o que
corrobora para o fato da anemia ter sido relacionada ao tratamento da hanseníase (no caso, à
dapsona). Vale também ressaltar que, embora a maioria dos casos de anemia tenham sido
classificados como leves pela tabela ACTG (Anexo 4) (ACTG, 2004), ocorreram casos
72
moderados a graves, todos em mulheres e esse dado foi estatisticamente significativo (p =
0,043). De modo similar, o estudo de Goulart et al. (2002) mostrou uma frequência de eventos
adversos relacionados à dapsona de 56,3% das mulheres contra 35,8% dos homens (GOULART
et al., 2002). Dupnik et al. (2001), em estudo retrospectivo, encontraram o sexo feminino com
maior chance estatisticamente significativa de intolerância à PQT relacionada à anemia
(DUPNIK et al., 2001). Em nosso estudo, a média de queda de Hb no total dos 119 pacientes
estudados foi de 1,94 g/dl e verificou-se que 51 deles (42,9%) tiveram queda de Hb maior ou
igual a 2 g/dl. Entre os pacientes que tiveram anemia, a média de queda de Hb foi de 2,35 g/dl.
No presente estudo, observou-se associação entre reações adversas e IMC, quando se
avaliaram as faixas de peso agrupadamente. Os pacientes abaixo do peso e na faixa de peso
normal pela classificação da OMS (WHO, BMI Classification, 2006c), quando agrupados,
apresentaram risco estatisticamente significativo maior de desenvolver anemia hemolítica e
elevação de bilirrubinas (alteração laboratorial diretamente relacionada à anemia hemolítica)
em relação aos pacientes com sobrepeso ou obesos. No entanto, não houve diferenças no tempo
de aparecimento dos eventos adversos entre esses grupos. Da mesma forma, Singh et al. (2011)
encontraram relação estatisticamente significativa entre IMC e ocorrência de efeitos adversos
(SINGH et al., 2011).
Em relação à faixa etária, alterações da função renal e erupção fotoalérgica somente
ocorreram em pessoas com mais de 45 anos de idade, e esse achado foi estatisticamente
significativo, demandando que se vigiem pacientes nessa faixa etária. No estudo de Goulart et
al. (2002), verificou-se o predomínio de anemia hemolítica em pacientes tratados com idade
superior a 35 anos e maior ocorrência de gastrite nos pacientes com idade acima de 54 anos
(GOULART et al., 2002).
Neste estudo, verificou-se que a síndrome pseudogripal e alterações neurossensoriais,
como insônia, cefaleia e oscilação do humor foram estatisticamente mais relacionados à faixa
etária menor que 45 anos. Não se encontrou diferença no tempo do aparecimento dos eventos
adversos entre as faixas etárias. Dupnik et al. (2001), em estudo retrospectivo, encontraram
razões de chance significativamente maiores de intolerância às drogas da PQT por anemia em
idade menor de 42anos (DUPNIK et al., 2001).
Esse achado está de acordo com o estudo de Goulart et al. (2002), no qual a ocorrência
de efeitos colaterais concentrou-se na faixa etária da população economicamente ativa (15-54
anos), com 51 (75,9%) casos relativos à dapsona, 17 (77,3%) associados à clofazimina e 4
73
(57,1%) causados pela rifampicina. Esse dado é importante, na medida em que esses efeitos
poderiam prejudicar o rendimento desses indivíduos em seus trabalhos e até mesmo incapacitá-
los. A ausência do paciente em suas atividades profissionais, por motivos de efeitos adversos à
PQT associados às consultas mensais e estados reacionais próprios da doença, pode ser
considerada onerosa, gerando intolerância no meio patronal e acarretando demissões. Tais
ocorrências constituem, portanto, um sério problema econômico e geram um imenso custo
social (GOULART et al., 2002).
A maioria desses estudos não demonstraram influência estatisticamente significativa de
variáveis como sexo e faixa etária dos pacientes no aparecimento de efeitos adversos à PQT,
mas tão somente demonstraram diferenças nas frequências sem relevância estatística, ou foram
estudos retrospectivos. O estudo atual é prospectivo e, além de descrever as frequências dos
efeitos adversos, demonstra a influência do sexo feminino e de faixas etárias em algumas
reações adversas, sugerindo uma possível influência do processo inflamatório associado aos
efeitos adversos.
Essa hipótese encontra fundamento em estudos que demonstram que as mulheres
possuem uma resposta celular e humoral mais intensa e efetiva frente a infecções em relação
aos homens; entretanto, apresentam uma maior probabilidade de manifestar doenças
autoimunes (ANSAR AHMED; PENHALE; TALAL, 1985; MARRIOTT; HUET-HUDSON,
2006).
No que diz respeito à associação das reações adversas com o esquema terapêutico
utilizado, observou-se, no presente estudo, que trombocitopenia foi observada somente entre os
indivíduos que se submeteram à PQT-MB, e esse dado apresentou significância estatística,
sugerindo um possível papel da clofazimina na redução da contagem de plaquetas no sangue,
seja através da interação com a rifampicina, uma vez que a trombocitopenia é uma reação
adversa relacionada a essa droga, seja através de reação adversa própria da clofazimina ou por
mecanismo autoimune.
De fato, embora Zuidema et al. (1986) tenha sugerido que a clofazimina não parece ter
influência significativa nas concentrações plasmáticas e na excreção da dapsona (ZUIDEMA;
HILBERS-MODDERMAN; MERKUS, 1986; QUEIROZ et al., 1997), o estudo de Gonçalves
et al. (2002) sugere um possível papel da clofazimina no desenvolvimento das reações adversas
pela dapsona. Esses autores, comparando efeitos adversos em dois grupos paucibacilares com
74
tratamento PQT-PB-padrão e PQT-MB-U (esquema unificado de 6 meses) respectivamente, e
um grupo multibacilar com tratamento PQT-MB-U (esquema unificado de 6 meses), encontram
como efeito adverso mais comum a anemia hemolítica, com significância estatística para o
grupo paucibacilar submetido à PQT-MB-U sobre o grupo que recebeu PQT-PB-padrão,
sugerindo um possível papel da clofazimina no desenvolvimento das reações adversas. Por
outro lado, o estudo não demonstrou diferenças significativas no surgimento de anemia
hemolítica entre os grupos paucibacilar e multibacilar que receberam a PQT-MB-U, denotando
que a forma clínica de hanseníase não possuiu impacto no surgimento da anemia hemolítica ou
de outros eventos adversos, sugerindo que, apesar das diferenças bacteriológicas, imunológicas,
histopatológicas, clínicas e genéticas entre os grupos paucibacilar e multibacilar, não devam
existir entre eles diferenças na farmacocinética da dapsona, rifampicina e clofazimina
(GONÇALVES et al., 2012).
Reação hansênica também se associou a alguns efeitos adversos, porém são sintomas e
sinais que podem ser decorrentes da própria reação hansênica, sendo nestes casos difícil de
estabelecer uma verdadeira relação causal.
No presente estudo, não se encontrou associação entre irregularidade do tratamento e
surgimento de eventos adversos, provavelmente devido ao fato de que, por se tratar de estudo
prospectivo, procedeu-se à busca ativa dos pacientes. No entanto, em uma revisão sistemática
acerca dos motivos relacionados à não-aderência ao tratamento da hanseníase revelou vários
estudos que apontavam as reações adversas das drogas da PQT como uma das principais causas
de tratamento incompleto (GIRÃO et al., 2013). O estudo de Kar et al. (2010), em estudo de
coorte retrógrada, revelou que as reações adversas às drogas da PQT foram a segunda maior
causa de irregularidade no tratamento (KAR; PAL; BHARATI, 2010). O estudo retrospectivo
de Honrado et al. (2008) demonstrou que as reações adversas às drogas da PQT foram a
principal causa da não-aderência ao tratamento (HONRADO et al., 2008).
De um modo geral, este estudo apresentou maior frequência de reações adversas às
drogas da PQT do tratamento da hanseníase, em relação a outros estudos (GOULART et al.,
2002; DEPS et al., 2007), possivelmente devido à existência de formulário especificamente
criado para a investigação de reações adversas relacionadas às drogas da PQT.
75
8. CONCLUSÕES
1. Reações adversas ao tratamento da PQT foram comuns. As mais frequentes foram:
cutâneas relacionadas à clofazimina, anemia e alterações neurossensoriais relacionadas à
dapsona, e alterações gastrointestinais associadas às três drogas da PQT.
2. Embora a maioria dos eventos adversos laboratoriais tenham sido leves, 14 pacientes
tiveram efeitos adversos moderados e 4 tiveram reações adversas graves ou potencialmente
letais.
3. Os efeitos adversos graves observados foram a DRESS, anemia hemolítica, hepatite
medicamentosa (pela dapsona) e insuficiência renal aguda (pela rifampicina).
4. A terapêutica foi substituída em 13 dos 119 pacientes, dos quais 12 tinham pelo menos 1
comorbidade, o que denota provável uso de outras medicações e sugere possível interação
medicamentosa como influência nas reações adversas, especialmente nas mais graves.
5. A droga mais associada a mudanças no esquema terapêutico foi a dapsona. Tais mudanças
ocorreram predominantemente nos três primeiros meses de tratamento.
6. O sexo feminino apresentou maior risco de desenvolver alterações gastrointestinais,
relacionadas às três drogas da PQT, alterações neurossensoriais e anemia, relacionadas à
dapsona. As alterações neurossensoriais e gastrointestinais nas mulheres ocorreram mais
precocemente em relação aos homens.
7. Todos os pacientes que tiveram anemia moderada a grave eram do sexo feminino.
8. Alterações da função renal e erupção fotoalérgica somente ocorreram em pessoas com mais
de 45 anos de idade, demandando maior vigilância em pacientes nessa faixa etária.
9. Pacientes com menos de 45 anos tiveram maior risco de desenvolver a síndrome
pseudogripal e alterações neurossensoriais, o que pode sugerir um efeito da resposta imune
nestas reações e, por serem economicamente ativos, repercutir no absenteísmo ao trabalho
por parte desses indivíduos.
10. Pacientes abaixo do peso e na faixa de peso normal tiveram maior risco de anemia
hemolítica e de elevação de bilirrubinas relacionadas à dapsona, e de constipação,
76
relacionada à clofazimina, o que suscita a hipótese de dosagem elevada dessas drogas
utilizadas na PQT.
11. Trombocitopenia foi observada somente em pacientes que se submeteram à PQT-MB,
sugerindo tratar-se de um efeito adverso direto da clofazimina ou interação medicamentosa
com a rifampicina, intensificando mecanismo imunológico.
12. Pacientes que apresentaram alterações neurossensoriais, alteração do paladar e
ressecamento ocular tiveram maior risco de desenvolver reações hansênicas. No entanto,
estes podem representar sinais e sintomas próprios dos estados reacionais.
13. A ocorrência de reações adversas não repercutiu na aderência ao tratamento, nem na
resposta terapêutica, neste estudo prospectivo, denotando que a busca ativa dos pacientes
pode prevenir o abandono do tratamento.
14. A existência de formulário de investigação de eventos adversos às drogas usadas no
tratamento da hanseníase aumentou a frequência de detecção de eventos adversos.
77
9. CONSIDERAÇÕES FINAIS
1. O estudo das RAMs da PQT em hanseníase envolve vários aspectos, como o metabolismo
das drogas, associação com sexo, faixa etária, classificação operacional, com o
desenvolvimento de reações hansênicas e, possivelmente também, com interações
medicamentosas e mecanismos imunológicos, o que pode ser esclarecido em outros estudos
acerca do assunto.
2. Estudos apontam as reações adversas às drogas da PQT como causas de irregularidade do
tratamento, dificultando o controle da hanseníase como problema de saúde pública. A
ausência de abandono da terapêutica no presente estudo pode ser explicada pela busca ativa
dos pacientes.
3. A frequência mais elevada de eventos adversos no nosso estudo sugere a importância de um
questionário padronizado para o acompanhamento dos pacientes.
78
10. PERSPECTIVAS
1. Associar as reações adversas a parâmetros inflamatórios, a exemplo da concentração
sérica de citocinas.
2. Avaliar a influência de hormônios como o cortisol, testosterona/estrógenos na ocorrência
de efeitos adversos à PQT.
3. Propor e validar um formulário simplificado de investigação de eventos adversos às
drogas usadas no tratamento da hanseníase
4. Estudar a influência da farmacogenômica na ocorrência dos efeitos adversos à PQT.
79
11. FONTE DE FINANCIAMENTO
Este projeto foi financiado pelo Edital FAPITEC/SE /FUNTEC/CNPq N° 12/2009,
PROGRAMA DE APOIO A NÚCLEOS DE EXCELÊNCIA - PRONEX, Processo nº
019.203.02712/2009-8 e pelo Laboratório Médico de Análises Clínicas (LAMAC), situado à
Rua Lagarto, 1298 - Centro, Aracaju-SE, telefone (0xx)79 2107-9700.
80
12. REFERÊNCIAS
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88
ANEXO 1
TERMO DE CONSENTIMENTO INFORMADO PARA O ESTUDO DOS EFEITOS
COLATERAIS DA PQT
Nome do Projeto: Efeitos Colaterais da Poliquimioterapia em Hanseníase
NOME DO PACIENTE: _____________________________________________ Registro
de prontuário:_____________ Nº: __ __ __ - __ __
Investigador Principal: Lenise de Albuquerque Franco, médica, Hospital Universitário-Rua
Cláudio Batista S.N, Bairro Sanatório, Aracaju-SE, Brasil. Tel: (79)3218-1805; CEMAR-
Augusto Franco. Tel: (79)3179-2023.
Convite e Objetivo: Você (ou seu filho/dependente) é convidado(a) a participar de um estudo
que deseja avaliar os efeitos indesejáveis das medicações usadas no seu tratamento (ou do seu
filho/dependente). Neste estudo, será feita uma série de perguntas a você (ou a seu
filho/dependente), antes de iniciar o tratamento e, depois, todos os meses, até o término do
tratamento. Além das informações deste documento, você (ou seu filho/dependente) pode
perguntar tudo sobre o estudo ao seu médico. Além disso, você (ou seu filho/dependente) fará
exames de sangue gratuitos, antes de iniciar e ao final do tratamento. Caso apresente problemas
sérios com as medicações durante o tratamento, serão feitos exames de sangue também no
decorrer do tratamento. Caso você decida participar do estudo (ou autorize que seu filho
participe), você será solicitado(a) a assinar este formulário de consentimento.
Participação voluntária: A sua participação (ou do seu filho/dependente) é voluntária. Você
(ou seu filho/dependente) pode decidir não participar do estudo em qualquer momento, sem
perder os benefícios dos cuidados médicos prestados ou do tratamento.
Finalidade do estudo: Este estudo vai estudar como o seu corpo (ou do seu filho/dependente)
reage aos medicamentos usados no tratamento da sua doença, a hanseníase. Para isto,
estudaremos o seu sangue (ou do seu filho/dependente) e faremos perguntas todos os meses ao
longo do tratamento.
Procedimentos: Caso você (ou seu filho/dependente) concorde em participar do estudo, além
de ser examinado por um médico clínico, realizar biópsia da lesão e exame de secreção de sua
orelha, procedimentos necessários para o diagnóstico da doença, você (ou seu filho/dependente)
irá colher 03 amostras de fezes e uma de urina, além de ser feita coleta de sangue (mais ou
menos três colheres de sopa) após ficar 12 horas em jejum, no laboratório LAMAC, situado à
Rua Lagarto, 1298 - Centro, Aracaju. Caso a coleta de sangue deixe marcas roxas no local, você
(ou seu filho/dependente) será medicado com pomada para melhorar rapidamente. Após a
primeira consulta, logo depois de colher o exame de sangue, fezes e urina no laboratório
LAMAC, você (ou seu filho/dependente) inicia o seu tratamento, sem haver necessidade de
esperar os resultados dos exames. A partir daí, você (ou seu filho/dependente) será
acompanhado mensalmente até o final do tratamento.
Duração do estudo: Após a assinatura do termo de consentimento, sua participação (ou do seu
filho/dependente) no estudo é de 06 meses (se o médico lhe entregar a cartela verde) ou de 01
ano (se lhe for entregue a cartela vermelha), a contar do primeiro dia de tratamento. Como já é
89
de rotina, mesmo após terminar o tratamento, você (ou seu filho/dependente) será examinado
periodicamente. Caso você (ou seu filho/dependente) tenha reações mesmo depois do
tratamento, o serviço continuará atendendo e medicando você (ou seu filho/dependente). Se
houver necessidade de novo tratamento, ele também lhe será fornecido gratuitamente (ou a seu
filho/dependente).
Confidencialidade: Qualquer informação obtida durante este estudo só será do conhecimento
da equipe médica e do órgão que protege o indivíduo em pesquisas (Comitê de ética do Hospital
Universitário). Você (ou seu filho/dependente) e qualquer participante desse estudo não serão
identificados por nome nas publicações dos resultados do estudo. Apenas os representantes do
Comitê de Ética em Pesquisa poderão ver sua ficha clínica (ou de seu filho/dependente).
Análises de riscos e benefícios: Você (ou seu filho/dependente) responderá às perguntas do
questionário e será examinado mensalmente. Antes de iniciar o seu tratamento, você (ou seu
filho/dependente) terá de se locomover (ou ser conduzido) até o laboratório LAMAC, situado
à Rua Lagarto, número 1298, para a coleta de exames de sangue, fezes e urina. Também terá
de colher esses exames ao final do tratamento, para vermos se as medicações causaram
problemas no seu sangue, no seu fígado ou nos seus rins (ou do seu filho/dependente). Caso,
durante o tratamento, você (ou seu filho/dependente) tenha alguma reação mais séria e
preocupante, causada pelas medicações, você (ou seu filho/dependente) terá de colher exames
também nesse momento. E, se isso acontecer, todo o apoio lhe será dado (ou a seu
filho/dependente), bem como será tomada a conduta de acordo com o que o Ministério da Saúde
preconiza, nos casos de reação aos medicamentos. A retirada de seu sangue (ou de seu
filho/dependente) pode causar dor leve no local da picada. Em casos raros, a retirada de sangue
provoca sangramento ou mancha roxa na pele. Nesses casos, estaremos à disposição para
medicá-lo (ou a seu filho/dependente). O tratamento que você (ou seu filho/dependente)
receberá para a sua doença é igual ao que todos os pacientes com a mesma doença receberão,
participando ou não do estudo, de acordo com as normas do Ministério da Saúde. A participação
lhe trará como benefício, ou a seu filho/dependente, um acompanhamento clínico mais
frequente e minucioso, além da possibilidade de realizar exames laboratoriais gratuitos. Você
(ou seu filho/dependente) deve retornar às consultas médicas regularmente de acordo com
marcação de seu cartão do Ambulatório do HU ou do CEMAR.
Retorno de benefícios para o sujeito e para a sociedade: A Hanseníase é doença muito
prevalente no nosso país. O seu tratamento é longo. Muitas pessoas abandonam o tratamento
por muitos motivos, sendo os efeitos indesejáveis das medicações alguns desses motivos. Se
você (ou seu filho/dependente) abandona o tratamento, não vamos conseguir acabar com a
Hanseníase no país e você (ou seu filho/dependente) poderá ficar com sequelas. Os exames que
você (ou seu filho/dependente) fará através do nosso trabalho serão gratuitos e poderão detectar
problemas que você (ou seu filho/dependente) já tinha, mesmo antes de iniciar o tratamento, ou
problemas que venham a aparecer depois de começar as medicações.
Custos: Você (ou seu filho/dependente) não terá custos com a realização dos exames nem com
o tratamento. Você (ou seu filho/dependente) só terá que comparecer mensalmente ao nosso
serviço de Hanseníase para pegar sua medicação, e gastará uns 20 minutos do seu tempo para
responder às perguntas do questionário e ser examinado. Para a coleta dos exames, você (ou
90
seu filho/dependente) terá apenas de se deslocar (ou ser conduzido) até o laboratório LAMAC,
situado à Rua Lagarto, número 1298, para a coleta de exames de sangue, fezes e urina, antes de
iniciar o tratamento e também ao final do tratamento (durante a tomada da última cartela). Só
terá de colher exames no decorrer do tratamento, se você (ou seu filho/dependente) apresentar
algum problema que necessite nova avaliação laboratorial. Você (ou seu filho/dependente) não
receberá pagamento por sua participação neste estudo.
Esclarecimentos: Caso você (ou seu filho/dependente) precise de atendimento médico durante
o estudo, pode contactar um dos seguintes Médicos pelo telefone (79)3237-7353: Dra. Amélia
Ribeiro de Jesus ou Dra. Lenise de Albuquerque Franco. Caso você queira saber alguma coisa
sobre seus direitos e de seu filho, como paciente, você pode procurar o Comitê de Ética do
Hospital Universitário, cujo endereço encontra-se no início deste consentimento ou pelo
telefone (79) 3218-1805.
Consentimento: Se você leu o consentimento informado ou este lhe foi explicado, e você
concorda em participar do estudo, ou autoriza que seu filho participe, favor assinar o nome
abaixo. A você será entregue uma cópia deste formulário para guardar.
______________________________________ ___________
Assinatura do participante Data
______________________________________ _____________
Assinatura ou impressão do responsável Data
(se menor de 18 anos)
______________________________________ ____________
Assinatura do pesquisador Data
_______________________________________ ______________
Assinatura da testemunha (apenas analfabetos) Data
91
ANEXO 2
ESTUDO PROSPECTIVO-FORMULÁRIO CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO- EFEITOS ADVERSOS DA PQT
IDENTIFICAÇÃO / DADOS PESSOAIS
1. NOME DO PACIENTE: 2. N° DO REGISTRO:
3. DATA DO EXAME: 4. CARTELA:
5. IDADE (ANOS) _____ 6. MUNICÍPIO:___________________ 7. SEXO: M (1) F (2)
8.DATA DE INÍCIO DO TTO:
9.DATA DE TÉRMINO DO TTO:
10.Cor 11.Grau de Instrução
- NA(99) 12.Gestante
13.Alergia Medicamentosa Caso SIM: 14__________ 15.Atopia Caso SIM: 16__________
17.Comorbidades HAS(1) DM (2) DLP(3) Cardiopatia (4) Câncer(5) Hipo/Hipertireoid(6) HIV(7) Dça Auto-
imune(8)_____________________ Hepatopatia(9) Insuf. Renal(10) Nenhuma(11) NA(99)
18. MORADIA Rural (1) Urbana(2) NA (99)
20. FORMA CLÍNICA HV (1) HT(2) HD (3) HI (4) H neural(5) NA(99)
21. BACILOSCOPIA ADMISSIONAL POSITIVA (1) NEGATIVA(2) NA (99) 22. BIÓPSIA: SIM (1) NÃO (2) NA (99)
23. BACILOSCOPIA FINAL POSITIVA (1) NEGATIVA (2) NA (99) 24. TEMPO TOTAL DE TRATAMENTO_________
28. TEMPO ABANDONO TTO MESES_______________ 29. PQT MB (1) PB (2) 30. Sequela:
31. Adere ao tto: SIM (1) NÃO(2) Caso NÃO: 32. _________DIAS
33. Resposta ao tto:
34. REAÇÃO HANSÊNICA SIM (1) NÃO (2) Caso SIM: 35. __________ DIAS Caso SIM : Talidomida(36) PDN(37)
Outra (38)____________
Caso SIM: 39. REAÇÃO TIPO 1(1) TIPO 2 (2) Neurite Pura (3) TIPO I + NeurR(4) TIPO 2 + Neu(5) NÃO(6)
QUEIXAS ESPECÍFICAS (EM QUALQUER MOMENTO) *
40.Dor abdominal 54.Insônia
41.Diarréia 55.Alteração do humor
42.Náuseas 56.Confusão mental
43.Dor epigástrica/ Gastrite 57.Alucinações
44.Cefaléia 58.Zumbido
45.Astenia 59.Dispnéia )
46.Tontura 60.Ressecamento ocular
47.Alt. cor secreções 61.Ardor/prurido nos olhos
48.Ateração do paladar 62.Redução da acuidade visual
49.Fotossensibilidade 63.Prurido
50.Mialgia 64.Dor óssea
51.Hiporexia 65.Cistite / Ardor Urinário
52.Perda de peso 66.Sangramentos
53.Constipação
EXAME FÍSICO GERAL (EM QUALQUER MOMENTO) * LEGENDA: (1) SIM | (2) NÃO | (99) NÃO DETERMINADO
( ) 67. EDEMA MÃOS ( ) 68. EDEMA PÉS ( ) 69. EDEMA FACIAL
70.Dermatite alérgica 79.Erupção Fotoalérgica
71.Pigmentação da pele 80.Steven Johnson
72.Pigmentação da esclera 81.Adenomegalia
73.Queilite angular 82.Hepatoesplenomegalia
74.Erupção acneiforme 83.Icterícia
92
75.Dermatite esfoliativa 84.Ictiose/ xerose
76.Neuropatia/ neurite periférica 85 Trombose
77.Síndrome Gripal 86.Cianose
78.DRESS 87. Erupção acneiforme
88. Etilismo: Sim (1) Não (2) Não avaliado(99)
89.Tabagismo: Sim (1) Não (2) Não avaliado(99)
EXAME LABORATORIAL
90.Anemia
107. Hiperglicemia
Caso sim: 91. Hb:____ 92.Ht:____ Caso sim: 108. Glicemia de jejum:_______
93.Deficiência G6PD 109.Metahemoglobinemia
Caso sim: 94. Valor da G6PD:______ Caso sim: 110. Metaemoglobina:_______
95.Anemia hemolítica 111.Elevação enzimas hepáticas
Caso sim: 96.. Hb:____ 97.Ht:____ 98. Retculócitos:______ Caso sim: 112.TGO(AST):______ 113.TGP(ALT):______
99.Neutropenia 114.Alteração função renal
Caso sim: 100. Contagem de Neutrófilos:_______ Caso sim: 115:Uréia:______ 116. Creatinina:_______
101.Eosinofilia 117.Elevação de bilirrubinas
Caso sim: 102. Contagem de Eosinófilos:_______ Caso sim: 118.BT:_____ 119.BI:_____ 120.BD:_____
103.Púrpura trombocitopênica 121. Elevação de albumina
Caso sim: 104. Plaquetas:___________ Caso sim: 122. Albumina:_____
105. Elevação de Ácido Úrico 123. Hipopotassemia
Caso Sim: 106. Ácido Úrico:______ Caso sim: 124. Potássio:_____
NA PRESENÇA DE EFEITO COLATERIAL
125.PROVÁVEL(is) DROGA(s) ASSOCIADA(s): DDS(1) RMP(2) CLZ(3) NÃO IDENTIFICADO (4) 126.DROGA SUBSTITUTA: CLZ(1) OFLOXACIM(2) MINOCICLINA(3) RMP(4) NA(99)
SSS
93
ANEXO 3
SOLICITAÇÃO DOS EXAMES LABORATORIAIS
NOME________________________________________________________________________
SOLICITO:
HEMOGRAMA
CONTAGEM DE RETICULÓCITOS
DOSAGEM DA G6PD
GLICEMIA DE JEJUM
TGO
TGP
BILIRRUBINAS TOTAIS E FRAÇÕES
ALBUMINA
URÉIA
CREATININA
ÁCIDO ÚRICO
POTÁSSIO
DHL
COLESTEROL TOTAL
LDL
HDL
TRIGLICÉRIDES
METAEMOGLOBINA
SUMÁRIO DE URINA
EXAME PARASITOLÓGICO DE FEZES (03AMOSTRAS)
Data:_____/______/________
_______________________________________
Assinatura/Carimbo
94
ANEXO 4
TABELA PARA A AFERIÇÃO DA GRAVIDADE DOS EVENTOS ADVERSOS EM ADULTOS E
CRIANÇAS. ADAPTADO DO DOCUMENTO: DIVISION OF AIDS TABLE FOR GRADING THE
SEVERITY OF ADULT AND PEDIATRIC ADVERSE EVENTS PUBLICADO PELO ACTG EM
DEZEMBRO DE 2004
LABORATÓRIO
PARÂMETROS GRAU 1 LEVE
GRAU 2 MODERADO
GRAU 3 GRAVE
GRAU 4 POTENCIALMENTE
LETAL
HEMATOLÓGICOS As unidades internacionais padronizadas estão em itálico
Hemoglobina (Hb)
Adultos e crianças 57 dias
(POPULAÇÃO SEM INFECÇÃO PELO HIV)
10,0 – 10,9 g/dL 1,55 – 1,69 mmol/L OU Qualquer diminuição de 2,5 – 3,4 g/dL 0,39 – 0,53 mmol/L
9,0 – 9,9 g/dL 1,40 – 1,54 mmol/L OU Qualquer diminuição de 3,5 – 4,4 g/dL 0,54 – 0,68 mmol/L
7,0 – 8,9 g/dL 1,09 – 1,39 mmol/L OU Qualquer
diminução de 4,5 g/dL
0,69 mmol/L
< 7,0 g/dL < 1,09 mmol/L
Metahemoglobina 5,0 – 10,0% 10,1 – 15,0% 15,1 – 20,0% > 20,0%
Diminuição de plaquetas 100.000 – 124.999/mm3 100.000 x 109 – 124.999 x 109/L
50.000 – 99.999/mm3 50.000 x 109 – 99.999 x 109/L
25.000 – 49.999/mm3 25.000 x 109 – 49.999 x 109/L
< 25.000/mm3 < 25.000 x 109/L
Contagem absoluta de neutrófilos
Adultos e crianças > 7 dias
1.000 – 1.300/mm3
1.000 x 109 – 1.300 x 109/L
750 – 999/mm3
0.750 x 109 – 0.999 x 109/L
500 – 749/mm3
0.500 x 109 – 0.749 x 109/L
< 500/mm3
< 0.500 x 109/L
BIOQUÍMICA As unidades internacionais padronizadas estão em itálico
ALT (SGPT) 1,25 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN 5,1 – 10,0 x LSN > 10,0 x LSN
AST (SGOT) 1,25 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN 5,1 – 10,0 x LSN > 10,0 x LSN
Bilirubina (Total)
Adultos e crianças > 14 dias
1,1 – 1,5 x LSN 1,6 – 2,5 x LSN 2,6 – 5,0 x LSN > 5,0 x LSN
Creatinina 1,1 – 1,3 x LSN† 1,4 – 1,8 x LSN† 1,9 – 3,4 x LSN† 3,5 x LSN†
95
APÊNDICE 1
COMPROVANTE DE SUBMISSÃO AO PERIÓDICO
96
APÊNDICE 2
DRUG-INDUCED HYPERSENSITIVITY SYNDROME: A REPORT OF TWO CASES
RELATED TO DAPSONE AND LITERATURE REVIEW
Lenise de Albuquerque Franco MD1, Fedro Menezes Portugal MD1, Emerson Ferreira da Costa PhD1,
Amelia Ribeiro de Jesus PhD2,3
1Department of Dermatology, University Hospital, Universidade Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil.
2Laboratory of Molecular Biology, University Hospital, Department of Medicine, Universidade
Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil.
3Institute for Immunology Research, National Institutes of Science and Technology (Institutos
Nacionais de Ciência e Tecnologia, CNPq), National Council for Scientific and Technological
Development (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico) - CNPq, São
Paulo, Brazil.
Corresponding Author: Amelia Ribeiro de Jesus
Laboratório de Biologia Molecular, Hospital Universitário, Departamento de Medicina, Universidade
Federal de Sergipe
Rua Cláudio Batista S/N, Bairro Sanatório, CEP 49060-100, Aracaju - Sergipe - Brazil
Phone: +55 (79) 2105-1806; E-mail: [email protected]
97
Author Contributions: Lenise de Albuquerque Franco (patients treatment and follow-up, wrote this
case report), Fedro Menezes Portugal (Coordinator of Medical Residency, he helped to define the
diagnose of these patients; Emerson Ferreira da Costa (Coordinator of the Leprosy Clinics, he also
helped to define the diagnose of these patients), Amelia de Jesus (Advice of Lenise in her Master
degree, discussed these cases and helped to write the case report).
Funding/Support: Fundação de Apoio à Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe
(FAPITEC/SE/CNPq, Edital FAPITEC/SE/FUNTEC/CNPq N° 12/2009 (Programa de Núcleos de
Excelência - PRONEX), Process nº 019.203.02712/2009-8. ARJ is a scientist from CNPq.
Financial Disclosure: These organizations give support for science and technology in Brazil.
Acknowledgments: We would like to thank the LAMAC Laboratory, especially Joaquim Machado,
MD and Tiziane Machado, MD for performing the laboratory tests for these patients; the Medical
Residents of the Serviço de Dermatologia and the Nurse specialist in the Leprosy Control Program,
Kátia Simone Alves Silveira, for their support in the clinical follow-up of the Leprosy patients from
the Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe, Sergipe, Brazil; and the Leprosy patients
described in this case report. Patients signed written informed consents.
Word count: 1998
98
ABSTRACT
Importance: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is an adverse reaction
induced by drugs that is considered severe and potentially fatal, with an estimated mortality of 10%.
Various synonyms for this condition have been used, most of which refer to the drug involved in the
reaction, such as dapsone syndrome. In DRESS, early diagnosis and suspension of the suspect drug are
critical, as delays may be associated with worse prognosis.
Observations: In the present article, given the importance and severity of this syndrome, we present a
review of the literature and report two cases of dapsone-related reactions during the treatment of
leprosy, which showed a good outcome after early diagnosis, discontinuation of the suspect drug, and
corticosteroid therapy with slow weaning.
Conclusions and Relevance: Due to the severity of DRESS and the importance of early diagnosis and
discontinuation of the suspect drug, medical doctors from different specialties, especially doctors in
leprosy-endemic areas in the case of sulfone syndrome, need to be aware of this condition.
Keywords: DRESS, Drug reaction, Allergic reaction, Adverse effects, Adverse reaction, Dapsone,
Leprosy, Treatment.
99
INTRODUCTION
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is a severe drug-induced adverse
reaction caused by hypersensitivity to medications or their metabolites. Many pharmaceuticals have
been implicated in this condition, with aromatic anticonvulsants, especially phenytoin, carbamazepine,
phenobarbital, and sulfonamides such as dapsone and sulfasalazine as the most common causes of
DRESS.1
Several synonyms have been used for this condition, most of which refer to the drug involved, such as
dapsone syndrome, allopurinol hypersensitivity syndrome, or hypersensitivity to anticonvulsant
syndrome.2,3
In the past 30 years, the increase in reports of dapsone hypersensitivity syndrome has been associated
with the introduction of multidrug therapy (MDT) by the World Health Organization (WHO) for the
treatment of leprosy.4
LITERATURE REVIEW
Adverse drug reactions (ADR) are common causes of morbidity and mortality and inflict high costs on
the health system. Delayed hypersensitivity reactions (DHR) are a subgroup of type B ADRs, which
range from mild rashes, such as exanthema, to more serious syndromes, such as Stevens-Johnson/toxic
epidermal necrolysis (SJS/TEN), acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), and drug-
induced hypersensitivity syndrome (DIHS), also known as drug reaction with eosinophilia and
systemic symptoms (DRESS). The onset of symptoms typically occurs within a few days up to 8
weeks after exposure to the drug.
There is evidence that human leukocyte antigens (HLA) are involved in these responses, with dapsone
hypersensitivity found to be associated with HLA-B* 13:01 in Chinese subjects under leprosy
treatment.5
100
DRESS may also be associated with enzymatic defects in drug metabolism,1 causing an accumulation
of toxic metabolites. This association has been specifically related to hypersensitivity to
anticonvulsants.2 Drug interactions can be associated with DRESS, such as the concomitant use of
lamotrigine and valproic acid.6
Immunosuppression may also predispose individuals to DRESS, especially when accompanied by a
primary infection or reactivation of human herpesvirus-6 (HHV-6).1 It is postulated that drug
treatment induces hypogammaglobulinemia, creating an immunological environment that allows for
viral replication.7 In particular, there are phenotypic changes in circulating CD4+ and CD8+ T cells at
the time of viral replication, and in the early stages, regulatory T cells are increased in number in the
circulation and the skin, leading to the suppression of memory T cells. However, with the functional
deterioration of various organs and systems, regulatory T cells decrease in number (by apoptosis) and
function, with an expansion of memory T cells and CD8+ T cells that cross-react with the virus and
the drug.3,8 The activation of eosinophils can be induced by the release of interleukin-5 by drug-
specific CD4+ T cells.9
Human herpes virus (HHV), including HHV-6/7, CMV (cytomegalovirus), and EBV (Epstein-Barr
virus), commonly reactivate during the course of DIHS/DRESS. Reactivation is commonly found 2-3
weeks after the rash onset, and the symptoms reproduce the original clinical manifestations such as
fever, rash, and/or hepatitis. The long latency period in DRESS has been explained as the time
required for viral reactivation.10 It has also been postulated that memory T cells respond to these
viruses, which cross-react with endogenous peptides.5
DRESS usually begins at 2-6 weeks after the introduction of the suspect drug.1 In its complete form,
this condition can include extensive mucocutaneous rash; typical facial edema, which is often
mistaken for angioedema2; fever; lympadenopathy; hepatitis; hematologic abnormalities (eosinophilia
and atypical lymphocytes), and other organs impairments (such as the kidneys, heart muscle, and
pancreas).3
101
There are two newly developed diagnostic criteria include the scores of the European registry of
severe cutaneous adverse reactions (RegiSCAR)11, which includes the presence of fever > 38,5oC,
enlarged lymph nodes, eosinophilia, atypical lymphocytes, skin rash, organ impairment (such as the
liver, kidneys, heart muscle, and pancreas), and a resolution time greater than or equal to 15 days,
excluding other causes such as bacterial infections in blood culture, collagen diseases, viral hepatitis
and Chlamydia or Mycoplasma infections; and the Japanese Research Committee on severe cutaneous
adverse reactions (J- SCAR)12 , which includes maculopapular rash that developes 3 weeks after the
initiation of treatment; persistence of symptoms after discontinuation of the drug; fever > 38°C;
hepatic abnormality (ALT > 100), at least one of leukocyte abnormalities (leukocytosis > 11,000/mm3,
atypical lymphocytes > 5%, eosinophilia > 1,500/mm3); and reactivation of HHV-6.
We reported here 2 cases of DRESS diagnosis at leprosy clinics under treatment with multidrug
chemotherapy for leprosy. Both patients signed written informed consents.
CASE REPORT 1
A 62-year-old male, dark mulatto (African American) patient, who was hypertensive and previously
treated with carvedilol, spironolactone, losartan, and furosemide, visited the reference center for
leprosy in Aracaju-SE, Brazil due to erythematous, infiltrated patches and plaques in the trunk and
upper limbs and positive lymph bacilloscopy, which led to a diagnosis of dimorphous leprosy (DL).
Treatment was initiated with a multibacillary regimen (MDT-MB - Dapsone 100 mg/d + Clofazimine
50 mg/d and 300 mg/month + Rifampicin 600 mg/month) in June 2012. After 4 weeks of treatment,
allopurinol was introduced, due to the elevation of uric acid in the laboratory tests (8.9 mg/dl). Six
weeks after beginning MDT-MB treatment, the patient developed cutaneous pruritic maculopapular
exanthema; face edema, particularly of the eyelid; impairments of the oral, conjunctival, and anal
mucosa; generalized lymphadenopathy; elevated aminotransferases (AST: 450 U/l, ALT: 367 U/l);
elevated bilirubin (BT: 4 mg/dl, BD: 2.2 mg/dl, BI: 1.8 mg/dl); impaired renal function (urea: 137
mg/dl and creatinine 2.1 mg/dl); leukocytosis (10,100 leukocytes/mm3); and mild anemia (Hb: 12.5
102
g% and Ht: 37%). At that point, DRESS was suspected, and the MDT-MB regimen with allopurinol
was discontinued without introducing corticosteroid therapy due to the patient's comorbidities. After a
week, the patient showed improvement of the mucosal lesions and partial improvement of the skin
lesions. Treatment was restarted with an alternative regimen replacing dapsone for ofloxacin (400
mg/d) and maintaining the suspension of allopurinol. However, in the following month, the patient
again presented worsening of the skin exanthema, with new mucosal lesions; as a result, the drug
regimen was suspended and corticosteroid therapy initiated (0.7 mg/kg of prednisone). Weaning from
prednisone was performed slowly, with gradual improvement of the condition and reintroduction of an
alternative regimen, consisting of minocycline 100 mg/d + ofloxacin 400 mg/d + clofazimine 50 mg/d
and 300 mg/month during the first 6 months. Then, a regimen of ofloxacin 400 mg/d + clofazimine 50
mg/d and 300 mg/month was administered for another 18 months, with suspension of rifampicin due
to its likely contribution to renal failure. The patient evolved without any signs of DRESS reactivation.
CASE REPORT 2
A 26-year-old female mulatto patient, without previous comorbidities, was referred to the reference
center for leprosy in Aracaju-SE, Brazil due to disseminated erythematous infiltrated lesions with
histopathology compatible with dimorphous leprosy. The patient showed negative lymph baciloscopy,
but was treated with a multibacillary regimen (MDT-MB - dapsone 100 mg/d + clofazimine 50 mg/d
and 300 mg/month + rifampicin 600 mg/month) due to multiple lesions. After 4 weeks of treatment,
the patient developed fever, purpuric morbilliform exanthema, ulceration of the oral mucosa,
generalized lymphadenopathy, jaundice, headache, hyporexia, and weight loss. The patient was also
using sulfamethoxazole + trimethoprim for treatment of a urinary tract infection. Under the diagnosis
of DRESS, dapsone and the combination of sulfamethoxazole + trimethoprim were suspended, and
prednisone 1 mg/kg/day was introduced. Laboratory tests were performed only 5 days after suspension
of the drugs and while the patient was under corticosteroid therapy. The results indicated elevated liver
enzymes (AST: 93 U/l and ALT 126 U/l); elevated bilirubin (BT: 1.4 mg/dl, BD: 0.6 mg/dl, BI: 0.4
mg/dl);, hemolytic anemia with Hb 7.9 g% (basal value of 12.6 g% and no glucose-6-phosphate
103
dehydrogenase deficiency - 5.2 U/gHb - reference value above 2.2 U/gHb), lactate dehydrogenase
1,076 U/l, and 7.9% reticulocytes. No leukocytosis, eosinophilia, or alteration in renal function was
observed. Leprosy treatment was continued, with the dapsone replaced with ofloxacin 400 mg/d. The
patient evolved favorably, with improved clinical-laboratory conditions and skin lesions. The patient
showed residual furfuraceous scaling, with slow weaning from corticosteroids. The patient evolved
without any signs of DRESS reactivation.
DISCUSSION
DRESS/DIHS is a severe and potentially fatal reaction that occurs in 1 in 1,000 to 10,000 cases of
drug exposure, especially following treatment with aromatic anticonvulsants (phenytoin,
carbamazepine, and phenobarbital) and sulfonamides (dapsone and sulfasalazine).1,3
Both patients reported here met some of the criteria of DRESS/DIHS according to the RegiSCAR11
and the J-SCAR12 scores. But, both patients were classified as having atypical DIHS, with the
presence of the first 5 criteria because anti-HHV-6 antibodies were not measured. However, universal
adoption of the J-SCAR score can be difficult because one of the criteria is viral replication, and
laboratory tests for IgG anti-HHV-6 titers and PCR are not routinely available in all laboratories and
hospitals.3
For patient 1, the onset of symptoms occurred 6 weeks after the introduction of dapsone, with the
possibility that the introduction of allopurinol, another potentially DRESS-inducing drug, may have
contributed to trigger the condition. However, the incubation period from the introduction to the onset
of symptoms (15 days) did not allow us to judge allopurinol as the culprit. Nevertheless, both drugs
were suspended because drug interactions may be important in DRESS.6
In patient 1, the following symptoms/clinical and laboratory signs spoke in favor of DRESS: fever,
persistence of the same condition after suspension of the drug(s), enlarged lymph nodes, and liver and
104
kidney impairment. According to the literature, 70% of patients with DRESS present elevated levels of
ALT (alanine aminotransferase), although in a previous series of 27 patients, this finding occurred in
over 95% of cases.1
In case 2, in accordance with the literature, the incubation period was 4 weeks from the introduction of
the suspected drug and installation of the condition, with the patient showing fever, swollen lymph
nodes, and jaundice. Although the laboratory tests were conducted only 5 days after discontinuation of
the suspect drug and after initiation of corticosteroid treatment, elevated aminotransferase and
bilirubin levels were observed, indicating liver impairment.
In the case of dapsone-related DRESS (sulfone hypersensitivity syndrome), the presence of hemolytic
anemia has been reported,13 as observed in the case of patient 2.
In approximately 30% of cases, there is eosinophilia with greater than 2.0 x 109 eosinophils/l, which
can take 1 to 2 weeks to manifest.1 Eosinophilia was not observed in the patients in this study.
In the treatment of DRESS, early diagnosis and suspension of the suspected drug is critical, as delays
may be associated with worse prognosis.1 Systemic corticosteroids are the most commonly used drugs,
and there is generally significant improvement of the clinical symptoms and laboratory abnormalities
within several days of their introduction.14 The dose of corticosteroids should be equal to or greater
than 1.0-1.5 mg/kg/d prednisone or equivalent3,8 and should be reduced slowly after clinical and
laboratory improvement, over a period of 6 to 8 weeks to prevent recurrence. Sudden deterioration is
observed upon accidental suspension or rapid dose reduction of corticosteroids.8
Due to the underlying cardiopathy in patient 1, and based on data from the literature13 showing the
effect of prompt suspension of dapsone, supportive measures, and minimal use of other drugs in the
management of DRESS, corticosteroids were not immediately introduced. However, due to worsening
of his condition, 0.7 mg/kg/d prednisone was introduced, which is a dose lower than that advocated by
the literature; following slow weaning, an improved clinical evolution was observed.
105
In patient 2, corticosteroid therapy was introduced at the beginning of treatment at a dose of 1 mg/kg
prednisone, with slow weaning. The patient presented a favorable clinical evolution without
recurrence of DRESS.
In the present study, possibly because the patients were diagnosed early, the suspected drug removed,
and the patients promptly treated, we observed a good treatment evolution with healing and the
absence of sequelae in the 2 cases reported.
CONCLUSION
Due to its severity and the importance of early diagnosis and discontinuation of the suspected drug,
DRESS/DIHS should be known by various medical specialists, especially those in leprosy-endemic
areas for cases of sulfone syndrome. The two cases reported herein demonstrate the importance of
early diagnosis, even with incomplete diagnostic criteria, and immediate suspension of dapsone and
corticotherapy for a favorable clinical outcome.
106
REFERENCES
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symptoms (DRESS)/ drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a review of current
concepts. An Bras Dermatol. 2012;87(3):435-449.
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