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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA
SAÚDE
MYLENA MARIA SALGUEIRO SANTANA
DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA
FREQUÊNCIA CARDÍACA E DA PRESSÃO ARTERIAL NOS
PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA
CRÔNICA
ARACAJU
2015
MYLENA MARIA SALGUEIRO SANTANA
DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA
CARDÍACA NOS PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção
do grau de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientador: Dr. Valter Joviniano de Santana Filho
ARACAJU
2015
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MYLENA MARIA SALGUEIRO SANTANA
DETERMINANTES DA VARIABILIDADE DA
FREQUÊNCIA CARDÍACA NOS PACIENTES COM
DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências da Saúde da Universidade
Federal de Sergipe como requisito parcial à obtenção
do grau de Mestre em Ciências da Saúde.
Aprovada em: 17 de abril de 2015
_________________________________________
Orientador: Prof. Dr. Valter Joviniano de Santana Filho
_________________________________________
1º Examinador: Prof. Dr. Vitor Oliveira Carvalho
_________________________________________
2º Examinador: Prof. Dr. Walderi Monteiro da Silva Júnior
3
Dedicada à família dada por Deus e aquela que formamos durante toda a vida: aos
que já tive, aos que tenho e aos que hão de vir.
4
AGRADECIMENTOS
Sem Deus, jamais poderia estar aqui;
Sem minha família, jamais poderia ser o que sou;
Sem amor, jamais seria tão querida como sei que sou;
Sem amigos, jamais teria tido momentos inigualáveis como já vivi e ainda viverei;
Sem os mestres, não teria tanto empenho e exemplos no que faço;
Sem os pacientes, não teria tamanha satisfação;
Sem a fisioterapia, a vida não teria graça.
Para estes e por estes, agradeço imensamente o que vivo ao lado de vocês. Obrigada a
todos pelo dom da vida; pelo carinho; pela compreensão; pela alegria; pelos ensinamentos;
por minha profissão amada.
Espero um dia poder retribuir a todos um pouco do que me foi dado.
5
“Não são as espécies mais fortes que sobrevivem, nem as mais inteligentes, e sim
as mais suscetíveis a mudanças.”
Charles Darwin.
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RESUMO
Determinantes da Variabilidade da Frequência Cardíaca nos Pacientes com Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica. Mylena Maria Salgueiro Santana. Aracaju, 2015.
O presente estudo analisou os determinantes da modulação simpática nos pacientes com
Doença Pulmonar Obstrutiva crônica (DPOC). Foram avaliados 12 pacientes portadores da
doença e, para fins comparativos, 10 pacientes saudáveis. Os sujeitos foram submetidos à
avaliação da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) através do aparelho finapress,
sendo concomitantemente monitorada a saturação de oxigênio e frequência respiratória,
durante 5 minutos, em seu estado de repouso. Após esta avaliação, foi realizada a espirometria
de cada paciente, obtendo-se os valores de Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo
(VEF1) e a relação entre VEF1 e a Capacidade Vital Forçada (CVF). Quando correlacionados
os índices de Saturação de Oxigênio (SatO2) e índice de Tiffenau, observa-se variação direta
entre o índice espirométrico e a SatO2 (ρ = 0,45). O inverso ocorre entre a Pressão arterial
sistólica (PAS) e SatO2 e VEF1 e banda de baixa frequência (Lf) da PAS (ρ = -0,65). Ao
analisar-se a VFC no domínio da frequência, houve diferença estatisticamente significante
entre os grupos para a banda Lf (p = 0,01) e no balanço simpato-vagal (p=0,02). Quando
comparados aos sujeitos saudáveis, pacientes com DPOC apresentaram menores valores de
VFC, aumento da PAS, bem como queda na Saturação de Oxigênio (SatO2) e nos índices
espirométricos. Ainda, a queda na função autonômica parece estar relacionada aos índices de
VEF1 e a relação VEF1/CVF, quando do decréscimo destes. Ainda, ao que parece, a queda na
SatO2, decorrente do prejuízo nas trocas gasosas, parece aumentar a modulação simpática,
elevando os níveis de PAS.
Descritores: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; Sistema Nervoso Autônomo; Anóxia.
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ABSTRACT
Breathing Pattern and Heart Rate Variability in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary
Disease. Mylena Maria Salgueiro Santana. Aracaju, 2015.
Present study had examined the influence of the sympathetic modulation of the hypoxic
respiratory pattern in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 12 were
evaluated with the disease and, for comparative purposes, 10 healthy patients also
participated. The subjects were assessed for Heart Rate Variability (HRV) through Finapress,
and concurrently monitored oxygen saturation and respiratory rate, for 5 minutes at rest. After
this evaluation, spirometry was performed on each patient, resulting in the forced expiratory
volume values in one second (FEV1) and the FEV1 and the Forced Vital Capacity (FVC).
When correlated the levels of Oxygen Saturation (SpO2) and Tiffeneau index, there is direct
variation between spirometric index and SpO2 (ρ = 0.45). The reverse occurs between
systolic blood pressure (SBP) and SpO2 and FEV1 and band Lf SAP (ρ = -0.65). When
analyzed HRV in the time domain, a statistically significant difference between groups for the
band Lf (p = 0.01) and LF / HF ratio (p = 0.02). It was seen that, when compared to healthy
subjects, patients with COPD had lower values of HRV increased SBP and decrease in
oxygen saturation (SpO2) and spirometric indices. Still, the drop in autonomic function seems
to be more impaired in patients where FEV1 indexes and the FEV1 / FVC are lower.
Apparently, the drop in SpO2, due to the loss in gas exchange, seems to increase the
sympathetic modulation, increasing the SBP levels.
Key-words: Pulmonary Disease, Chronic Obstructive; Autonomic Nervous System; Anoxia.
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LISTA DE TABELAS E FIGURAS
Figura 01 – linha do tempo com as etapas de avaliação. Página nº 17
Tabela 01 - média dos valores encontrados em cada grupo, e valor da diferença entre
eles (p). Página nº 20
Figura 02 - diagrama de dispersão entre a saturação de oxigênio e o índice de Tiffenau.
Página nº 21
Figura 03 - diagrama de dispersão entre os valores de Pressão arterial sistólica e a
Saturação de Oxigênio. Página nº 21
Figura 04 - diagrama de dispersão entre os valores da banda Low frequency e a
Saturação de Oxigênio. Página nº 23
Figura 05 – diagrama de dispersão entre os valores do Índice de Tiffenau e da banda
Low frequency. Página nº 23
Figura 06 – diagrama de dispersão entre os valores de VEF1 e da banda Low
frequency. Página nº 23
Figura 07 - análise simbólica da modulação simpática (0V) entre os grupos DPOC e
saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Página nº 24
Figura 08 - valores de variância total nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro
(desvio padrão). Página nº 25
Figura 09 - valores de RMSSD nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro
(desvio padrão). Página nº 25
Figura 10 - valores banda Low frequency da PAS nos grupos DPOC e saudáveis, com
barra de erro (desvio padrão). Página nº 26
Figura 11 - valores do balanço simpato-vagal nos grupos DPOC e saudáveis, com
barra de erro (desvio padrão). Página nº 27
Figura 12 - comparação entre os valores do ganho no barorreflexo entre os grupos,
com barra de erro (desvio padrão). Página nº 27
Figura 13 - comparação entre os valores do índice de efetividade do barorreflexo entre
os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Página nº 28
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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
DPOC – Doença pulmonar Obstrutiva Crônica.
VEF1 – Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo.
CVF – Capacidade Vital Forçada.
SNA – Sistema Nervoso Autônomo.
VFC – Variabilidade da Frequência Cardíaca.
Lf/Hf – relação entre as bandas de baixa frequência e alta frequência.
UFS – Universidade Federal de Sergipe.
TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
FC – Frequência cardíaca.
FR – Frequência Respiratória.
RMSSD – raiz quadrada do quadrado das diferenças entre os intervalos RR.
SDNN desvio padrão dos intervalos RR.
VLF – muito baixa frequência.
LF – baixa frequência.
HF – alta frequência.
BEI – Índice de efetividade do barorreflexo.
PAS – Pressão arterial sistólica.
PFE – Pico de Fluxo Expiratório.
IMC – Índice de Massa Corpórea.
SatO2 – Saturação de Oxigênio.
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SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................
2 REVISÃO DE LITERATURA ...................................................................................
3 OBJETIVOS .................................................................................................................
3.1 Objetivo Geral .................................................................................................
3.2 Objetivos específicos ......................................................................................
4 MATERIAL E MÉTODOS ........................................................................................
4.1 Casuística ........................................................................................................
4.2 Local ................................................................................................................
4.3 População .......................................................................................................
4.4 Delineamento e protocolo experimental do estudo..........................................
4.5 Variáveis estudadas .........................................................................................
5 RESULTADOS ............................................................................................................
6 DISCUSSÃO .................................................................................................................
7 CONCLUSÃO ..............................................................................................................
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ..........................................................................
APÊNDICE A...................................................................................................................
APÊNDICE B ..................................................................................................................
APÊNDICE C ..................................................................................................................
ANEXO A ........................................................................................................................
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33
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1.0 INTRODUÇÃO
A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma das doenças respiratórias mais
prevalentes no mundo. Estima-se que cerca de 46 milhões de brasileiros com mais de 40 anos
tenham essa doença; sendo a quinta maior causa de internamento no Brasil, com um gasto
aproximado de 72 milhões de reais por ano. Além disso, estima-se que mais de 90 pessoas
morrem a cada dia devido as suas complicações. Mundialmente, o cigarro é conhecido como
grande contribuinte para o desenvolvimento dessa doença, associado também a poluição do ar
e a agentes nocivos presentes nos gases que são inspirados diariamente (1).
A DPOC é caracterizada pela obstrução crônica do fluxo aéreo, na qual ocorre uma
resposta inflamatória anormal dos pulmões à inalação de partículas e/ou gases tóxicos,
sobretudo a fumaça de cigarro (2). Essa limitação do fluxo é dada, principalmente, por dois
fatores: i) inflamação das pequenas vias aéreas, como observado na bronquiolite obstrutiva; e
ii) destruição do parênquima pulmonar, como observado no enfisema pulmonar (1). A função
respiratória prejudicada destes pacientes é indicada, principalmente, pelos baixos valores
encontrados durante o exame espirométrico, especialmente o Volume Expiratório Forçado no
primeiro segundo (VEF1) (3) e a relação entre VEF1 e Capacidade Vital Forçada (CVF),
também chamada de Índice de Tiffenau (4) (1).
Entretanto, diversas evidências científicas indicam que a doença vai muito além da
simples obstrução ao fluxo de ar, sintetizadas numa revisão sistemática recente (5). Diversas
comorbidades estão associadas à DPOC, principalmente pelo aumento de células
inflamatórias e consequente desequilíbrio no sistema oxidativo, resultando em prejuízos
sistêmicos (6). A DPOC vem sendo relacionada como fator de risco para várias doenças, tais
como arterosclerose, acidente vascular encefálico, infarto agudo do miocárdio, morte súbita,
entre outras (7) (8) (9). Outra associação relacionada ao aumento da inflamação é o aumento
da atividade simpática, demonstrada tanto em indivíduos com DPOC quanto em saudáveis
(10).
A medida do Sistema Nervoso Autônomo (SNA), representado pela atividade simpática
e parassimpática, representa um grande preditor de risco para diversas doenças. O SNA é o
principal determinante para homeostasia da pressão arterial (11). A utilização da
Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) representa um importante marcador para
12
avaliação deste sistema (12). Trata-se de uma ferramenta de avaliação da atividade
autonômica cardíaca. Na DPOC, já se sabe que há uma disfunção autonômica, representada
pela maior ativação simpática (13) (14) (15) (16).
Entretanto, a disfunção vista nestes pacientes ainda está pouco esclarecida quanto a sua
causa e relação com outros marcadores da DPOC. Sabe-se que, além do componente
inflamatório, outros fatores podem influenciar o aumento da atividade simpática nestes
pacientes. Estresse oxidativo, inatividade física, mudanças na pressão intratorácica, são alguns
destes fatores que podem estar relacionados à desregulação autonômica presente na DPOC
(17).
13
2.0 REVISÃO DA LITERATURA
A disfunção autonômica nestes pacientes já foi descrita por diversos autores e é um
importante tópico de estudo pela sua associação com desenvolvimento de doenças
cardiovasculares e morbi-mortalidade pela DPOC (18) (19) (20) (21) (22) (23). Tal
desregulação autonômica pode ser facilmente analisada através da mensuração da
Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC), motivo pelo qual esta ferramenta vem sendo
amplamente utilizada para mensuração da desregulação autonômica nestes pacientes.
Esclarecer o que conecta a DPOC e a VFC pode ajudar a entender melhor a doença e seu
tratamento.
Dentre as variáveis mais associadas à VFC na DPOC que são encontradas na literatura
estão a severidade da doença, aquelas relacionadas ao sistema respiratório, ao sistema
cardiovascular, ao nível de inflamação sistêmica e ao metabolismo. Do ponto de vista da
VFC, os dados são analisados mais frequentemente através dos índices no domínio do tempo
e no domínio da frequência.
Considerando a hipoxemia e a VFC, um estudo (24) mostrou que quanto maior os
índices de oxigenação sanguínea, menor a modulação vagal, demonstrando-se através da
correlação entre HF e pressão arterial de O2. Hipoxemia prolongada parece estimular o
quimiorreflexo e um aumento da atividade nervosa simpática (25). Sendo assim, é possível
que o sistema respiratório seja um dos principais agentes reguladores da modulação
autonômica.
A limitação do fluxo expiratório, analisado através dos valores de VEF1, é outro
índice que aparece associado à modulação autonômica (26) (27) (18). Nestes estudos, a
limitação do fluxo expiratório influenciou negativamente a VFC, aumentando a atividade
simpática, demonstrada através da relação LF/HF (baixa frequência/alta frequência). Porém,
Camilo et al. (28) discordou de tal afirmação, por não ter encontrado relação entre os índices
de VFC e VEF1. Os autores justificaram tal achado sugerindo que a disfunção autonômica da
DPOC está mais ligada ao sistema cardiovascular do que ao respiratório. O VEF1 é um dos
principais marcadores de risco adotados no prognóstico da DPOC (29) e também para o
desenvolvimento de doenças cardiovasculares (30). Além disso, o VEF1 já foi associado ao
nível sanguíneo de marcadores inflamatórios, como a proteína C-reativa (31).
14
A perda na capacidade aeróbica, na função respiratória muscular e o
comprometimento do índice de massa corpórea já foram descritas nestes indivíduos (5). Estas
anormalidades estão conectadas, incluindo também a menor qualidade de vida relacionada à
saúde relatada por eles. Alguns estudos relatam a inflamação sistêmica como fator de
predisposição ao desenvolvimento destes elementos. Marcadores de inflamação sistêmica,
como a proteína C-reativa, são conhecidos por apresentar associação à VFC, principalmente
com a relação LF/HF, inclusive na DPOC (32) (33). De acordo com Madden et al. (34), e
Maestroni et al. (35), o sistema linforeticular e a medula óssea são inervados pelos mesmos
nervos autonômicos. Quando realizados estudos experimentais de simpatectomia nestes
locais, a reação inflamatória também era reduzida. Então, pôde-se concluir que o desbalanço
autonômico, demonstrado através da relação LF/HF, e o processo inflamatório estão
interligados (31).
Diferentes variáveis são analisadas em diversos estudos. Isso pode ser explicado, em
parte, ao grande número de comorbidades e prejuízo funcional associadas à DPOC. Diferentes
sistemas estão envolvidos na doença, enfatizando-se a ideia de que mais estudos são
necessários para definir quais as variáveis a serem pesquisadas.
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3.0 OBJETIVOS
3.1 Objetivo geral
Determinar quais fatores influenciam a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) e da
pressão arterial nos pacientes com DPOC.
3.2 Objetivos específicos
- Analisar a relação entre a modulação simpática e o quadro hipoxêmico desenvolvido
pelos pacientes com DPOC;
- Observar a interação entre alguns índices pulmonares e a VFC em pessoas saudáveis e
com DPOC;
- Comparar os índices do barorreflexo dos pacientes com DPOC diante dos pacientes
saudáveis.
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4.0 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 Casuística
Realizou-se pesquisa avaliativa com delineamento transversal, com 22 pacientes
adultos, sendo 12 portadores de DPOC e 10 saudáveis. Os pacientes do grupo DPOC foram
acompanhados no ambulatório de Pneumologia do Hospital Universitário de Sergipe - UFS.
Todos os participantes assinaram voluntariamente o Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido (TCLE – Anexo 1), de acordo com as normas expressas na resolução nº 466, do
Conselho Nacional de Saúde. A coleta dos dados somente teve início após a aprovação pelo
Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humano (CAAE: 05078912.0.0000.0058).
4.2 Local
O estudo foi realizado no núcleo de investigações científicas do Programa de Pós-
graduação em Ciências da Saúde, no Hospital Universitário de Sergipe - UFS.
4.3 População
Os pacientes incluídos na pesquisa foram aqueles cuja participação ocorreu de forma
voluntária, com idade maior que ou igual a 18 anos e diagnóstico de Doença Pulmonar
Obstrutiva Crônica e estadiamento em fase I, II ou III, segundo a classificação da Global
Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, com funções cognitivas preservadas e
estáveis clinicamente. Os critérios de exclusão foram: desordens musculoesqueléticas que
podiam atrapalhar a participação no protocolo, limitações cognitivas; aqueles que se
recusassem a assinar o TCLE; sinais clínicos de exacerbação aguda da doença nas últimas 72
horas; em uso de via aérea artificial ou oxigenoterapia; instabilidade hemodinâmica; uso de
alguma bebida estimulante nas 24 horas anteriores à pesquisa.
Para fins comparativos, foram recrutados também pacientes saudáveis, que não
possuíam DPOC ou outras doenças do aparelho respiratório, com idade maior que ou igual a
18 anos, com funções cognitivas preservadas, sem desordens musculoesqueléticas que podiam
atrapalhar a participação no protocolo, e que também não tivessem feito uso de bebidas
estimulantes nas 24 horas anteriores à coleta de dados. Estes pacientes também assinaram o
TCLE.
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4.4 Delineamento e protocolo experimental do estudo
Com o intuito de avaliar de forma fidedigna os pacientes, todas as variáveis foram
colhidas num mesmo dia, em avaliações individuais.
Inicialmente, preencheu-se a ficha de avaliação com os dados básicos do paciente.
Durante toda a coleta, o paciente foi monitorado através do aparelho Finapress, e da medida
da saturação de oxigênio através do oxímetro. O paciente permaneceu sentado por 5 minutos,
antes de iniciar a coleta dos dados, para que se chegasse ao seu estado de repouso. Passados
os primeiros 5 minutos, iniciou-se então a coleta, onde o mesmo foi instruído a respirar
tranquilamente, durante 5 minutos, sem falar ou mexer-se. Após um novo descanso de 5
minutos, realizou-se teste espirométrico. Foram colhidas curvas de acordo com as
recomendações da American Thoracic Society. Na figura 01 estão demonstrados os passos
realizados na pesquisa, através de linha do tempo.
Figura 01 – linha do tempo com as etapas de avaliação.
4.5 Variáveis estudadas
- Dados antropométricos e sócio demográficos: nome, idade, data de nascimento,
endereço, profissão, peso, altura, escolaridade, data da avaliação, medicações em uso,
diagnóstico e estadiamento da DPOC quando for necessário, antecedentes pessoais
(tabagismo, etilismo e exposição a poluentes ambientais), cirurgias prévias, se sedentário ou
não, doenças associadas e tempo de instalação da doença, como consta na ficha de Avaliação
(Anexo 2).
- Sinais vitais: frequência cardíaca (FC), pressão arterial sistólica, pressão arterial
diastólica, pressão arterial média; a frequência respiratória (FR) foi medida no início do teste,
através da contagem dos ciclos inspiratórios. Já as pressões arterial sistólica e diastólica foram
monitoradas por meio do Finapress (Finger Arterial Pressure). Este dispositivo permite a
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monitoração da pressão arterial de forma contínua, batimento a batimento, semelhante a um
pletismógrafo. Os batimentos cardíacos são detectados e assim o aparelho mensura a pressão
sistólica e diastólica média e a frequência cardíaca. Também foi monitorizada a saturação de
O2 pelo oxímetro digital MD 300.
- Análise da Variabilidade da frequência cardíaca e da pressão arterial sistólica: ao
término do protocolo, foram geradas séries temporais de intervalo cardíaco e da pressão
arterial, por meio de um programa computacional, e armazenadas em um computador (IBM-
PC) sistólica, registradas através do Finapres. Os parâmetros de variabilidade cardiovascular
foram estimados:
- No domínio do tempo pelo cálculo da variância, observando-se os valores de
RMSSD (raiz quadrada do valor quadrático médio das diferenças sucessivas entre os
intervalos RR) e SDNN (desvio padrão dos intervalos RR).
- No domínio da frequência pelo cálculo das densidades espectrais
empregando-se a transformada rápida de Fourrier (CardioSeries, gentilmente cedido
pelo pesquisador da Faculdade de Medicina da USP de Ribeirão Preto, Daniel
Penteado Martins Dias, MSc.). As densidades espectrais analisadas serão nas bandas
VLF (muito baixa frequência, menores do que 0,04 Hz), que parece ser relacionada ao
sistema renina-angiotensina-aldosterona, à termorregulação e ao tônus vasomotor
periférico; LF (baixa frequência, aproximadamente entre 0,04 e 0,15Hz), decorrente da
ação conjunta dos componentes vagal e simpático sobre o coração, com
predominância do simpático; e HF (alta frequência, com variação de 0,15 a 0,4Hz),
correspondente à modulação respiratória e à atuação do nervo vago sobre o coração. A
relação LF/HF reflete as alterações entre os componentes simpático e parassimpático
do SNA, caracterizando o balanço simpato-vagal sobre o coração.
- Análise simbólica (Guzzeti e cols, 2005), também obtida através do
Cardioseries, que decompõe a prevalência do simpático e parassimpático sobre a
função cardíaca. Essa análise decompõe a variabilidade da frequência cardíaca em 3
batimentos, e classifica-os em 3 categorias: invariável (0V), variável (1V) e muito
variável (2V). A modulação simpática e retirada vagal é representada pelo maior
padrão 0V; o aumento no componente vagal e diminuição simpática é representado
pelo maior padrão 2V; o balanço simpato-vagal é representando pelo padrão 1V.
Quando há variações iguais nos componentes simpático e parassimpático, isto é
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representado pelo padrão 2LV; quando há variação diferente entre o padrão simpático
e o parassimpático, isto é representado pelo padrão 2UV. A soma entre os valores de
2LV e 2UV, representada pelo padrão 2V, significa a modulação parassimpática.
- Análise do barorreflexo: foram avaliadas as alterações da frequência cardíaca que
ocorriam simultaneamente à pressão arterial, através do método sequencial. O sinal da pressão
arterial foi analisado para identificar três ou mais séries de rampas consecutivas nos
batimentos cardíacos, com aumento ou diminuição da pressão. O barorreflexo foi analisado de
duas formas:
- Índice de efetividade do barorreflexo (BEI): razão entre o número total de
sequências de barorreflexo identificadas e o número total de rampas de pressão arterial
sistólica (PAS).
- Ganho: número de batimentos cardíacos que são adicionados ou subtraídos da
FC basal para cada mmHg que é alterado na pressão arterial.
- Capacidades e Volumes Pulmonares: foram avaliados através do Teste de
Espirometria, seguindo as recomendações da American Thoracic Society para sua realização.
O teste consiste em manobras expiratórias que permitem medir a quantidade de ar mobilizado
pelos pulmões, auxiliando na prevenção, no diagnóstico e na quantificação dos distúrbios
ventilatórios. Foram verificados os valores de Capacidade Vital Forçada (CVF), Volume
Expiratório Forçado no primeiro segundo (VEF1) e Pico de Fluxo Expiratório (PFE) (Anexo
3). A relação entre os valores de VEF1 e CVF (índice de Tiffenau) foi inferida também
através deste teste. Todos eles foram realizados pelo mesmo examinador utilizando um
mesmo aparelho, o ONEFLOW FVC®, da marca Clement Clark.
- Análise Estatística: todos os dados colhidos foram colocados em planilhas do
Microsoft® Office Excel. As análises estatísticas foram realizadas no software Biostat 5.0,
com valores de p considerados significantes quando menores que 0,05. Observou-se a não
normalidade dos dados através do teste de Shapiro Wilk. Para comparação de médias, foi
utilizado o teste de Mann-Whitney. O teste exato de Fisher foi utilizado para observar se
havia ou não diferença entre os gêneros nos grupos. Para avaliar a correlação, utilizou-se o
teste de Spearmann.
Foram utilizadas tabelas e figuras para descrever valores de média, correlações e
diferença entre os grupos (p), bem como para demonstração dos diagramas de dispersão.
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5.0 RESULTADOS
Quando comparadas as médias de idade, índice de massa corpórea (IMC), frequência
respiratória (Fr) e frequência cardíaca (FC), não houve diferença estatisticamente significante
entre os grupos. Já para os valores de pressão arterial sistólica (PAS) e saturação de oxigênio
(SatO2), a diferença entre os grupos obteve valor de p < 0,05. Os resultados estão descritos na
tabela 01.
DPOC Saudáveis P
Idade (anos) 66 65 0,92
Sexo masculino 7 6 1,00
IMC 27,6 27,8 0,53
Frequência respiratória (irpm) 22 21 0,94
Frequência cardíaca (bpm) 74 70 0,14
Pressão sistólica (mmHg) 153 130 0,004
Saturação de oxigênio (%) 94 98 <0,001
Número de fumantes 2 2 1,00
Hipertensos 4 5 1,00
Sedentários 6 5 1,00
VEF1 (l) 1,36 2,1 0,005
PFE 205,8 255,5 0,18
CVF 2,6 3,2 0,05
VEF1/CVF 0,5 0,66 0,004
Tabela 01 – média dos valores encontrados em cada grupo, e valor da diferença entre
eles (p). IMC – índice de massa corpórea; VEF1 – volume expiratório forçado no primeiro
segundo; PFE – pico de fluxo expiratório; CVF – capacidade vital forçada.
Quando correlacionados os valores de SatO2 e índice de Tiffenau (ρ = 0,6037), houve
correlação forte direta entre eles. Observa-se que os pacientes do grupo DPOC obtiveram
valores de SatO2 tão baixos quanto os valores para o índice de Tiffenau. Ao comparar-se os
valores de SatO2 e índice de Tiffenau entre os grupos, houve diferença estatisticamente
significante em ambos (p < 0,001 e p = 0,0042, respectivamente) A figura 02 mostra o
diagrama de dispersão entre a SatO2 e o índice de Tiffenau.
21
Figura 02 – diagrama de dispersão entre a SatO2 (%) e o índice de Tiffenau. Valor de ρ
= 0,6037, observado através do teste de correlação de Spearman.
Ao correlacionar os valores de PAS e SatO2, percebe-se que há uma correlação forte e
inversamente proporcional entre eles (ρ = -0,6384). No grupo DPOC, quando mais alto eram
os valores de PAS, mais baixo eram os valores de SatO2. No grupo saudável, quanto mais
baixo eram os valores de PAS, maiores eram os valores de SatO2, mostrando assim a
correlação inversamente proporcional entre eles, como demonstrado na figura 03. O grupo
saudável apresentou valores de PAS menores que o grupo DPOC (p = 0,0021).
22
Figura 03 – diagrama de dispersão entre os valores de PAS (mmHg) e a SatO2 (%).
Valor de ρ = -0,6384, observado através do teste de correlação de Spearman.
Outra correlação moderada a forte observada foi a relação entre a banda Lf da PAS e a
SatO2 (ρ = -0,53). Vê-se que, quanto maior o valor da banda Lf, menor o valor de Saturação
(correlação inversamente proporcional), como demonstrado na figura 04. Ao comparar-se o
valor da banda Lf, o grupo DPOC apresentou valores mais altos (p = 0,0058).
Figura 04 – diagrama de dispersão entre os valores de Lf (em valores absolutos de
potência - abs – em milissegundos ao quadrado) e SatO2 (%). Valor de ρ = -0,53, observado
através do teste de correlação de Spearman.
Ainda, quando correlacionados os índices de VEF1 e Lf, obteve-se correlação forte
inversamente proporcional (ρ = -0,65). Já a relação entre Lf da PAS e o Índice de Tiffenau
obteve valor inversamente proporcional e moderado a forte (ρ = -0,49). As figuras 05 e 06
demonstram o comportamento de tais valores. O grupo DPOC apresentou valores menores de
VEF1 e do Índice de Tiffenau comparado ao grupo saudável (p = 0,0056 e p = 0,0042,
respectivamente).
23
Figura 05 – diagrama de dispersão entre os valores do Índice de Tiffenau e Lf da
pressão sistólica, (em valores absolutos de potência - abs – em milissegundos ao quadrado).
Valor de ρ = -0,49, observado através do teste de correlação de Spearman.
Figura 06 – diagrama de dispersão entre os valores de VEF1, em litros por segundo, e
Lf da pressão sistólica, (em valores absolutos de potência - abs – em milissegundos ao
quadrado). Valor de ρ = -0,65, observado através do teste de correlação de Spearman.
24
Observando-se a prevalência da modulação simpática e parassimpática através da
análise simbólica, vê-se que houve maior ativação do componente simpático nos pacientes
com DPOC, porém, não há diferença estatisticamente significante entre os valores (p = 0,13).
A figura 06 mostra o comportamento dos valores absolutos de 0V.
Figura 07 – análise simbólica da modulação simpática (0V), em valores absolutos, entre
os grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,13,
observado através do teste de Mann-Whitney.
Quando analisada VFC no domínio do tempo, observa-se que houve maior variância
total nos pacientes saudáveis do que nos pacientes com DPOC, porém sem diferença
estatisticamente significante (p = 0,25). A figura 08 demonstra os valores totais dos dois
grupos, e a figura 09 os valores de RMSSD, onde também não houve diferença
estatisticamente significante (p = 0,47).
25
Figura 08 – valores de variância total (medida em milissegundos ao quadrado) nos
grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,25, observado
através do teste de Mann-Whitney.
Figura 09 – valores de RMSSD, em milissegundos (ms) nos grupos DPOC e saudáveis,
com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,47, observado através do teste de Mann-
Whitney.
26
Na análise da variabilidade da pressão arterial sistólica no domínio da frequência, a
banda Lf do pacientes com DPOC obteve maiores valores do que nos pacientes saudáveis (p =
0,01), como é visto na figura 10.
Figura 10 – valores banda Lf da PAS, em milissegundos ao quadrado (ms2) nos grupos
DPOC e saudáveis, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,01, observado através
do teste de Mann-Whitney.
O comportamento da relação Lf/Hf (balanço simpato-vagal), na análise da VFC,
mostrou-se diferente entre os grupos (p = 0,02). A figura 11 demonstra os valores encontrados
nos pacientes DPOC e nos pacientes saudáveis.
27
Figura 11 – valores da relação Lf/Hf nos grupos DPOC e saudáveis, com barra de erro
(desvio padrão). Valor de p = 0,02, observado através do teste de Mann-Whitney.
Na análise do ganho barorreflexo, houve diferença estatisticamente significante (p =
0,02). O ganho no barorreflexo dos dois grupos está demonstrado na figura 12. Quanto ao
índice de efetividade do barorreflexo, não houve diferença significante (p = 0,1), porém esse
índice foi maior no grupo saudável, como demonstrado na figura 13.
Figura 12 – comparação entre os valores do ganho no barorreflexo (ΔFC/ΔPAM) entre
os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,02, observado através do teste de
Mann-Whitney.
28
Figura 13 – comparação entre os valores do índice de efetividade do barorreflexo – BEI
– (ΔFC/ΔPAM) entre os grupos, com barra de erro (desvio padrão). Valor de p = 0,01,
observado através do teste de Mann-Whitney.
29
6.0 DISCUSSÃO
Neste trabalho, os principais fatores associados à função autonômica na DPOC
encontrados foram: a saturação de oxigênio, a função pulmonar, observada através do VEF1 e
do Índice de Tiffenau, e a pressão arterial sistólica.
Quando observada a saturação de oxigênio, viu-se que, quanto piores os valores de
saturação, maiores os valores de baixa frequência (Lf), que representa o predomínio simpático
sobre o coração. Heindl et al. (36) analisaram a atividade simpática em pacientes com DPOC
e o efeito a curto prazo da maior oferta de oxigênio sobre a atividade nervosa simpática. Eles
demonstraram que quadros de hipóxia em pacientes com falha respiratória crônica podem
levar à maior ativação do quimiorreflexo. Louis e Punjabi (37) realizaram um estudo onde
pacientes saudáveis foram submetidos à hipóxia ou normóxia enquanto acordados, sendo
analisado posteriormente a VFC. Eles demonstraram que a hipóxia intermitente estava
associada ao aumento da atividade simpática.
Stewart et al testou a disfunção autonômica na DPOC através do teste local de suor, que
mede a função do nervo simpático, através da medida de acetilcolina (16). Seus resultados
demonstraram forte valor de correlação entre a função autonômica e a saturação de oxigênio,
assim como no atual trabalho. Gunduz et al (38) também demonstrou comprometimento do
sistema nervoso autônomo em pacientes com DPOC, através da análise no domínio do tempo,
com diminuição de rMSSD na DPOC. O mesmo ocorreu nesta pesquisa. Scalvini et al (39)
avaliaram o SNA na DPOC em pacientes com hipercapnia crônica, tanto na situação de
repouso como quando estimulados os reflexos simpático e vagal, com e sem suplementação
de oxigênio. Os autores observaram que os pacientes com hipóxia crônica poderiam sofrer
disfunção do sistema nervoso autônomo, mas que a correção da hipoxemia poderia reverter
esse quadro, ao contrário do que foi encontrado nesta pesquisa e do que outros autores
afirmam. (40) (15). A disfunção da modulação simpática está demonstrada tanto em pacientes
hipoxêmicos como em pacientes normoxêmicos (40) (15) (39) (41). Considera-se neste
trabalho, que os pacientes não obtiveram níveis normais de oxigenação durante toda a coleta,
ainda que a mesma tenha sido realizada sem nenhum estresse respiratório.
Ainda que o paciente volte a ter saturações adequadas de oxigênio, o reflexo de ativação
simpática perdura por longos períodos, como demonstrado por Morgan et al. (14), Xie et al.
(42) e Camilo et al (43). No presente trabalho, não só a ativação simpática perdurou, bem
como os baixos níveis de oxigenação estavam presentes, demonstrado a pouca recuperação do
30
sistema respiratório destes pacientes, mesmo que estejam submetidos a acompanhamento
ambulatorial. Confirmando estes resultados, Chen et al (13) encontrou diferença
estatisticamente significante entre a VFC de pacientes com DPOC e pacientes saudáveis,
apresentando também diferença entre os níveis de oxigenação. O autor sugere que os
pacientes hipoxêmicos podem apresentar um dano crônico centro modulador da atividade
simpato-vagal, diretamente relacionado ao sistema quimiorreceptor.
O mecanismo do quimiorreflexo periférico é regulado através das respostas reflexas
obtidas pelos quimiorreceptores do sistema respiratório e circulatório, presentes nas artérias
aorta, carótida e no corpo carotídeo. Tais fibras viajam para o SNC e chegam ao Núcleo do
Trato Solitário (NTS), tendo uma estreita relação com os barorreceptores arteriais (44). Os
resultados encontrados mostram que houve alteração no ganho do barorreflexo, já esperado
devido a essa relação encontrada, tanto centralmente como na periferia. Houve pior índice de
efetividade do barorreflexo, nos indivíduos com DPOC analisados. Costes et al (45)
estudaram a influência de exercício resistido na sensibilidade do barorreflexo em pacientes
com DPOC e em saudáveis. Antes do treino, em situação de repouso, portadores de DPOC
obtiveram índices de sensibilidade do barorreflexo diminuídos. Após o exercício, houve
aumento no ganho do barorreflexo.
Como consequência principal à alteração no barorreflexo, estes pacientes apresentaram
também maiores valores de pressão arterial sistólica. Justifica-se este dado pela grande
influência dos barorreceptores no controle reflexo da PA. Patakas et al. (46) estimaram a
sensibilidade do barorreceptor através de injeções de fenilefrina intravenosa. Eles observaram
que, na DPOC, havia queda na efetividade do barorreflexo, quando comparado a sujeitos
saudáveis. Isto pode contribuir para a patogênese da insuficiência cardíaca, assim como da
hipertensão arterial (47) (48).
O aumento da PAS visualizado no grupo com DPOC está relacionado à maior ativação
simpática presente na doença. Chen et al. avaliaram pacientes com DPOC clinicamente
estáveis, porém hipoxêmicos, e compararam sua VFC com pessoas saudáveis, pareadas
apenas pela idade, assim como no presente estudo. Os autores propõem que o aumento no
tônus simpático da DPOC piore o estreitamento das via aéreas nestes pacientes, o que pode
limitar ainda mais as trocas gasosas (13). Volterrani et al. demonstraram a disfunção presente
na DPOC, por meio da queda na VFC, observado através de menores valores na relação
31
Lf/Hf, que demonstra o balanço simpato vagal (40). Esta diminuição também foi encontrada
no presente estudo.
Quanto à função pulmonar, tanto o VEF1 quanto o índice de Tiffenau obtiveram valores
de correlação altos em relação à Lf (ρ = -0,65 e ρ = -0,49). Sendo assim, parece que a
intensidade do comprometimento respiratório está associada à disfunção autonômica nestes
pacientes. A correlação entre esses índices mostra que, enquanto há aumento de Lf, ocorre
diminuição do VEF1, e consequente piora dos índices pulmonares, mostrando, assim, a
interferência do componente respiratório no sistema nervoso autônomo, e vice-e-versa. No
estudo de Stein et al, pacientes portadores de DPOC, houve correlação significante e
inversamente proporcional entre o índice de Tiffenau e o balanço simpato-vagal, bem como
correlação significante entre VEF1 e a banda Lf (15). Tais resultados corroboram com os da
presente pesquisa, mostrando a importante relação entre o sistema respiratório e o sistema
nervoso autônomo. Já no estudo de Camilo et al (43), não houve correlação entre o índice de
Tiffenau e o balanço simpato-vagal; entretanto, os índices espirométricos dos pacientes neste
estudo não foram valores muito baixos, se comparados aos da presente pesquisa. Isto pode
indicar que a severidade da doença influencie nos índices respiratórios e, também, na
atividade simpática.
Separadamente, o VEF1 é um dos marcadores para prognóstico da DPOC (4). Também,
os índices de HRV são usados como marcadores de diversas doenças cardiovasculares,
inclusive na DPOC (12) (15) (49). Ainda, a doença é usada como fator de risco para
mortalidade e morbidade cardiovascular (50). Sin et al. (51) realizaram um estudo em
pacientes com função pulmonar prejudicada, para determinar sua relação com a mortalidade
cardiovascular. Os pacientes cujos valores de VEF1 ficaram abaixo de um quinto de seu valor
previsto obtiveram maior risco relativo de mortalidade cardiovascular. O autor sugere que
condições patológicas pulmonares geram inflamações sistêmicas, tendo repercussões além do
sistema respiratório. Barnes & Celli (52) e Dourado et al. (2) em seus respectivos artigos de
revisão, demonstraram as diversas patologias associadas a DPOC, danificando diversos
sistemas.
32
7.0 CONCLUSÃO
Neste estudo, observaram-se quais fatores relacionados ao sistema respiratório estão
relacionados à disfunção autonômica vista nos pacientes com DPOC. Viu-se que, nestes
pacientes, a disfunção autonômica tem estreita relação com a severidade da doença, bem
como com índices de saturação de oxigênio, demonstrando assim a importante relação entre o
sistema respiratório e o sistema nervoso autônomo.
Entretanto, sabe-se que fatores ambientais e externos ao sistema respiratório podem
influenciar o balanço autonômico, tais como poluição do ar, níveis de atividade física, e níveis
inflamatórios. Para solucionar tal limitação presente neste estudo, sugere-se a ampliação das
variáveis coletadas, bem como aumento no número de sujeitos avaliados.
33
REFERÊNCIAS
1 SOCIEDADE BRASILEIRA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIA. II Consenso
Brasileiro sobre Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica - DPOC. Jornal de Pneumologia, 30,
2004.
2 DOURADO, V. Z. et al. Manifestações Sistêmicas na DPOC. Jornal Brasileiro de
Pneumologia, 32, 2006. 161-171.
3 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one
second: not just a lung function test but a marker of premature death from all causes.
European Respiratory Journal, 30, 2007. 616–622.
4 GOLD EXECUTIVE COMITTEE. GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC
DISEASE LUNG OBSTRUTIVE, 2007-2010.
5 BARNES, P. J.; CELLI, B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, 33, 2009. 1165–1185.
6 WOUTERS, E. F. M. Local and systemic inflammation in chronic obstructive
pulmonary disease. Proceedings of the American Thoracic Society, 2, 2005. 26–33.
7 SCHUNEMANN, H. J. et al. Pulmonary function is a long-term predictor of mortality
in the general population: 29-Year follow-up of the Buffalo Health Study. Chest, 118, 2000.
656 -664.
8 ROSS, R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. New England Journal of
Medicine, 340, 1999. 115-126.
9 ENGSTRÖM, G. et al. Lung function and cardiovascular risk: relationship with
inflammation-sensitive plasma proteins. Circulation, 106, 2002. 2555 -2560.
10 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are
associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent
heart disease. European heart journal, 25, 2004. 363 -370.
11 MARÃES, V. R. F. S. Frequência cardíaca e sua variabilidade: análises e aplicações.
Revista Andaluza de Medicina del Deporte, 3, 2010. 33-42.
12 EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY. Task Force of the European Society of
Cardiology and theNorth American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate
34
variability: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use.
Circulation, 93, 1996. 1043-1065.
13 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous
system dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory
Medicine, 100, 2006. 1547–1553.
14 MORGAN, B. J. et al. Combined hypoxia and hypercapnia evokes long-lasting
sympathetic activation in humans. Journal of Applied Physiology, 79, 1995. 205-213.
15 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-
antitrypsin deficiency. Chest, 113, 1998. 327-333.
16 STEWART, A. G. et al. Autonomic nerve dysfunction in COPD as assessed by the
acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090-1095.
17 GESTEL, A. J. R. V. Sympathetic Overactivity and Cardiovascular Disease in
Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD). Discovery Medicine, 2012.
18 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-
antitrypsin deficiency. Chest, 113, 1998.
19 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: pathophysiology of the human
sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to
medical management. J Appl Physiol, 108, 2009. 227-237.
20 PUMPRLA, J. et al. Functional assessment of heart rate variability: physiological
basis and practical applications. Int J Cardiol, 84, 2002. 1-14.
21 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic dysfunction in patients with chronic
obstructive pulmonary disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.
22 VOLTERRANI, M. et al. Decreased heart rate variability in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Chest, 106, 1994. 1432-37.
23 STEWART, A. G. et al. Autonomic nerve dysfunction in COPD as assessed by the
acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090–1095.
24 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous
dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine,
100, 2006. 1547-1553.
35
25 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. Do changes in the coupling
between respiratory and sympathetic activities contribute to neurogenic hypertension?
Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.
26 INCALZI, R. A. et al. Heart rate variability and drawing impairment in
hypoxemic COPD. Brain and Cognition, 70, 2009. 163–170.
27 BÉDARD, M.-E. et al. Reduced Heart Rate Variability in Patients with Chronic
Obstructive Pulmonary Disease Independentof Anticholinergic or Beta-agonist Medications.
COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 7, 2010. 391-397.
28 CAMILLO, C. A. et al. Heart rate variability and disease characteristics in patients
with COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.
29 GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE
(GOLD). GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC DISEASE LUNG OBSTRUTIVE. Global
strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary disease,
2011.
30 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one
second:not just a lung function test but a marker of premature death from all causes.
European Respiratory Journal, 2007. 616–622.
31 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are
associated with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent
heart disease. European Heart Journal, 25, 2004. 363–370.
32 CHHABRA, S. K. et al. Cardiac Sympathetic Dominance and Systemic
Inflammation in COPD. Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014. 1–8.
33 CORBO, G. M. et al. C-reactive Protein, Lung Hyperinflation and Heart Rate
Variability in Chronic Obstructive pulmonary disease. Journal of chronic obstructive
pulmonary disease, 10, 2013. 200-207.
34 MADDEN, K. S. et al. Sympathetic nervous system modulation of the immune
system. II. Induction of lymphocyte proliferation and migration in vivo by chemical
sympathectomy. Journal of Neuroimmunology, 49, 1994. 67-75.
36
35 MAESTRONI, G. et al. Neural and endogenous catecholamines in the bone marrow.
Circadian association of norepinephrine with hematopoiesis? Experimental hematology, 26,
1998. 1172-1177.
36 HEINDL, S. et al. Marked Sympathetic Activation in Patients with Chronic
Respiratory Failure. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL
CARE MEDICINE, 64, 2001.
37 LOUIS, M.; PUNJABI, N. M. Effects of acute intermittent hypoxia on glucose
metabolism in awake healthy volunteers. J Appl Physiol, 106, 2009. 1538-1544.
38 GUNDUZ, H. et al. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with
chronic obstrutive pulmonary disease. Cardiology Journal, 16, 2009. 553-559.
39 SCALVINI, S. et al. Effects of oxygen on autonomic nervous system dysfunction in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 13,
1998. 119-124.
40 VOLTERRANI, M. et al. Decreased Heart Rate Variability in Patients With Chronic
Obstructive Pulmonary Disease. Chest, 106, 1994. 432-437.
41 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of
arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of
Cardiology, 88, 2003. 199–206.
42 XIE, A. et al. Exposure to hypoxia produces long-lasting sympathetic activation in
humans. Journal of Applied Physiology, 91, 2001. 1555-1562.
43 CAMILLO, C. A. et al. Heart Rate Variability and Disease Characteristics in
Patients wiht COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.
44 SUN, M.-K.; REIS, D. J. CENTRAL NEURAL MECHANISMS MEDIATING.
Progress in Neurobiology, 44, 1994. 197-219.
45 COSTES, F. et al. Influence of exercise training on cardiac baroreflex sensitivity in
patients with COPD. European Respiratory Journal, 23, 2004. 396–401.
46 PATAKAS, D.; LOURIDAS, G.; KAKAVELAS, E. Rreduced Baroreceptor
Sensitivity in Patients with Chronic Obstrutive Pulmonary Disease. Thorax, 37, 1982. 292-
295.
37
47 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. DO CHANGES IN THE
COUPLING BETWEEN RESPIRATORYAND SYMPATHETIC ACTIVITIES
CONTRIBUTE TO NEUROGENIC HYPERTENSION? Clinical and Experimental
Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.
48 ANDREAS, S. et al. Neurohumoral Activation as a Link to Systemic Manifestations
os Chronic Lung Disease. Chest, 128, 2005. 3618-3624.
49 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: Pathophysiology of the human
sympathetic nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to
medical management. Journal of applied physiology, 108, 2010. 227-237.
50 FINKELSTEIN, J.; CHA, E.; SCHARF, S. M. Chronic obstructive pulmonary
disease as an independent risk factor for cardiovascular morbidity. International Journal of
COPD, 4, 2009. 337–349.
51 SIN, D. D.; WU, L.; MAN, S. F. P. The Relationship Between Reduced Lung
Function and Cardiovascular Mortality. Chest, 127, 2005. 1952–1959.
52 BARNES, P. J.; CELLI, B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD.
European Respiratory Journal, 33, 2009. 1165–1185.
53 ZOCCAL, D. B. et al. Increased sympathetic outflow in juvenile rats, submitted to
chronic intermittent hypoxia correlates with enhanced expiratory activity. The journal of
phisiology, 586, 2008. 3253–3265.
54 LORING, S. H.; GARCIA-JACQUES, M.; MALHOTRA, A. Pulmonary
characteristics in COPD and mechanisms of increased work of breathing. Journal of Applied
Physiology, 107, 2009. 309-314.
55 GANDEVIA, S. C.; ROTHWELL, J. C. Activation of the human diaphragm from
the motor cortex. Journal of physiology, 384, 1987. 109-118.
56 JOLLEY, C. J. et al. Neural respiratory drive in healthy subjects and in COPD.
European Respiratory Journal, 33, 2009. 289–297.
57 PILOWSKY, P. Good vibrations? Respiratory rhythms in the central control of
blood pressure. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 22, 1995.
58 MALPAS, S. C. The rhythmicity of sympathetic nerve activity. Progress in
Neurobiology, 56, 1998.
38
59 HUANGFU, D.; VERBERNE, A. J. M.; GUYENET, P. G. Rostral ventrolateral
medullary neurons projecting to locus coeruleus have cardiorespiratory inputs. Brain
Research, 598, 1992. 67-75.
60 BERNARDI, L. et al. Modulatory effects of respiration. Autonomic neuroscience:
basic & clinical, 90, 2001. 47-56.
61 KOSHIYA, N.; HUANGFU, D.; GUYENET, P. G. Ventrolateral medulla and
sympathetic chemoreflex in the rat. Brain research, 609, 1993. 174 -184.
62 ZHOU, S.-Y. et al. Pathways involved in synchronization of sympathetic nerve
discharge to lung inflation. Brain research, 931, 2002. 107 -116.
63 MALPAS, S. C. et al. The sympathetic nervous system's role in regulating blood
pressure variability. IEEE Engineering in Medicine and Biology Magazine, 20, 2001. 17-
24.
64 ADRIAN, E. D.; BRONK, D. W. Discharges in mammalian sympathetic nerves.
Journal of physiology, 134, 1932. 115-133.
65 SUN, Q.-J. et al. Botzinger neurons project towards bulbospinal neurons in the
rostral ventrolateral medulla of the rat. Journal of comparative neurology, 388, 1997. 23-
31.
66 YAROSLAV I. MOLKOV, D. B. Z. . D. J. A. M. . J. F. R. P. . B. H. M. . I. A. R.
Intermittent hypoxia-induced sensitization of central chemoreceptors contributes to
sympathetic nerve activity during late expiration in rats. Journal of neurophysiology, 380,
2011. 3080-3091.
67 COSTA-SILVA, J. H.; ZOCCAL, D. B.; MACHADO, B. H. Glutamatergic
antagonism in the NTS decreases post-inspiratory drive and changes phrenic and sympathetic
coupling during chemoreflex activation. Journal of neurophysiology, 103, 2010. 2095-2106.
68 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic Dysfunction in Patients with Chronic
Obstrutive Pulmonary Disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.
69 ESLER, M. Sympathetic nervous system activation in essential hypertension, cardiac
failure and psychosomatic heart disease. Journal of cardiovascular pharmacology, 37,
2000. 1 -7.
39
70 MANSUKHANI, M. P. et al. Chemoreflexes, Sleep Apnea, and Sympathetic
Dysregulation. Current Hypertension Reports, 16, 2014. 475-487.
71 KASAHARA, K.; TANAKA, S.; HAMASHIMA, Y. Suppressed immune response
to T-cell dependent antigen in chemically sympathectomized mice. Research
communications in chemical pathology and pharmacology, 18, 1977. 533-542.
72 STEWART, A. G.; WATERHOUSE, J. C.; HOWARD, P. Cardiovascular
autonomic nerve function in patients with hypoxaemic chronic obstructive pulmonary disease.
European Respiratory Journal, 4, 1991. 1207–1214.
73 FLETCHER, E. C. et al. Carotid chemoreceptors, systemic blood pressure, and
chronic episodic hypoxia mimicking sleep apnea. Journal of Applied Physiology, 72, 1992.
1978-1984.
74 PAGANI, M. et al. Effects of aging and of chronic obstructive pulmonary disease on
RR interval variability. Journal of the Autonomic Nervous System, 59, 1996.
75 BRAUER, M. et al. Exposure of chronic obstructive pulmonary disease patients to
particles: respiratory and cardiovascular health effects. Journal of Exposure Analysis and
Environmental Epidemiology, 11, 2001. 490-500.
76 TAKABATAKE, N. et al. A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic
patients with chronic obstructive pulmonary disease: the relationship between the circadian
rhythm of circulating leptin and the very low-frequency component of heart rate variability.
Am J Respir Crit Care Med, 163, 2001. 1314–1319.
77 WHEELER, A. et al. The Relationship between Ambient Air Pollution and Heart
Rate Variability Differs for Individuals with Heart and Pulmonary Disease. Environmental
Health Perspectives, 116, 2006. 560–566.
78 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of
arrhythmia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of
Cardiology, 88, 2003. 199-206.
79 ZAMARRÓNA, C. et al. Heart rate variability in patients with severe chronic
obstructive pulmonary disease in a home care program. Technology and Health Care, 22,
2014. 91–98.
40
80 GATICA, C. C. et al. Composición corporal y variabilidad del ritmo cardiaco en
pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica candidatos a rehabilitación
respiratoria. Nutrición hospitalaria, 30, 2014. 179-182.
41
APÊNDICE A
FICHA DE AVALIAÇÃO
Data:____/_____/_____
Nome:_________________________________________________________________
RG:_____________ Idade:__________ Gênero:___________ Tel:________________
Peso:____________ Altura:___________ IMC:________ Nº do Prontuário: _________
Endereço:______________________________________________________________
Profissão:______________________________________________________________
Escolaridade: __________________________________________________________
Diagnóstico:____________________________________________________________
Estadiamento da doença: _________ Tempo de instalação: ______________________
Patologias associadas: ____________________________________________________
Cirurgia prévia: _________________________________________________________
Antecedentes pessoais
( ) Tabagismo (____cigarros/dia) ( )ex há___ ( ) Etilista ) ( )ex há___
( )Dislipidemia ( )HAS ( )Diabetes ( )AVC ( ) DPOC ( )ICC grau____
( )Sedentário ( )Ativo ____x semana Qual atividade praticada: __________________
Sinais Vitais
SpO2:________________ PA:_____________ PAM: _____________
FC:___________FR:_________ Tosse: ( )Sim ( )Não Tº: _____________
Medicamentos em uso: ___________________________________________________
Espirometria: data:___/____/___ 1ª Manobra: hora: ________ PEF:________ FEV1:
________ FVC:_______ 2ª Manobra: hora: _______ PEF:________ FEV1: ________
FVC:_______ 3ª Manobra: hora: _______ PEF:________ FEV1: ________
FVC:_______ Dispnéia: Sim ( ) Não ( )
42
APÊNDICE B
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Eu, _____________________________________________________, de RG n°
______________ declaro ter sido informado e concordo em participar, como voluntário, do
projeto de pesquisa intitulado PADRÃO RESPIRATÓRIO E VARIABILIDADE DA
FREQUÊNCIA CARDÍACA E PRESSÃO ARTERIAL NA DOENÇA PULMONAR
OBSTRUTIVA CRÔNICA, que tem como objetivo realizar uma avaliação da atividade
simpática e respiratória nos pacientes com diagnóstico de Doença Pulmonar Crônica
Obstrutiva, desenvolvido por Mylena Maria Salgueiro Santana. Fui informado (a) que a
pesquisa é orientada pelo Dr. Valter Joviniano de Santana Filho, e que poderei contatá-los
através dos telefones (79) 9962-9948 e (79)9935-6943. Afirmo ainda que fui informado sobre
a abordagem pessoal para cada paciente deste estudo, com intuito estritamente acadêmico.
Minhas respostas serão tratadas de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum
momento será divulgado meu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados serão
utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou revistas
científicas. Minha participação é voluntária, isto é, a qualquer momento posso recusar-me a
responder qualquer pergunta ou desistir de participar e retirar meu consentimento. A recusa
não trará nenhum prejuízo na relação com o pesquisador ou com a instituição. Concordo
também que não terei nenhum custo ou quaisquer compensações financeiras. Não haverá
riscos de qualquer natureza relacionada à minha participação.
Atesto recebimento de uma cópia assinada deste Termo de Consentimento Livre e
Esclarecido, regido sob a Resolução de n° 196/96, do Conselho Nacional de Saúde, conforme
recomendações do Comitê de Ética em Pesquisa com Humanos.
Aracaju, ____ de _________________ de 201__.
______________________________ _______________________________
Assinatura da pesquisadora Assinatura do pesquisador
Mylena Maria Salgueiro Santana Valter Joviniano de Santana Filho
_________________________________________
Assinatura do (a) participante ou responsável
43
APÊNDICE C
Artigo submetido à revista Journal of Medicine and life
DETERMINANTS OF HEART RATE VARIABILITY IN PATIENTS WITH COPD: A
SYSTEMATIC REVIEW
Short title: HRV in COPD: a systematic review
Mylena Maria Salgueiro Santana, PT, MSc1; Annanda Oliveira Santos, PT1; Vitor
Oliveira Carvalho, PT, PhD1,2; Valter Joviniano de Santana Filho, PT, PhD1
1-Departamento de Fisioterapia da Universidade Federal de Sergipe - UFS, Aracaju -
SE, Brasil.
2-The GREAT Group (GRupo de Estudos em ATividade física), Brasil.
Correspondence to: Mylena Maria Salgueiro Santana. Physiotherapy Department. Rua
Claudio Batista, s/n. Bairro Cidade Nova. Aracaju – Sergipe/Brazil. CEP: 49.060-108. Phone:
+557999629948. Email: [email protected].
Total word: 5,190
44
DETERMINANTS OF HEART RATE VARIABILITY IN PATIENTS WITH COPD: A
SYSTEMATIC REVIEW
Abstract
Rationale: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most
prevalent respiratory disorder in the world. It has been demonstrated that COPD patients
have autonomic dysfunction, which can be demonstrated by Heart rate variability (HRV).
However, variables that can be affecting HRV are not consensual. Objective: to evaluate
cross-sectional studies and report the most prevalent factors associated with HRV in patients
with COPD. Methods and Results: a systematic review, in which, after evaluation by both
reviewers, 21 articles were screened. Our systematic review showed that the variables most
associated with HRV in patients with COPD were: disease severity, variables on the
respiratory system, cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism.
Conclusion: The lack of standardization of the studied variables makes the studies
confrontation difficult. This standardization is needed in future studies.
Keywords: systematic review; heart rate variability; chronic obstructive pulmonary
disease.
Abbreviations
COPD - Chronic Obstructive Pulmonary Disease;
HRV - Heart Rate Variability;
LILACS - Latin American and Caribbean Health Sciences;
IBECS - Spanish Bibliographic Index on Health Sciences;
PAHO - Collection of the Pan American Health Organization;
WHO, WHOLIS - Publications from the World Health Organization;
45
SciELO - Scientific Electronic Library Online;
VHL - Virtual Health Library;
FEV1 - Forced Expiratory Volume in one second;
FVC - Forced Vital Capacity ratio;
GOLD - Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease;
BMI – Body Mass Index;
SpO2-Arterial Oxygen Saturation;
ECG – Electrocardiogram;
VLF - Very Low Frequency;
LF - Low Frequency;
HF - High Frequency;
SDNN - Standard Deviation of all NN intervals;
SDANN - Standard Deviation of the Averages of NN;
RMSSD - Square root of the Mean of the Sum of the Squares of differences between
adjacent NN intervals;
NN - Sinus Node Depolarization;
pNN50 - NN50% count divided by the total number of all NN intervals;
TINN - Triangular Interpolation of the highest peak of the histogram of all NN intervals;
46
Introduction
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a progressive respiratory disease
which results in impairment in lung function and low quality of life. COPD is one of the most
prevalent respiratory diseases of the world and the fifth leading cause of death worldwide (1).
Despite the primarily pulmonary impairment, COPD leads to important changes in
endocrine, musculoskeletal and cardiovascular systems (2). The interest to investigate these
systems in patients with COPD increased in recent years, especially the cardiac autonomic
control, which is easily assessed by Heart Rate Variability (HRV) (3). This method is simple,
low-cost, non-invasive and of great importance in the incidence of cardiovascular disease,
especially in patients with COPD(4) (5). Nevertheless, conclusions about what might
influence the HRV in patients with COPD remain unclear. Once we identify the factors
associated with HRV, we can understand better this disease and its treatments. The aim of
this systematic review was to analyze the factors associated with HRV in patients with
COPD.
Methods
Eligibility criteria
We included cross-sectional studies that aimed to investigate the variables
associated to HRV in adults with COPD. We excluded studies that did not evaluate strictly
COPD patients and studies that were not published in Portuguese, English or Spanish
languages.
Outcome of interest
The main outcome of interest was the factors associated with HRV in patients with
COPD.
Search strategy
47
We searched studies on PUBMED, EMBASE (via SCOPUS), and COCHRANE, Latin
American and Caribbean Health Sciences (LILACS), Spanish Bibliographic Index on Health
Sciences (IBECS), Collection of the Pan American Health Organization (PAHO), Publications
from the World Health Organization (WHO, WHOLIS) and Scientific Electronic Library Online
(SciELO) via Virtual Health Library (VHL), updated until January, 2015.The following terms
were used: “COPD” and “Heart Rate Variability”.
Data collection and analysis
The first stage was essentially exploratory to incorporate the maximum of articles
possible. Each title and abstract was independently checked by two reviewers. If at least one
of the reviewers considered one reference eligible, the full text was provided. Two reviewers
also independently evaluated the full text articles and filled inclusion and exclusion criteria in
a standard form, which considered: characteristics of COPD population, as age, gender,
Forced Expiratory Volume in one second (FEV1); Forced Expiratory Volume in one
second/Forced Vital Capacity ratio (FEV1/FVC); features of measurement and interpretation
about HRV, according to the current guideline (4); main outcome. If any relevant data was
unavailable, the authors were contacted by email. Disagreements were discussed and a final
decision was made by a third. Considering that there is no scale to evaluate methodological
quality of cross-sectional studies, we checked if the method to assess HRV in the studies
was in accordance to the current Guideline - Task Force of The European Society of
Cardiology and The North American Society of Pacing and Electrophysiology (4).
Results
Description of the selected studies
Our search identified 209 references. Analyzing title and abstracts, 47 were
duplicated; 48 had some kind of intervention in methodology; 10 did not have COPD as
unique population; 19 did not meet our outcome of interest; 3 were in Russian language; 1
48
was in Chinese language; 8 studies were not original. Thus, 21 studies were considered in
this review. Figure 1 shows flow chart of the studies in this review.
COPD and sample characteristics
From the 21 searched studies, 43% used the GOLD (The Global Initiative for Chronic
Obstructive Lung Disease) criteria to diagnosis COPD (6) (7)(8)(9)(10) (11)(12)(3) (13). Just
one study did not describe Forced Expiratory Volume in first second (FEV1)(6). Of the 21
studies, 13 also reported FEV1/FVC ratio, 10 reported body mass index (BMI), 4 presented
blood pressure (systolic and/or diastolic) and 7 showed arterial oxygen saturation (SpO2) to
described the subjects. Mean age of participants ranged from 42 to 81 years. Five studies
included only men(6)(14)(10)(15)(16) and three studies did not clearly show this information
(17) (18)(3).
Current smoker was an exclusion criteria in 5 articles(6)(14)(19) (20) (15). However,
13 authors did not clearly show this information (16) (13) (21) (3) (22) (12) (23) (10) (24) (8)
(9) (17) (7). Cardiovascular diseases were the most frequently comorbidities responsible for
patients exclusion (43%)(3) (25) (18) (19) (10) (24) (8)(16)(6). Other exclusions were: cancer,
thyroid disease, diabetes, central or peripheral nervous system disease, renal or liver failure
and metabolic diseases. Finally, to compare their results, 10 researches used control group
with health adults (14)(24) (10)(11) (22) (15) (25) (13)(6). Table 1 resumes the characteristics
of the samples studies.
Heart Rate Variability
Most of the included studies (81%) followed the guideline and specified the standard
methods of heart rate registration (24) (7)(18)(20)(22) (12) (11) (23)(26)
(9)(19)(10)(8)(13)(15)(6)(16). The most prevalent devices used to collect cardiac signal were:
electrocardiogram (ECG – 43% or Holter – 28%) (14)(9)(8)(24) (10) (11) (23)(19) (22) (18)
(20) (15) (25)(16) (6)(21) and Heart rate monitors – 19%(7)(17)(12)(3). One study used both
methods (13). Recordings lasted between two minutes until twenty four hours.
49
About the methods of HRV assessment, frequency and time domain associated were
the most prevalent (76%). When frequency domain was used, four main spectral
components were distinguished: Very Low Frequency (VLF) Low Frequency (LF), High
Frequency (HF) and LF/HF ratio. On time domain were: Poincarè plots; standard deviation of
all NN intervals (SDNN); standard deviation of the averages of NN intervals in all 5 min
segments of the entire recording (SDANN); square root of the mean of the sum of the
squares of differences between adjacent NN intervals (RMSSD); all intervals between
adjacent QRS complexes resulting from sinus node depolarization (NN); NN50% count
divided by the total number of all NN intervals (pNN50); baseline width of the minimum
square difference triangular interpolation of the highest peak of the histogram of all NN
intervals (TINN), and others measures derived from this (7) (17) (14) (9) (8) (24) (10) (12)
(19) (22) (18) (15)(25) (26)(13). Just one article used non-linear analyzis, through fluctuation
analysis, but associated with frequency and time domain. Separately, time and frequency
domains were equally used in 24% of the studies. Table 2 shows methods and variables
assessed on HRV.
COPD severity and HRV
Five authors(6), (16)(24), (23),(25)cited the severity of COPD negatively associated
with HRV, showing significant correlations with RMSSD, pNN50, VLF, LF, HF and LF/HF
ratio. However, the study by Camilo et al. (12) did not confirm this association, but showed a
positive association with level of physical activity in daily life. The study by Zamarróna et al.
(14) identified an association between acute exacerbation episodes and decreased HRV,
specially LF and HF bands.
Respiratory system and HRV
Three authors(7),(17), (16) associated that the impairment in lung function was
related with RMSSD and SDNN parameters; the first two authors (7)(17) also found that
aerobic capacity was associated with HRV and lung function, as Van Gestel et al.(9).Reis et
50
al. (10) and Camilo et al. (12)showed that HRV was correlated with inspiratory muscle
weakness in COPD, both results in time domain analysis. Stein et al. studied the deficiency
of α-1anitripsin(25), and found a significant correlation between frequency and time domain
measures of HRV and FEV1. Analyzing hypoxemia, Chen et al. (22)concluded that
worsening of ventilation was associated with increased sympathetic activity and decreased
parasympathetic in patients with COPD, evaluated by LF/HF ratio.
Cardiovascular system and HRV
Yet, according to Gatica et al. (17), HRV is associated with cardiovascular risk
parameters, on time domain method. Tükek et al. (18) demonstrated that COPD patients with
arrhythmia had HRV disturbances, especially increased sympathetic activity (LF). Heart rate
turbulence was assessed by Gunduz et al. (11) who found a correlation between heart rate
turbulence and time domain parameters.
Inflammation and HRV
Chhabra et al. (6) and Corbo et al. (16) found a relationship between blood level of
systemic inflammation, by measurement of serum interleukin-6 and C-reactive protein,
respectively, and frequency and time domain measures (VLF, LF/HF ratio, SDNN and
pNN50).
Metabolism and HRV
Takabatake et al. (15) concluded that VLF varied together to leptin levels, with
decrease in both levels in COPD cachectic patients. Gatica et al (17) described the
relationship among increased waist circumference and waist hip ratio and lower time domain
method – RMSSD and pNN50.
Other variables
Two authors (12)(8) showed that the better health related quality of life, the lower
rates of RMSSD and R-R intervals. Suh et al. associated anxiety with vagal modulation (13).
51
Incalzi et al. (23) evaluated neurophysiological status in hypoxemic patients, and concluded
that they had drawing impairment correlates with loss in VLF and LF/HF ratio. When
observed HRV and air pollution, Brauer et al. (20) did not find any association between time
domain analysis and particle exposure. The study of Wheeler et al. (19) found positive
correlation between NO2 inhalations and SDNN.
Discussion
Our systematic review showed that the variables most associated with HRV in
patients with COPD were: disease severity, variables on the respiratory system,
cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism. Considering the HRV
analysis, data were expressed most often through the indexes in the time and frequency
domains.
Our systematic review is important because it is the first one to show the main
variables associated with HRV in patients with COPD. Autonomic dysfunction in these
patients has been previously described and is an important topic of study. This dysfunction is
associated with the development of cardiovascular disease, mortality in patients with COPD
(25)(27) (28)(29)(30) (31). Clarify what connects COPD and HRV can help to better
understand the disease and its treatment.
Considering hypoxemia and HRV, a study (22) showed that the higher blood
oxygenation, the lower vagal modulation, through the correlation between HF and O2 blood
pressure. Prolonged hypoxemia seems to stimulate chemoreflex and increase sympathetic
activity (32). Therefore, it is possible that the respiratory system is one of the main regulators
of the autonomic modulation.
The expiratory flow limitation, analyzed through the FEV1, was another index that
appeared in the reviewed studies (23)(24)(25). The expiratory flow limitation negatively
influenced HRV, increasing sympathetic activity, demonstrated by the LF / HF ratio.
52
However, Camilo et al. (12) disagreed with this conclusion, not having found relationship
between HRV indices and FEV1. The authors explained this finding suggesting that
autonomic dysfunction of COPD was more related to the cardiovascular than the respiratory
system. FEV1 is a major risk marker in the prognosis of patients with COPD (33) and also in
the incidence of cardiovascular diseases (34). Furthermore, FEV1 has been associated with
blood levels of inflammatory markers such as C-reactive protein (35).
The losses in aerobic capacity, muscle respiratory function and impaired body mass
index have been described in patients with COPD (36). In this context, some studies have
reported systemic inflammation as a central predisposing factor. Systemic inflammatory
markers such as C-reactive protein, are known to have association with HRV, especially with
the LF / HF ratio, in patients with COPD (6) (16). According to Maddenet al. (37), and
Maestroni et al. (38), the lymphoreticular system and bone marrow are innervated by the
autonomic nerves. When performing sympathectomy in these areas, the inflammatory
reaction was also reduced. So, the autonomic imbalance, demonstrated by the LF / HF, and
the inflammatory process can be interconnected (35).
The assessment of HRV is not difficult. Although a few articles did not mention the
Guideline, all studies performed measurements and interpretations with current
standardization. The opposite occurred when analyzing the diagnostic criteria of COPD. Most
of the studies (11 of the 21 searched studies) did not use the GOLD criteria to diagnose
COPD (21)(20) (25)(15)(19) (22) (18) (24) (23) (14) (17). Nevertheless, all have used FEV1
to describe the study population, unlike the FEV1 / FVC ratio.
Different variables were analyzed in the selected studies. This can be explained, in
part, to the large number of comorbidities and functional impairment associated with COPD.
Different systems are involved in the disease, emphasizing that more studies are needed
standardizing the variables and the diagnosis criteria.
53
Our systematic review was limited because we did not exclude articles that did not
use the GOLD criteria for the diagnosis of COPD.
Conclusion
Our systematic review showed that the variables most associated with HRV in
patients with COPD were: disease severity, variables on the respiratory system,
cardiovascular system, systemic inflammation and metabolism. Other associations were also
found, what increases the the range of information. On the other hand, the lack of
standardization makes the studies confrontation difficult. For future studies, we suggest the
standardization of variables potentially associated with HRV in patients with COPD.
Considering the HRV data were expressed most often through the indexes in the time and
frequency domains.
54
REFERENCES
1 WORLD HEALTH ORGANIZATION. World Health Report.
http://www.who.int/respiratory/en/, 2002.
2 COSTA, C.; RUFINO, R.; LAPA E SILVA, J. Células inflamatórias e seus mediadores na
patogênese da DPOC. Rev. Assoc. Med. Bras, 53, 2009. 347-354.
3 PANTONI, C. et al. Estudo da modulação autonômica da frequência cardíaca em repouso
de pacientes idosos com doença pulmonar obstrutiva crônica. Rev. bras. fisioter., 11, 2007.
35-41.
4 TASK FORCE OF THE EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY AND THE NORTH
AMERICAN SOCIETY OF PACING AND ELECTROPHYSIOLOGY. Heart rate variability:
Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. European Heart
Journal, 17, 1996. 354–381.
5 GESTEL, A. J. R. V.; KOHLER, M.; CLARENBACH, C. F. Sympathetic overactivity and
cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Discov. Med., 14, 2012. 359-68.
6 CHHABRA, S. K. et al. Cardiac Sympathetic Dominance and Systemic Inflammation
in COPD. Journal of chronic obstructive pulmonary disease, 2014. 1–8.
7 LEITE, M. R. et al. Correlation between heart rate variability indexes and aerobic
physiological variables in patients with COPD. Respirology, 20, 2015. 273-278.
8 GESTEL, A. J. R. V. et al. Cardiac autonomic dysfunction and health-related quality of life
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respirology, 11, 2011. 939–946.
9 GESTEL, A. J. R. V. et al. Cardiac Autonomic Function and Cardiovascular Response to
Exercise in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. CHEST, 124, 2012. 863–
869.
55
10 REIS, M. S. et al. Deep breathing heart rate variability is associated with respiratory
muscle weakness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Clinics, 65, 2010.
369-75.
11 GUNDUZ, H. et al. Heart rate variability and heart rate turbulence in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Cardiology Journal, 16, 2009. 553–559.
12 CAMILLO, C. A. et al. Heart rate variability and disease characteristics in patients
with COPD. Lung, 186, 2008. 393–401.
13 SUH, S. et al. The effect of anxiety on heart rate variability, depression, and sleep in
chronic obstructive pulmonary disease. Journal of Psychosomatic Research, 74, 2013.
407–413.
14 ZAMARRÓNA, C. et al. Heart rate variability in patients with severe chronic obstructive
pulmonary disease in a home care program. Technology and Health Care, 22, 2014. 91–
98.
15 TAKABATAKE, N. et al. A novel pathophysiologic phenomenon in cachexic patients
with chronic obstructive pulmonary disease: the relationship between the circadian rhythm of
circulating leptin and the very low-frequency component of heart rate variability. Am J Respir
Crit Care Med, 163, 2001. 1314–1319.
16 CORBO, G. M. et al. C-reactive Protein, Lung Hyperinflation and Heart Rate Variability in
Chronic Obstructive pulmonary disease. Journal of chronic obstructive pulmonary
disease, 10, 2013. 200-207.
17 GATICA, C. C. et al. Composición corporal y variabilidad del ritmo cardiaco en pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica candidatos a rehabilitación respiratoria.
Nutrición hospitalaria, 30, 2014. 179-182.
56
18 TÜKEK, T. et al. Effect of diurnal variability of heart rate on development of arrhythmia in
patients with chronic obstructive pulmonary disease. International Journal of Cardiology,
88, 2003. 199-206.
19 WHEELER, A. et al. The Relationship between Ambient Air Pollution and Heart Rate
Variability Differs for Individuals with Heart and Pulmonary Disease. Environmental Health
Perspectives, 116, 2006. 560–566.
20 BRAUER, M. et al. Exposure of chronic obstructive pulmonary disease patients to
particles: respiratory and cardiovascular health effects. Journal of Exposure Analysis and
Environmental Epidemiology, 11, 2001. 490-500.
21 PAGANI, M. et al. Effects of aging and of chronic obstructive pulmonary disease on RR
interval variability. Journal of the Autonomic Nervous System, 59, 1996.
22 CHEN, W.-L.; CHEN, G.-Y.; KUO, C.-D. Hypoxemia and autonomic nervous dysfunction
in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiratory Medicine, 100, 2006.
1547-1553.
23 INCALZI, R. A. et al. Heart rate variability and drawing impairment in hypoxemic COPD.
Brain and Cognition, 70, 2009. 163–170.
24 BÉDARD, M.-E. et al. Reduced Heart Rate Variability in Patients with Chronic Obstructive
Pulmonary Disease Independentof Anticholinergic or Beta-agonist Medications. COPD:
Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 7, 2010. 391-397.
25 STEIN, P. K. et al. Heart rate variability reflects severity of COPD in PiZ alpha1-antitrypsin
deficiency. Chest, 113, 1998.
26 CBF, P. et al. Study on autonomic heart rate modulation at rest among elderly patients
with chronic obstructive pulmonary disease. Revista brasileira de fisioterapia, 11, 2007.
35-41.
57
27 ESLER, M. The 2009 Carl Ludwig Lecture: pathophysiology of the human sympathetic
nervous system in cardiovascular diseases: the transition from mechanisms to medical
management. J Appl Physiol, 108, 2009. 227-237.
28 PUMPRLA, J. et al. Functional assessment of heart rate variability: physiological basis
and practical applications. Int J Cardiol, 84, 2002. 1-14.
29 GESTEL, A. J. V.; STEIER, J. Autonomic dysfunction in patients with chronic obstructive
pulmonary disease (COPD). Journal of Thoracic Disease, 2, 2010. 215-222.
30 VOLTERRANI, M. et al. Decreased heart rate variability in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Chest, 106, 1994. 1432-37.
31 STEWART, A. G. et al. Autonomic nerve dysfunction in COPD as assessed by the
acetylcholine sweat-spot test. European Respiratory Journal, 7, 1994. 1090–1095.
32 ZOCCAL, D. B.; PATON, J. F.; MACHADO, B. H. Do changes in the coupling between
respiratory and sympathetic activities contribute to neurogenic hypertension? Clinical and
Experimental Pharmacology and Physiology, 36, 2009. 1188–1196.
33 GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE (GOLD).
GLOBAL INITIATIVE FOR CHRONIC DISEASE LUNG OBSTRUTIVE. Global strategy for
the diagnosis, management and prevention of chronic pulmonary disease, 2011.
34 YOUNG, R. P.; HOPKINS, R.; EATON, T. E. Forced expiratory volume in one second:not
just a lung function test but a marker of premature death from all causes. European
Respiratory Journal, 2007. 616–622.
35 SAJADIEH, A. et al. Increased heart rate and reduced heart-rate variability are associated
with subclinical inflammation in middle-aged and elderly subjects with no apparent heart
disease. European Heart Journal, 25, 2004. 363–370.
58
36 BARNES, P. J.; CELLI, B. R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD.
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL, 33, 2009. 1165–1185.
37 MADDEN, K. S. et al. Sympathetic nervous system modulation of the immune system. II.
Induction of lymphocyte proliferation and migration in vivo by chemical sympathectomy.
Journal of Neuroimmunology, 49, 1994. 67-75.
38 MAESTRONI, G. et al. Neural and endogenous catecholamines in the bone marrow.
Circadian association of norepinephrine with hematopoiesis? Experimental hematology,
26, 1998. 1172-1177.
59
Figure 1 – flow chart of search and selection studies
ANEXO A
FOLHA DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA
Articles founded (N=
209)
Pubmed:65
Scopus: 81
VHL: 63
Reportsscreened: 166
Duplicated: 43
Full-text assessed for
inclusion: 83
Reports excluded by
title/abstract: 83
Full-text assessed for
inclusion: 21
Full-text excluded: 62