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Universidad Nacional
Autónoma de México
Curso de Genética y Biología Molecular
Licenciatura
Química Farmacéutico Biológica (1630)
Química en Alimentos (0144) (Optativa)
Facultad de Química
Dra. Herminia Loza TaveraProfesora Titular de Carrera
Departamento de BioquímicaLaboratorio 105, Edificio E
5622-5280
VII. REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GENÉTICA
• Objetivo general
– El alumno identificará los diferentes mecanismos
que operan en la regulación de la expresión
genética en procariontes y eucariontes
Objetivos particulares
VIII. Regulación
de la expresión
genética
El alumno... Conoci-
miento
Compren-
sión
Aplica-
ción
3. Regulación del
ciclo celular y
cáncer.
3.1. Reconocerá al ciclo celular como un proceso en el que
participan diversos mecanismos regulatorios.X
3.2. Comprenderá la función de ciclinas y cinasas dependientes de
ciclinas en la regulación de las diferentes fases del ciclo y las
transiciones entre fases.
X
3.3. Comprenderá las diferentes formas en que se controla la
actividad de los complejos ciclinas-cinasas en las diferentes fases
del ciclo celular: fosforilación, localización, transporte, degradación.
X
3.4. Distinguirá las diferentes subfases de la mitosis y la función de
ciclinas, cinasas, fosfatasas y proteasas en su regulación. X
3.5. Describirá el mecanismo molecular por el que las células
transforman la percepción de un medio ambiente propicio en uno de
promoción de la proliferación, ingresando así a la fase G1.
X
3.6. Comprenderá el mecanismo molecular del punto de control
(checkpoint) de la fase G1/S mediado por la vía de retinoblastomaX
3.7. Comprenderá la transición metafase/anafase como uno de los
puntos críticos requeridos para la salida de mitosis.X
3.8. Conocerá los diferentes tipos de proteínas que ejercen
funciones anti-proliferativas cuya mutación provoca la aparición de
células malignas.
X
3.9. Distinguirá entre proteínas supresoras de tumores y oncogenes. X
3.10. Comprenderá el mecanismo por el que la acumulación de
mutaciones hace a las células propensas a proliferación
desregulada.
X
3.11. Conocerá sobre la capacidad celular de percibir daño a su
material genético, o bien señales erróneas de proliferación y la
decisión de promover mecanismos de muerte celular.
X
Las mutaciones
en los genes que
controlan el
crecimiento y la
división celular
son responsables
de cáncer
Cáncer
Imagen coloreada de rayos X de un feocromocitoma mostrando
excesivo crecimiento de vasos sanguíneos en el área del tumor.
Es un conjunto de
enfermedades en las que hay
multiplicación rápida de
células anormales que se
extienden más allá de sus
límites habituales, conduce a
la formación de masas
tumorales, que pueden invadir
partes adyacentes del cuerpo
o propagarse a otros órganos,
proceso conocido como
metástasis.
Las metástasis son la
principal causa de muerte por
cáncer.
Cáncer
¿Qué causa la formación de los tumores y que •
hace que algunos de ellos se propaguen?
¿Es hereditaria la tendencia a desarrollar cáncer? •
¿Los factores ambientales contribuyen al •
desarrollo de cáncer?
Causas del cáncer
Agentes que pueden transformar irreversiblemente las células normales en
células cancerosas. Ejemplos: la radiación UV, radiación ionizante, productos
químicos mutagénicos (asbestos, aflatoxinas, arsénico) y ciertos tipos de
virus.
Carcinógenos
Agente que
daña el DNALesión
Radiación ionizante
Rayos X
Fármacos antitumorales
Luz UV
Agentes químicos
mutagénicos
Radicales libres de
oxígeno
Hidrólisis
Agentes alquilantes
Errores en la
replicación
Ruptura de cadena sencilla
Ruptura de cadena doble
Entrecruzamiento en la
misma hebra o con la otra
hebra
Aductos voluminosos
Dímeros de pririmidina
Sitios apúricos o apirimídicos
Ruptura de cadena sencilla
Lesiones 8-oxoguanina
Inserciones
Deleciones
Desajuste de bases
Los cánceres surgen cuando se
mutan genes críticos. Estas
mutaciones pueden conducir a
la proliferación no regulada de
las células. Sin regulación, las
células cancerosas se dividen
sin cesar formando tumores.
Causas genéticas
del cáncer
Figure 20-16 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Características de las células cancerosas
No sufren inhibición por contacto •
Producen sus propios factores de crecimiento• :
estimulación de crecimiento autócrina.
Producen menos moléculas de adhesión en su •
superficie (esto promueve la metástasis)
Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular •
de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos
Secretan factores de crecimiento que promueven la •
generación de vasos sanguíneos a su alrededor
(angiogénesis)
Por lo general fallan en diferenciarse •
No presenta apoptosis •
Figure 20-29 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Las células cancerígenas no responden a las
señales químicas que inhiben la división celular
Figure 17-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Cáncer y el ciclo celular
La transición entre cada fase
del ciclo celular requiere de la
integración de señales
químicas específicas y si las
señales se detectan de forma
incorrecta o la célula no está
preparada para responder, la
célula podría convertirse en
cancerosa.
Figure 17-14 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Control del ciclo celular
Figure 17-15 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Las ciclinas y las cinasas dependientes
de ciclina (CDK) regulan el ciclo celular
Figure 17-16 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los complejos ciclinas-CDKs controlan
el ciclo celular
Ciclinas• G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan
para la replicación de su DNA
Ciclinas• S: son indispensables para la replicación del DNA
Ciclinas• M: regulan los eventos de la mitosis
Ciclinas• D: determinan si la célula entra o no en G0
Table 17-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los complejos ciclinas-CDKs controlan el
ciclo celular
Figure 17-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Activación del complejo ciclina-CDK
Figure 17-18 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Regulación inhibitoria del complejo
ciclina-CDK por fosforilación
Figure 17-19 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Regulación inhibitoria del complejo
ciclina-CDK por CKI
Figure 17-16 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
En la división celular, la transición
metafase-anafase, se activa por la
destrucción de proteínas
Los tres objetivos principales de la degradación de la APC/C
son las ciclinas S y M.
Figure 17-20a Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
El complejo promotor de la anafase (APC)
es el regulador maestro de la transición
metafase-anafase
Figure 17-20b Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
El complejo SCF (F-box containing
complex) regula la proteólisis de los CKIs
SCF controla las transiciones
entre las fases G1/S y G2/M
Figure 17-21 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
La activación e inhibición de los complejos
ciclinas-CDKs depende de señales internas y
externas que promueven la proliferación
Figure 17-22 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
El complejo S-CDK regula el inicio de la
replicación del DNA
Figure 17-25 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
El complejo M-CDK dirige la entrada a la
mitosis
El complejo M-CDK
regula:
la condensación de •
los cromosomas
la ruptura de la •
envoltura nuclear
el • rearreglo del
citoesqueleto
induce el ensamblaje •
del huso mitótico
regula que cada par •
de cromátidas
hermanas estén
unidas al polo
opuesto del huso.
Figure 17-44 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
La proteína APC/C regula la separación de las
cromátidas hermanas y la terminación de la mitosis
Mecanismos que coordinan el crecimiento y
la división celular
Nutrientes FACTORES EXTRACELULARES
CRECIMIENTO CELULAR
DIVISIÓN CELULAR
Mecanismos que coordinan el crecimiento y
la división celular
Factor de crecimiento:es una sustancia capaz de estimular el
crecimiento celular, la proliferación y la
diferenciación celular. Por lo general,
es una proteína o una hormona
esteroidea.
Mitógeno:
es una sustancia química que estimula
una célula para iniciar la división celular
(induce mitosis), es generalmente una
proteína. Los mitógenos activan vías de
transducción de señales en las que la
proteína cinasa activada por mitógenos
(MAPK) se encuentra involucrada.
Figure 17-65 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Crecimiento celular inducido por factores de
crecimiento y nutrientes
mTORC1 un regulador
maestro que acopla la
disponibilidad de amino
ácidos y señales de
factores de crecimiento
para el crecimiento
celular
Figure 17-62 (part 1 of 3) Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
División celular inducida por mitógenos
Agente que
daña el DNALesión
Radiación ionizante
Rayos X
Fármacos antitumorales
Luz UV
Agentes químicos
mutagénicos
Radicales libres de
oxígeno
Hidrólisis
Agentes alquilantes
Errores en la
replicación
Ruptura de cadena sencilla
Ruptura de cadena doble
Entrecruzamiento en la
misma hebra o con la otra
hebra
Aductos voluminosos
Dímeros de pririmidina
Sitios a básicos
Ruptura de cadena sencilla
Lesiones 8-oxoguanina
Inserciones
Deleciones
Desajuste de bases
Si la célula no puede reparar los
daños entra en apoptosis
1. Se impide la liberación de los contenidos
celulares al espacio extracelular
2. Permite muerte celular sin inflamación
3. La apoptosis permite la muerte celular sin
provocar daño a las células adyacentes
▪ Reducción del volumen celular
▪ Compactación de los organelos
▪ Condensación de la cromatina
▪ Degradación internucleosomal del DNA
▪ Exposición de fosfatidil-serinas en el
lado externo de la membrana plasmática
▪ Formación de “cuerpos apoptóticos”
Características de las células apoptóticas
1. Decisión
2. Ejecución
4. Degradación y
presentación
antígenos
3. Fagocitosis
Desequilibrio
entre factores
inductores e
inhibidores
Temprana:
Activación
de proteasas y
endonucleasas
Intermedia:
Fragmentación DNA
Tardía:
Emisión de
cuerpos apoptóticos
Activación
de receptores
Detección
de fosfatidil
serina (PS) Evita liberación de
componentes
intracelulares
inflamación TGF b
Fases de la apoptosis
Figure 20-14 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
El cáncer pueden desarrollarse si el
mecanismo de la muerte celular programada
(apoptosis) se ve afectada
La muerte celular programada es un control de seguridad contra las células
renegadas que de otro modo proliferarían sin control en un organismo.
El cáncer es un grupo de enfermedades en las que el
crecimiento y la división celular no están regulados
Figure 20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Figure 20-2 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los tipos más frecuentes de cáncer se derivan de las
poblaciones de células que se dividen activamente
Formas más raras de
cáncer se desarrollan a
partir de poblaciones de
células que normalmente
no se dividen
Figure 20-3 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Tumores: benignos y malignos
Cuando las células se desprenden de un tumor e invaden los tejidos
circundantes, el tumor es maligno. Su tratamiento es muy
complicado
Cuando las células no invaden los tejidos circundantes y
permanecen en su sitio de origen, el tumor es benigno.
Se han identificado dos grandes clases de genes que cuando •
son mutados contribuyen al desarrollo de cáncer. En una de
estas clases, los genes mutantes promueven activamente la
división celular (oncogenes). En la otra clase, los genes
mutantes fracasan en reprimir la división celular (genes
supresores de tumores).
Mutaciones • más frecuentes:
Puntuales •
Amplificaci• ón de segmentos de DNA
Translocaciones • cromosómicas
Protooncogenes•
Genes que pueden convertirse en oncogenes. Los •
oncogenes estimulan la proliferación celular
Genes supresores de tumores •
Detienen la proliferación celular•
Factores genéticos
Figure 20-27 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Las mutaciones críticas del cáncer se dividen
en dos categorías fácilmente distinguibles,
dominantes y recesivas
Oncogenes
Los oncogenes comprenden
un grupo de genes que
regulan la división celular.
Estos genes fueron
descubiertos en los genomas
de virus de RNA que eran
capaces de inducir tumores en
hospederos vertebrados. Más
tarde los homólogos celulares
de estos oncogenes virales
fueron descubiertos en
muchos organismos
diferentes.
Figure 20-33 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Tipos de alteraciones que ocasionan que un
proto-oncogen se súper active y se vuelva un
oncogen
La señalización de la proteína Ras y el cáncer
Las señales
extracelulares
influencian en el
estado de
activación de
Ras
La proteína Ras
es activada por
fosforilación del
GDP y
desactivada por
defosforilación
del GTP
La proteína
Ras activa
transduce
señales al
núcleo
Las señales
regulan la
transcripción de
genes
involucrados en la
división celular
La división
celular se
lleva a
cabo de
manera
controlada
La señalización de la proteína Ras y el cáncer
Las señales
extracelulares
no influencian
en el estado
de activación
de Ras
La proteína
mutante Ras
permanece
en estado
activo
La proteína
mutante Ras
transduce
constitutivamen
te señales al
núcleo
Las señales
inducen la
transcripción
inapropiada
de genes
involucrados en la
división celular
La división celular
se lleva a cabo de
manera
incontrolada
Table 20-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Virus asociados con cánceres humanos
Figure 20-28 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los retrovirus actúan como vectores para
oncogenes
Cada tipo de oncogén viral parece codificar una
proteína que teóricamente podría desempeñar un
papel en la regulación de la expresión de genes
celulares, incluyendo los implicados en los
procesos de crecimiento y división celular.
Figure 20-13 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los cromosomas de un tumor muestran
anormalidades en estructura y número
Ciertos tipos de cáncer humano se asocian
con reordenamientos cromosómicos.
Translocaciones implicadas en cánceres humanos
Leucemia mielógena crónica Linfoma de Burkitt:
La desregulación de la c-Abl tirosina quinasa
conduce a la fosforilación anormal de proteínas
involucradas en el control del ciclo celular.
El gen c-myc codifica un factor de transcripción
que activa los genes implicados en la
promoción de la división celular.
Los genes supresores de tumores se encuentran en las
células normales y generalmente inhiben la proliferación
celular excesiva. Una mutación o una deleción de un gen
supresor tumoral, aumentará la probabilidad de que se
produzca un tumor, al perder su función. De esa manera,
un gen supresor tumoral alterado es similar a un oncogén.
Genes supresores de tumores
Figure 20-30 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Los mecanismos genéticos que ocasionan el
retinoblastoma
El producto proteico de pRB es una proteína expresada de forma ubicua que
interactúa con una familia de factores de transcripción implicados en la
regulación del ciclo celular.
Figure 20-31 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Cambios genéticos y epigenéticos pueden
inactivar a genes supresores de tumores
Papel de pRB en la progresión del ciclo celular
A inicios de G1, pRB se une a la familia de
factores de transcripción E2F.
Las proteínas E2F unidas son incapaces de
estimular la transcripción de sus genes blanco.
Los complejos ciclina / CDK fosforilan a
pRB.
La proteína PRB fosforilada libera las
proteínas E2F unidas, que activan sus genes
blacno.
Las proteínas codificadas por los blancos de
los factores de transcripción E2F están
involucrados en la progresión del ciclo celular.
La célula progresa más allá del punto de
control START en la fase S y la replicación del
DNA se inicia.
La división celular se produce.
P53
Guardián del
Genoma
Figure 9.8 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)
El papel de p53 en la respuesta celular al daño del DNA
El papel de p53 en la respuesta celular al daño del DNA
Figure 20-11 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Evolución clonal en la progresión del tumor
La evolución del tumor
involucra rondas
sucesivas de
alteraciones genéticas
heredadas.
Figure 20-17 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Pasos en la progresión de la metástasis
Figure 20-37 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Principales vías de señalización afectadas en cáncer