Braga, 2010

Universidade do Minho

Mestrado em Bioinformática

José Fernandes

Gene HLA-B

2

Índice

Introdução ............................................................................................................................................ 4

Como funciona o complexo MHC ....................................................................................................... 5

Folding de proteínas envolvidas no SI ................................................................................................. 6

O que acontece quando o MHC falha .................................................................................................. 6

As classes do complexo MHC ............................................................................................................. 7

Polimorfismo dos genes MHC/HLA.................................................................................................... 7

Domínios das proteínas do tipo MHC I .............................................................................................. 8

Como detectar os alelos do HLA ........................................................................................................ 9

O gene HLA-B ..................................................................................................................................... 9

O que acontece quando o HLA-B falha ............................................................................................. 11

O gene HLA-B em espécies diferentes .............................................................................................. 12

A estrutura tridimensional da proteína MHC class I antigen B*27 .................................................. 12

Onde se expressa o gene HLA-B ....................................................................................................... 13

Fármacos que interagem com o gene HLA-B .................................................................................... 13

Vias metabológicas onde o gene HLA-B está envolvido .................................................................. 14

Splicing do gene HLA-B.................................................................................................................... 15

Alinhamento pairwise da proteína em espécies diferentes ................................................................ 16

Homologia do gene HLA-B e da proteína que codifica ..................................................................... 16

Conclusão ........................................................................................................................................... 18

Anexos ............................................................................................................................................... 19

Sequência de nucleótidos do gene HLA-B .................................................................................... 19

Sequência de aminoácidos da proteína .......................................................................................... 19

Bibliografia ........................................................................................................................................ 20

Consulta de internet ........................................................................................................................... 20

3

Índice de figuras

Ilustração 1 - Proteína do tipo MHC I (1hsa)....................................................................................... 5

Ilustração 2 - Como a molécula MHC I transporta os peptídeos para o exterior da célula ................. 5

Ilustração 3 - Folding de várias proteínas ............................................................................................ 6

Ilustração 4 - Distribuição dos genes HLA no cromossoma 6 ............................................................. 7

Ilustração 5 - Nº de alelos descobertos desde 1968 até 2010 na classe I e II do HLA ........................ 7

Ilustração 6 - Nomenclatura dos genes HLA ....................................................................................... 8

Ilustração 7 - Estrutura de uma molécula de classe I do MHC ............................................................ 8

Ilustração 8 - Regiões da proteína HLA class I histocompatibility antigen, B-27 alpha chain ........... 9

Ilustração 9 - Posição do gene HLA-B no cromossoma 6 ................................................................. 10

Ilustração 10 - Lista com uma série de códigos de acesso em várias bases de dados........................ 10

Ilustração 11 - Alinhamento do da sequência de DNA [Homo sapiens] / [Mus musculus] ............ 12

Ilustração 12 - A estrutura tridimensional da proteína MHC class I antigen B*27 .......................... 12

Ilustração 13 - Expressão do gene HLA-B no organismo ................................................................. 13

Ilustração 14 - Top 10 dos fármacos que mais interacções têm com o gene HLA-B ........................ 14

Ilustração 15 - Exemplo de uma via metabólica onde o gene HLA-B participa ............................... 15

Ilustração 16 - Splicing do gene HLA-B ........................................................................................... 16

Ilustração 17 - Alinhamento de aminoácidos entre [Homo sapiens] e [Pan troglodytes] .................. 16

Ilustração 18 - Homólogos do gene HLA-B em várias espécies ....................................................... 17

Ilustração 19 - Domínios conservados da protéina ............................................................................ 17

4

Introdução

O gene HLA-B é um gene humano que desempenha um papel muito importante no nosso sistema

imunitário. Este gene faz parte de um grupo de genes que constituem o complexo antígeno

leucocitário humano (human leukocyte antigen - HLA). O complexo HLA permite que o sistema

imunitário distinga as suas proteínas das proteínas estranhas, as produzidas por vírus, bactérias,

parasitas ou células cancerígenas. Esta é a ultima linha de defesa do organismo.

O complexo HLA é a versão humana de um complexo existente também um muitas outras espécies

- complexo principal de histocompatibilidade (major histocompatibility complex - MHC).

O organismo conta com uma primeira linha de defesa, que consiste num conjunto de barreiras

passivas, como por exemplo a pele, lágrimas, saliva e muco, bem como a resposta inflamatória – o

sistema imunitário inato.

A segunda linha de defesa é mais activa e adaptável ao tipo de ataque que está a sofrer – o sistema

imunitário adquirido . Este sistema, é dividido em dois subsistemas:

1. A imunidade humoral, onde a resposta imunológica é realizada por moléculas

existentes no sangue, denominadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B;

2. A imunidade mediada por células, que são realizadas pelos linfócitos T e que possuem

a capacidade de destruir outras células.

A imunidade mediada por células é regulada pelo MHC, assim chamado porque ele é responsável

pela rejeição de enxertos, transfusões ou a decisivo na compatibilidade de tecidos. Pessoas com um

MHC semelhante têm uma maior probabilidade de serem compatíveis em processos médicos que

envolvam transfusões de órgão ou tecidos. Esta tarefa não é fácil, pois existe em média cerca de

10% de diferença entre qualquer dois indivíduos diferentes, nesta família de genes. A razão de ser

desta enorme diferença nas proteínas do MHC tem uma função defensiva, pois desta forma os

patogénicos têm uma dificuldade acrescida em iludir o nosso sistema imunitário, não colocando em

risco toda uma espécie.

Uma das funções mais importantes do complexo MHC é o de vincular de pequenos peptídeos

pertencentes a seres patogénicos e apresentá-las à superfície da célula onde o antigénio pode ser

5

reconhecido por receptores das células T, que têm a capacidade de matar ou coordenar a morte de

patogénicos, células infectadas ou com função prejudicada.

Como funciona o complexo MHC

Quando uma célula já foi infectada ou está cancerígena é necessário que o sistema

imunitário consiga “saber” o que se passa dentro da célula. Naturalmente, a célula

decompõem algumas das suas proteínas e desta acção resultam pequenos péptidos

que a MHC “apanha” e os transporta para o exterior (a vermelho na Ilustração 1)

da membrana celular. O sistema imunitário está constantemente a examinar que

tipo de proteínas estão a ser sintetizadas na célula. Se todos os péptidos forem

normais, o sistema imunitário não ataca a célula, mas se os péptidos que a MHC

transportou para o exterior pertencerem por exemplo a proteínas resultantes de

vírus, a célula é destruída.

O número de péptidos a que as proteínas MHC se podem ligar são vários, ou seja,

uma proteína deste tipo pode ligar-se a mais do que um tipo de péptido. O que faz

com que esta proteína, ao contrário de outras do sistema imunitário, seja muito

flexível. Esta flexibilidade deriva da pequena dimensão dos péptidos e do facto que moléculas de

agua podem ajudar ao melhor encaixe do péptido com a proteína.

Proteínas presentes no citoplasma são degradadas

pelo proteassoma, os peptídeos resultantes entram

no canal TAP (transporter of antigenic peptides)

onde o retículo endoplasmático os associa às

moléculas MHC I acabas de sintetizar. Daí são

transportadas para o complexo de Golgi onde são

glicosilada, de seguida entram em vesículas que se

fundem com a membrana celular. O processo

termina quando o peptídeo está no exterior da célula

e disponível para ser detectado pelas células T.

Ilustração 1 -

Proteína do tipo

MHC I (1hsa)

Ilustração 2 - Como a molécula MHC I transporta

os peptídeos para o exterior da célula

6

Folding de proteínas envolvidas no SI

Ilustração 3 - Folding de várias proteínas

A maioria das proteínas do sistema imunitário (SI) estão construídas sobre uma unidade de folding

muito semelhante, que consiste numa sanduíche de folhas beta ligadas por uma ligação de

dissulfureto entre dois aminoácidos de cisteína (as esferas na Ilustração 4). Como podemos ver na

Ilustração 5 as proteínas dadas como exemplo partilham desse tipo de domínios. Esta observação

indica que as proteínas do sistema imunitário terão um proteína ancestral comum.

O que acontece quando o MHC falha

Mutações em certos genes do complexo MHC levam normalmente, e como seria de esperar, a

problemas relacionados com o doenças do tipo auto-imune – doenças onde o corpo falha no

reconhecimento dos seus antigénios. Temos como exemplos dessas doenças a esclerose múltipla, a

doença inflamatória intestinal, takaysu, alguns tipo de diabetes e artrites, entre muitas outras.

Existe uma grande evidência que o sistema MHC desempenha um grande papel na luta contra o

cancro. As células cancerígenas, assim como as células normais, também mostram péptidos das

suas proteínas na sua superfície, portanto se alguns desses peptídeos assinalar mutações

cancerígenas o sistema imunitário deve agir destruindo essas células.

7

As classes do complexo MHC

De todos os genes da família de genes HLA, são 9 os mais estudados: HLA-

A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1,

HLA-DRA, e HLA-DRB1.

Nos humanos, o MHC é dividido em 3 regiões: Classe I, II, e III. Os genes A,

B, C, E, F, e G pertencem à classe I do MHC , e os genes do grupo D

pertencem à classe II. Portanto a classe que mais nos interessa é a classe I

(MHC I), pois é onde o gene HLA-B se insere.

Na classe III encontram-se genes que embora codifiquem proteínas com

funções diferentes das codificadas pela classe I e II, normalmente são descritos

juntamente apenas porque se encontram situadas entre elas no cromossoma 6,

embora também estejam envolvidas no sistema imunitário, mas desta feita no

sistema imunitário de complemento.

Polimorfismo dos genes MHC/HLA

Nesta família de genes, particularmente nos humanos, existe uma grande quantidade de alelos. O

complexo HLA tem um total de 5.674

alelos; apenas a classe I dos genes HLA

codificam cerca de 3260 proteínas

diferentes1! O complexo MHC é o mais

polimórfico de todo o genoma humano.

As mutações que deram origem a estes

alelos são muito antigas, dando-se o caso

que frequentemente um alelo de um gene

do HLA seja uma parente mais próximo

de um alelo do mesmo gene nos

1 http://hla.alleles.org/nomenclature/stats.html

Ilustração 4 -

Distribuição dos genes

HLA no cromossoma 6

Ilustração 5 - Nº de alelos descobertos desde 1968 até 2010 na

classe I e II do HLA

8

chimpanzés de que noutro humano.

Os genes do tipo HLA-C e HLA-DP são menos polimórficos, logo menos importantes no estudo

por exemplo para a compatibilidade de transfusões.

Devido a este enorme polimorfismo teve que ser criada uma nomenclatura especifica para

identificar os genes e respectivos alelos desta família.

Ilustração 6 - Nomenclatura dos genes HLA

Domínios das proteínas do tipo MHC I

As proteínas do tipo MHC I são glicoproteínas.

Elas apresentam uma cadeia principal do tipo α que se divide em 3 regiões:

α1, α2 e α3. Essas 3 regiões estão fora da célula, mas ligadas à membrana

celular através da região transmembranar. A região α principal está sempre

associada com a β2 microglobulina, que é codificada numa região diferente do

cromossoma 15. Estas moléculas estão presentes em todas as células com

núcleo.

Na Ilustração 10 podemos ver as regiões definidas2 para a proteína HLA

2 http://www.uniprot.org/uniprot/P03989#section_features

Ilustração 7 - Estrutura de uma

molécula de classe I do MHC

9

class I histocompatibility antigen, B-27 alpha chain, uma das codificadas pelo gene HLA-B. Os

números a azul indicam quais os aminoácidos que pertencem a cada região na sequência da proteína

(ver anexo).

Ilustração 8 - Regiões da proteína HLA class I histocompatibility antigen, B-27 alpha chain

Como detectar os alelos do HLA

O desenvolvimento da tipagem molecular do sistema HLA foi decorrente de estudos de

sequenciamento dos genes HLA no final do século XX, tendo sido desenvolvidos, a partir de então,

vários métodos de tipagem baseados na análise do DNA. Entre estes, um dos mais utilizados é o

PCR/SSP (Polymerase Chain Reaction/Sequence Specific Primers).

Exemplo do uso desta técnica, utilizada num serviço de imunologia de um hospital no Brasil :

“Um total de 309 indivíduos foram analisados pelo método SSPPCR. Para tanto, amostras de sangue periférico foram

utilizadas para a extração de DNA pelo reação de salting out, de acordo com o método de Miller. O DNA foi então

amplificado com primers alelo específicos desenhados na Universidade de Oxford por Bunce e col. e produzidos pela

Cruachen Ltd (England). Os alelos mais frequentes no loco A foram HLA-A2 (43,36%), A3 (22%), A1 (20,71%), A24

(19,09%) e A68 (12,29%). Em relação ao loco B, os alelos mais freqüentes foram HLA-B44 (24,27%), B35 (20,38%),

B7 (17,79%), B51 (16,50%) e B8 (13,99%).”

O gene HLA-B

Como foi dito atrás o gene HLA-B faz parte da classe I do complexo MHC. Também este gene

dispõem de muitos alelos, cada um deles recebem um número único (exemplo HLA-B27). Quando

um alelo tem outros alelos muito semelhantes/relacionados, estes são agrupados. Por exemplo o

10

gene HLA-B27 tem cerca de 60 alelos muito semelhantes que passaram a ser subtipos do HLA-27.

Esses subtipos adoptam a nomenclatura do tipo HLA-B*2701 até HLA-B* (ver Ilustração 6 -

Nomenclatura dos genes HLA)

O gene HLA-B está localizado no braço curto do cromossoma 6 na posição 21.3, partir do

31.429.845bp até ao 31.432.923bp

Ilustração 9 - Posição do gene HLA-B no cromossoma 6

O número de acesso da sequência de DNA é NG_023187.1 do GenBank3 . A sequência de

nucleótidos poderá ser consultada no anexo.

Este gene, como já visto anteriormente , devido ao seu polimorfismo, codifica várias proteínas. No

entanto, aquela que é mais consensual é a HLA class I histocompatibility antigen, B-27 alpha

chain com o número de acesso da sequência UniProtKB P039894. A sequência de aminoácidos

também poderá ser consultada no anexo.

3106 (Entrez Gene), ENSG00000234745 (Ensembl), P01889 (UniProt), P30480 (UniProt), P30486

(UniProt), Q29836 (UniProt), Q31610 (UniProt), Q31612 (UniProt), 142830 (OMIM), 110786

(HomoloGene)

Ilustração 10 - Lista com uma série de códigos de acesso em várias bases de dados

3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_023187.1?from=5001&to=8341&report=genbank

4 http://www.uniprot.org/uniprot/P03989

11

O que acontece quando o HLA-B falha

O número de doenças associadas à presença de terminados alelos neste gene é bastante elevado.

Quando existe a presença do alelo HLA- 27, o risco de desenvolver a espondilite anquilosante

aumenta. Esta doença é um tipo de inflamação dos tecidos conectivos, que por suavez é

responsável por uma inflamação das articulações da coluna e grandes articulações, como os quadris,

ombros e outras regiões. Os investigadores especulam que este gene pode erradamente fazer com

que se mostrem peptídeos que façam com o sistema imunitário ataque essas células e qeu assim

resulte na inflamação que provoca a artrite. Outros investigadores julgam que poderá ter a ver com

o folding da proteína que não será o habitual.

A presença de um outro alelo, HLA-B51, também está associado com o desenvolvimento da

doença de Behçet, uma vasculite sistémica (inflamação dos vasos sanguíneos de pequeno e grande

calibre).

Entre as pessoas com uma infecção por HIV, a presença do gene HLA-B*5701 faz com sofram

uma reacção grave ao uso do fármaco Abacavir. Este fármaco é um dos mais populares no

tratamento do HIV. Algumas variações do gene HLA-B parece ter um papel muito importante,

como seria de esperar, no progresso da infecção por HIV. A presença do gene HLA-B27 ou HLA-

57 parece levar a uma evolução mais lenta da doença, enquanto que a presença do gene HLA-B35

acelera o desenvolvimento da doença. Num estudo recente5, foi descoberto que existem de facto

pessoas imunes ao vírus HIV e que chave para essa defesa está algures na proteína codificada pelo

gene HLA-B.

Na base de dados online OMIM6

é possível ter acesso a informação diversa sobre estas e outras

doenças de alguma forma influenciadas por este gene.

5 http://blog.capitolhillmedical.com/2010/11/road-map-to-end-of-disease-that-hiv.html

6 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/142830

12

O gene HLA-B em espécies diferentes

Ilustração 11 - Alinhamento do da sequência de DNA [Homo sapiens] / [Mus musculus]

Na ilustração acima foi feito um alinhamento entre o gene HLA-B no homem7 com o seu

semelhante no rato8 usando a ferramenta disponível online ClustalW2

9

A estrutura tridimensional da proteína MHC class I

antigen B*27

Existem centenas10

de proteínas diferentes para o mesmo

gene HLA-B devido ao polimorfismo deste gene. A sua

forma, principalmente no local que “prende” o peptídeo

afecta a forma como reagimos aos vários agentes

patogénicos. A imagem da proteína na ilustração ao lado

foi conseguida através das ferramenta disponíveis no site

7 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_002397.2?from=85621&to=88961&report=fasta&strand=true

8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NT_039661?report=fasta&from=87872&to=91836&strand=true

9 http://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalw2/

10 http://www.uniprot.org/uniprot/?query=gene%3A%22hla+b%22&sort=score

Ilustração 12 - A estrutura tridimensional da

proteína MHC class I antigen B*27

13

SWISS-MODEL Repository11

Onde se expressa o gene HLA-B

O gene é expresso em praticamente todas as células do organismo como podemos observar através

gráfico12

em baixo.

Ilustração 13 - Expressão do gene HLA-B no organismo

Fármacos que interagem com o gene HLA-B

No site Comparative Toxicogenomics Database13

podemos obter a lista das doenças envolvidas

com este gene e os respectivos fármacos que lhe estão associados. No gráfico abaixo podemos ver

os 10 fármacos com mais interacções14

com o gene HLA-B.

11 http://swissmodel.expasy.org/repository/smr.php?sptr_ac=P03989&csm=C8D2F154E3292031

12 http://plugins.gnf.org/cgi-bin/data_chart.cgi?id=3106

13 http://ctd.mdibl.org/detail.go?view=disease&type=gene&db=GENE&acc=3106

14 http://ctd.mdibl.org/detail.go?type=gene&db=GENE&acc=3106

14

Ilustração 14 - Top 10 dos fármacos que mais interacções têm com o gene HLA-B

Vias metabológicas onde o gene HLA-B está envolvido

O gene HLA-B, devido à natureza da sua função está envolvido nas vias metabólicas que de alguma

forma se relacionam com a apresentação de peptídeos no exterior da célula. A lista15

que se segue

apresenta essas mesmas ligações. O recurso utilizado para a descobrir foi o KEGG, um servidor

japonês utilizado na pesquisa de vias metabólicas. A função ou funções de uma proteína podem ser

determinadas neste servidor, bem como a sua posição na(s) via(s) metabólica(s) em que está

envolvida. É também apresentada de seguida o diagrama da via metabólica hsa04650 (o gene HLA-

B está assinalado a vermelho).

ID Definition

----------------------------------------------------------------------

hsa04144 Endocytosis - Homo sapiens (human)

hsa04145 Phagosome - Homo sapiens (human)

hsa04514 Cell adhesion molecules (CAMs) - Homo sapiens (hum

hsa04612 Antigen processing and presentation - Homo sapiens

hsa04650 Natural killer cell mediated cytotoxicity - Homo s

hsa04940 Type I diabetes mellitus - Homo sapiens (human)

hsa05320 Autoimmune thyroid disease - Homo sapiens (human)

hsa05330 Allograft rejection - Homo sapiens (human)

hsa05332 Graft-versus-host disease - Homo sapiens (human)

hsa05416 Viral myocarditis - Homo sapiens (human)

15 http://www.genome.jp/dbget-bin/get_linkdb?-t+pathway+hsa:3106

15

Ilustração 15 - Exemplo de uma via metabólica onde o gene HLA-B participa

Splicing do gene HLA-B

A ilustração que se segue exemplifica o processo de splicing que se dá ao nível do gene HLA-B.

Devido à elevada dimensão da imagem, apenas é apresentada uma peuena parte, a versão completa

poderá ser consultada online16

.

16

http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/Gene/Splice?db=core;g=ENSG00000224608;r=HSCHR6_MHC_MANN:3136

4707-31368080

16

Ilustração 16 - Splicing do gene HLA-B

Alinhamento pairwise da proteína em espécies diferentes

O alinhamento de aminoácidos mostra que a proteína é 96% semelhante em ambas as espécies,

homem e chimpanzé, como podemos confirmar no resultado do BLASTP feito no NCBI17

Ilustração 17 - Alinhamento de aminoácidos entre [Homo sapiens] e [Pan troglodytes]

Homologia do gene HLA-B e da proteína que codifica

Como foi dito anteriormente o gene HLA-B faz parte do equivalente humano do MHC, que existe

em todos os vertebrados. Como tal, existe o seu equivalente num numero muito grande de espécies,

como podemos observar na ilustração18

seguinte.

17 http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi

17

Ilustração 18 - Homólogos do gene HLA-B em várias espécies

Também podemos observar na figura (do lado direito) as proteínas que contêm domínios

conservados em várias espécies (pesquisa com rpsblast). Essas proteínas estão identificadas pelo

mesmo código de cores na figura seguinte.

Ilustração 19 - Domínios conservados da protéina

18 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene/110786

18

Conclusão

Este trabalho foi muito importante na consolidação da minha aprendizagem obtida na cadeira de

Engenharia Genética. A quantidade de informação disponível online sobre esta matéria é abissal,

navegar por entre toda essa informação, sites e ferramentas disponíveis, acabou por se tornar a

maior dificuldade que encontrei. Muito mais haveria para apresentar relativamente ao gene

escolhido, no entanto por limitações de espaço tentem seleccionar aquilo que considerei mais

pertinente para a sua compreensão.

19

Anexos

Sequência de nucleótidos do gene HLA-B

ORIGIN

1 agttctaaag tccccacgca cccacccgga ctcagagtct cctcagacgc cgagatgctg

61 gtcatggcgc cccgaaccgt cctcctgctg ctctcggcgg ccctggccct gaccgagacc

121 tgggccggtg agtgcgggtc gggagggaaa tggcctctgc cgggaggagc gaggggaccg

181 caggcggggg cgcaggacct gaggagccgc gccgggagga gggtcgggcg ggtctcagcc

241 cctcctcacc cccaggctcc cactccatga ggtatttcta cacctccgtg tcccggcccg

301 gccgcgggga gccccgcttc atctcagtgg gctacgtgga cgacacccag ttcgtgaggt

361 tcgacagcga cgccgcgagt ccgagagagg agccgcgggc gccgtggata gagcaggagg

421 ggccggagta ttgggaccgg aacacacaga tctacaaggc ccaggcacag actgaccgag

481 agagcctgcg gaacctgcgc ggctactaca accagagcga ggccggtgag tgaccccggc

541 ccggggcgca ggtcacgact ccccatcccc cacgtacggc ccgggtcgcc ccgagtctcc

601 gggtccgaga tccgcctccc tgaggccgcg ggacccgccc agaccctcga ccggcgagag

661 ccccaggcgc gtttacccgg tttcattttc agttgaggcc aaaatccccg cgggttggtc

721 ggggcggggc ggggctcggg ggactgggct gaccgcgggg ccggggccag ggtctcacac

781 cctccagagc atgtacggct gcgacgtggg gccggacggg cgcctcctcc gcgggcatga

841 ccagtacgcc tacgacggca aggattacat cgccctgaac gaggacctgc gctcctggac

901 cgccgcggac acggcggctc agatcaccca gcgcaagtgg gaggcggccc gtgaggcgga

961 gcagcggaga gcctacctgg agggcgagtg cgtggagtgg ctccgcagat acctggagaa

1021 cgggaaggac aagctggagc gcgctggtac caggggcagt ggggagcctt ccccatctcc

1081 tataggtcgc cggggatggc ctcccacgag aagaggagga aaatgggatc agcgctagaa

1141 tgtcgccctc cgttgaatgg agaatggcat gagttttcct gagtttcctc tgagggcccc

1201 ctcttctctc tagacaatta aggaatgacg tctctgagga aatggagggg aagacagtcc

1261 ctagaatact gatcaggggt cccctttgac ccctgcagca gccttgggaa ccgtgacttt

1321 tcctctcagg ccttgttctc tgcctcacac tcagtgtgtt tggggctctg attccagcac

1381 ttctgagtca ctttacctcc actcagatca ggagcagaag tccctgttcc ccgctcagag

1441 actcgaactt tccaatgaat aggagattat cccaggtgcc tgcgtccagg ctggtgtctg

1501 ggttctgtgc cccttcccca ccccaggtgt cctgtccatt ctcaggctgg tcacatgggt

1561 ggtcctaggg tgtcccatga aagatgcaaa gcgcctgaat tttctgactc ttcccatcag

1621 accccccaaa gacacacgtg acccaccacc ccatctctga ccatgaggcc accctgaggt

1681 gctgggccct gggtttctac cctgcggaga tcacactgac ctggcagcgg gatggcgagg

1741 accaaactca ggacactgag cttgtggaga ccagaccagc aggagataga accttccaga

1801 agtgggcagc tgtggtggtg ccttctggag aagagcagag atacacatgc catgtacagc

1861 atgaggggct gccgaagccc ctcaccctga gatggggtaa ggagggggat gaggggtcat

1921 atctcttctc agggaaagca ggagcccttc agcagggtca gggcccctca tcttcccctc

1981 ctttcccaga gccgtcttcc cagtccaccg tccccatcgt gggcattgtt gctggcctgg

2041 ctgtcctagc agttgtggtc atcggagctg tggtcgctgc tgtgatgtgt aggaggaaga

2101 gttcaggtag ggaaggggtg aggggtgggg tctgggtttt cttgtcccac tgggggtttc

2161 aagccccagg tagaagtgtt ccctgcctca ttactgggaa gcagcatgca cacaggggct

2221 aacgcagcct gggaccctgt gtgccagcac ttactctttt gtgcagcaca tgtgacaatg

2281 aaggatggat gtatcacctt gatggttgtg gtgttggggt cctgattcca gcattcatga

2341 gtcaggggaa ggtccctgct aaggacagac cttaggaggg cagttggtcc aggacccaca

2401 cttgctttcc tcgtgtttcc tgatcctgcc ctgggtctgt agtcatactt ctggaaattc

2461 cttttgggtc caagactagg aggttcctct aagatctcat ggccctgctt cctcccagtg

2521 ccctcacagg acattttctt cccacaggtg gaaaaggagg gagctactct caggctgcgt

2581 gtaagtggtg ggggtgggag tgtggaggag ctcacccacc ccataattcc tcctgtccca

2641 cgtctcctgc gggctctgac caggtcctgt ttttgttcta ctccaggcag cgacagtgcc

2701 cagggctctg atgtgtctct cacagcttga aaaggtgaga ttcttggggt ctagagtggg

2761 tggggtggcg ggtctggggg tgggtggggc agaggggaaa ggcctgggta atggggattc

2821 tttgattggg atgtttcgcg tgtgtggtgg gctgtttaga gtgtcatcgc ttaccatgac

2881 taaccagaat ttgttcatga ctgttgtttt ctgtagcctg agacagctgt cttgtgaggg

2941 actgagatgc aggatttctt cacgcctccc ctttgtgact tcaagagcct ctggcatctc

3001 tttctgcaaa ggcacctgaa tgtgtctgcg tccctgttag cataatgtga ggaggtggag

3061 agacagccca cccttgtgtc cactgtgacc cctgttccca tgctgacctg tgtttcctcc

3121 ccagtcatct ttcttgttcc agagaggtgg ggctggatgt ctccatctct gtctcaactt

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Sequência de aminoácidos da proteína

ORIGIN

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61 dsdaaspree prapwieqeg peywdrntqi ykaqaqtdre slrnlrgyyn qseagshtlq

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361 ta

//

20

Bibliografia

Barreto, A., Schlottfeldt, J.L., Oliveira, M.F.S., Ludwig, M.K., Külzer, A.S.S., Toresan, R.,

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HLA-B - major histocompatibility complex, class I, B - Genetics Home Reference,

http://ghr.nlm.nih.gov/gene=HLA-B