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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÈDICAS

ESCUELA DE GRADUADOS

TÌTULO:

“EVALUACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA ESTEROIDEO-RESISTENTE TRATADA CON

MICOFENOLATO DE MOFETIL. HOSPITAL DR. TEODORO MALDONADO CARBO. 2005-2010”

TESIS PREVIA A LA OBTENCIÓN DEL TITULO DE ESPECIALISTA EN NEFROLOGIA

AUTORA: DRA. IVONNE ASQUI CUEVA

TUTOR: DR. JAIME CASTILLO BRIONES

AŇO: 2011.

GUAYAQUIL-ECUADOR

AGRADECIMIENTOS

Ha sido un placer y un honor poder trabajar con el Dr. Jaime Castillo, cuya visión

inspiró inicialmente este trabajo. También debo mostrar mi agradecimiento al

Hospital Regional 2 Dr. Teodoro Maldonado Carbo ya que ha sido el sitio donde me

formé como medico durante cinco años. Deseo agradecer de una forma especial al Dr.

Sixto Buenaño por su entrega y afán de que cada día mejore la calidad de los

médicos especialistas de la Universidad de Guayaquil. Y en último lugar, aunque

no por ello en menor medida al equipo de salud del Servicio de Nefrología en especial

a las licenciadas de enfermería quienes día a día registran datos de pacientes en

archivos lo cual facilito en gran medida esta obra.

DEDICATORIA

A los profesores, colegas y pacientes quienes forman

el círculo de esta investigación

A mis padres y amigos por su apoyo incondicional para

concretar mis metas

RESUMEN

La nefropatía lúpica (NL) es una patología de difícil manejo terapéutico puesto que

generalmente, no siempre responde a los esquemas farmacológicos existentes hasta el

momento. En esta situación se ha recomendado como alternativa el uso de

micofenolato de mofetil (MMF) debido a que numerosos estudios reportan resultados

favorables, Sin embargo otros autores informan que no se pueden observar mejoras

significativas con este fármaco, por lo que su uso genera controversias. Con el objetivo

de evaluar si la evolución clínica de la nefropatía lúpica esteroideo-resistente o

refractaria tratada con MMF sufre cambios significativos, se realizó un estudio de tipo

descriptivo y correlacional, de diseño no experimental, longitudinal retrospectivo en el

que se incluyeron todos los expediente clínicos de pacientes diagnosticados con NL

esteroideo-resistente o refractaria que fueron atendidos en la consulta externa (n=47)

del Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 IESS “ Dr. Teodoro Maldonado

Carbo” en el período de tiempo comprendido entre enero del 2005 a octubre del 2010 y

a los cuales se les administró MMF. Se realizó una comparación de la respuesta clínica

a los diferentes regímenes terapéuticos empleados. Obteniéndose como resultado una

población de pacientes diagnosticados con NL en los años mencionados de 47. El Sexo

femenino predominó en una proporción de 4 a 1. El grupo de edad mas frecuente fue de

20 a 40 años, el 21% de los pacientes fueron esteroideo-resistentes ó refractarios y el

hallazgo histológico más frecuente en las biopsias renales fue la clase IV. El uso de

MMF en los pacientes refractarios provocó el aumento de remisiones completas y

parciales de la enfermedad. Concluyéndose que si hay modificación de la evolución

clínica de la NL esteroideo-resistente cuando se agrega al tratamiento el MMF,

superando esquemas tradicionales como la ciclofosfamida y prednisona Para el análisis

estadístico se utilizó estadística descriptiva para las variables demográficas y

fisiológicas renales; para evaluar las diferencias entre los valores basales y los valores

de 6 y 12 meses para la proteinuria, depuración de creatinina y creatinina sérica se

realizó la prueba de Krus Kall-Wallis, considerando significativos valores de P < 0.05.

Palabras Claves: Micofenolato de Mofetil. Tratamiento. Nefropatía Lúpica.

INDICE

CAPITULO I. INTRODUCCIÓN 1

CAPITULO II. OBJETIVO GENERALES Y ESPECIFICOS 3

1. OBJETIVO GENERAL 3

2. OBJETIVO ESPECIFICO 3

3. HIPOTESIS 3

4. OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES 4

CAPITULO III. MARCO TEORICO 5

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO. 5

Introducción 5

Epidemiologia 5

Etiología 5

1. Factores genéticos 6

2. Factores hormonales 7

3. Factores ambientales 8

Patogenia 9

Manifestaciones clínicas 12

Indices de actividad 14

Indices de daño 14

Ayuda diagnóstica 16

2. NEFROPATIA LUPICA 13

Concepto 17

Etiopatogenia 17

Clasificación 18

Tratamiento de la Nefropatía Lúpica 26

1. Tratamiento de la Nefropatía Lúpica grave 26

2. Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor 27

3. Etapas del tratamiento de la nefropatía lúpica grave 28

4. Tratamiento no convencional y uso de MMF 31

CAPITULO IV. MATERIALES Y METODOS 34

1. MATERIALES 34

a) Periodo de la investigación 34

b) Recursos utilizados 34

c) Universo y Muestra 35

2. METODOS 35

Tipo de investigación 35

Diseño de investigación 35

3. PACIENTES Y METODOLOGIA 35

a) Criterios de inclusión 35

b) Criterios de exclusión 36

c) Metodología de inmunosupresión 37

CAPITULO V. RESULTADOS 38

CAPITULO VI. DISCUSION 55

CAPITULO VII. CONCLUSIONES 60

CAPITULO VIII. RECOMENDACIONES 61

CAPITULO VIII. BIBLIOGRAFÍA 62

ANEXOS

1. Formulario de recolección de datos

2. Base de datos.

3. Índice de actividad de SLEDAI

4. Índice de actividad MEX- SLEDAI

1

1. INTRODUCCIÓN

La Nefropatía Lúpica es una enfermedad crónica de curso impredecible, con amplios

rangos de severidad, recurrentes remisiones espontáneas y recaídas, por lo que ha sido

difícil definir un esquema único de tratamiento. (56)

Desde 1950 la utilización de corticoides en los pacientes afectados por (NL) modificó

notablemente el pronóstico de la enfermedad pasando de ser una enfermedad de alta

morbi- mortalidad a una patología controlable (6). A pesar de esto un 20% de los

pacientes con esta patología no responden al tratamiento con esteroides (Nefropatía

resistente o “estereoideo-resistentes o NL refractaria”) (1).

En este grupo de pacientes se han recomendado varios esquemas de tratamiento

alternativo. El micofenolato de mofetil (MMF) ha sido una opción que se ha señalado

como efectivo en estos casos. (16)

Una revisión efectuada en 42 pacientes con nefritis lúpica proliferativa en la que se

utilizó este medicamento y que fue efectuado por Mao y colaboradores y publicado en

el New England de Medicina informó que su uso, no presenta ventajas significativas en

relación a los resultados terapéuticos obtenidos con otros medicamentos como

ciclofosfamida. (15)

En Ecuador, un trabajo efectuado en el año 2009 en el Hospital Regional 2 IESS “Dr.

Teodoro Maldonado Carbo” demostró que en 16 pacientes con proteinuria por síndrome

nefrótico la administración de Micofenolato se asoció a una reducción significativa

(0.01) de la albuminuria.

En el Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”

se registró el ingreso de pacientes por Glomerulopatías, encontrándose que en el año

2005 se ingresaron a 34 pacientes, en el año 2006 a 22 pacientes, en el año 2007 a 45

pacientes, en el año 2008 a 43 pacientes, en el año 2009 a 32 pacientes, en el año 2010 a

47 pacientes, representando un total de 223 pacientes desde el 2005 al 2010.

2

De la serie señalada 47 pacientes presentaron diagnóstico de NL, 115 pacientes (55

con proteinuria nefrótica, 50 con proteinuria no nefrótica y 10 con hematuria) con

diagnóstico de glomerulopatía primaria y 61 pacientes que representaron reingresos para

completar esquemas terapéuticos mensuales, descompensaciones ya sea por

glomerulopatía primaria o secundaria en la que la NL esta clasificada.

Anualmente como promedio se ingresan al Servicio de Nefrología por Glomerulopatías

aproximadamente 37 pacientes de los cuales correspondes a NL alrededor de 10

pacientes con una prevalencia anual del 27 %. Con una incidencia del de 7 casos

nuevos por año (21%). Este grupo de pacientes serían los beneficiarios directos del uso

de MFM y con mayor indicación quienes presenten NL refractaria con función renal

conservada, logrando detener y controlar la progresión del daño renal y evitando en un

futuro la necesidad de requerir tratamiento sustitutivo renal.

Por este motivo se presenta un estudio de tipo descriptivo y correlacional de diseño no

experimental, longitudinal retrospectivo que tiene como objetivo evaluar la evolución

clínica de la nefropatía lupica esteroideo-resistente o refractaria a inmunosupresores

convencionales tales como ciclofosfamida i.v, con la administración oral de

micofenolato de mofetil.

Encontrándose que el sexo femenino predomino en una proporción de 7 a 3 en el grupo

refractario, el grupo de edad más frecuente fue el de 20 a 40 años, los hallazgos

histopatológicos de mayor prevalencia fueron la clases IV y V. El uso de micofenolato

de mofetil provocó un aumento en las remisiones completas y parciales de la

enfermedad equivalente a un 80%. Concluyéndose que si hay cambios en la evolución

clínica de la NL refractaria cuando se agrega al tratamiento MMF al tratamiento

convencional.

Los resultados obtenidos servirán de referente para el diseño de protocolos que ayuden

al manejo oportuno y apropiado de la NL en pacientes con función renal preservada

antes de que progrese a estadios mas avanzados de lesión renal que requieran

tratamiento sustitutivo renal.

3

2. FORMULACION DE OBJETIVOS GENERALES Y

ESPECIFICOS

1. OBJETIVO GENERAL

Evaluar la modificación de la evolución clínica de la nefropatía lúpica esteroideo-

resistente o refractaria tratada con micofenolato de mofetil.

2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Describir los diferentes esquemas terapéuticos en los pacientes con NL.

Detallar la respuesta clínica de la NL a los regímenes terapéuticos utilizados en

cada paciente sin el uso de MMF.

Determinar el número de pacientes refractarios o esteroideo-resistentes a los

tratamientos convencionales.

Establecer a corto plazo la evolución clínica de la NL esteroideo-resistentes

tratada con MMF.

Comparar las respuestas clínicas de los pacientes con NL refractaria antes y

después del uso de MMF.

Valorar a largo plazo los efectos nefroprotectores del MMF en los pacientes con

NL refractaria.

Identificar que tipos de NL son refractarios a los inmunosupresores habituales

como CYA, Azatioprina (AZA), glucocorticoides (CS).

Verificar como el Micofenolato de Mofetil preserva la función renal, y controla

los signos clínicos de la enfermedad.

4

3. HIPOTESIS

“La nefropatía lúpica esteroideo-resistente reporta mejoras significativas cuando se

utiliza Micofenolato de Mofetil para su tratamiento”.

4. OPERACIONALIZACIÒN DE LAS VARIABLES

Variables Dimensiones Indicadores Fuente

Dependiente *Remision completa

Proteinuria en

24 horas

*Evolución de la

nefropatía lúpica

*Remision parcial

*Mala respuesta

Independiente

*Tratamiento con

MMF

*Sì *Empleo del

principio activo

*Evoluciòn

clínica *No

Intervinientes

* Edad

*0-4 años

*5-9 años

*10-14 años

*15-19 años

*Años de vida *Anamnesis

*Sexo *Masculino

*Femenino

*Características

fenotípicas *Examen físico

*Tiempo de

enfermedad

*1-2 años

*3-4 años

*5-6 años

*7-8 años

*> 8 años

*Evolución de

la enfermedad *Examen físico

*Tratamiento

anterior con

inmunomodulador

*Sí

*No

*Empleo del

principio activo

*Evoluciòn

clínica.

Matriz para definición operacional de variables

5

3. MARCO TEÓRICO

1. LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (LES)

INTRODUCCION

El Lupus eritematoso sistémico es un proceso patológico multisistémico, de carácter

inflamatorio, caracterizado por una alteración autoinmune, de etiología desconocida,

que afecta a múltiples órganos y tejidos, evoluciona en brotes, con remisiones y

recaídas, es incurable y puede producir en ocasiones, la muerte de los pacientes. (56)

EPIDEMIOLOGIA

La incidencia y la prevalencia del LES depende de la población analizada y de los

criterios diagnósticos elegidos para definir esta afección. Él LES afecta en una

medida mucho mayor a las mujeres, con una relación entre mujeres y varones de 8-

13:1. Esta preponderancia femenina es menos marcada en la edad infantil o después

de los 65, es excepcional el comienzo antes de los cinco años (57)

Se trata de un proceso más frecuente en pacientes jóvenes ya que más del 85 % tienen

menos de 55 años. La incidencia global del LES oscila entre 1.8 y 7,6 casos por

100.000 habitantes y la prevalencia se sitúa entre 4-250 casos por 100.000 habitantes.

(13). Con una prevalencia de 122/100.000 habitantes. Este incremento se debe tanto

a un mejor reconocimiento de los casos leves, como a la mayor supervivencia de los

pacientes en nuestros días (57)

ETIOLOGIA

Los factores etiológicos que se barajan son de índole genético, hormonal y ambiental.

La coincidencia en mayor o menor medida de estos tres factores propicia un trastorno

6

inmune, cuyo denominador común es la hiperactividad de los linfocitos B y la

formación de múltiples autoanticuerpos. Bien por depósito de IC o bien por daño

directo ejercido por estos anticuerpos, se producen las alteraciones que conducen a las

manifestaciones clínicas de la enfermedad.

1. Factores genéticos

a) Genética en los modelos experimentales de autoinmunidad.

Los ratones sufren una enfermedad similar al LES humano. Así se conoce un gen

acelerador de la autoinmunidad ligado al cromosoma Y, que determina que los

machos mueran precozmente a causa de nefritis, implicándose a los genes gen gld y

xid, lo que explicaría que la autoinmunidad parece el resultado de varios defectos

genéticos que actúan de una forma aditiva, unos como genes de susceptibilidad, otros

como genes de aceleración o severidad y otros como modificadores de la enfermedad.

(57).

Alternativamente un defecto en la célula hematopoyética pluripotencial de la medula

ósea permitiría explicar el desorden multigénico sin necesidad de recurrir a la

coincidencia de múltiples alteraciones genéticas independientes en un mismo

individuo (12)

Un avance en la genética de la autoinmunidad son los conocimientos del control

genético de la apoptosis (gen fas-promotor y bcl-2 antagonista); la expresión anormal

de estos genes (por ejemplo sobreexpresión de bcl-2 conduciría a apoptosis

defectuosa y a persistencia de clonus de linfocitos autorreactivos con la consiguiente

pérdida de la autololerancia y el desarrollo de enfermedad autoinmune (13)

b) Genética en el LES humano

Los factores genéticos han sido involucrados al haberse observado casos de LES

7

familiares. El LES se asocia a los antígenos HLA – DR2 sobre todo al DR3 y DR52,

los anticuerpos anti RO a HLA – DR3 y Dqw2 y los anti-DNA al HLA –DR2. Otros

alelos se asocian a ciertas manifestaciones de la enfermedad como es el caso de las

glomerulonefritis con HLA – DQ1, sin embargo el riesgo relativo conferido por cada

haplotipo HLA es bajo, por lo que deben existir otros genes localizados fuera del

sistema HLA, también operativos. (12)

Entre ellos los que controlan el procesamiento y presentación de antígenos, la

conformación del receptor de las células T y la del receptor Fc de la IgG (RFcg). En

el LES se ha descrito una asociación con un alelo polimórfico de RFcGIIb y

RFcgIIIa; en este último, el fenotipo de baja afinidad, 179-F/F, se ha relacionado con

nefritis lupica en 200 pacientes de diversa procedencia étnica. Estos genes se

localizan en la región 1q del cromosoma 1, que está siendo extensamente estudiado

por su homología con el locus murino de susceptibilidad al LES. (57) (trivilin R)

2. Factores hormonales

La alta incidencia femenina de la enfermedad, la menor frecuencia de aparición antes

de la menarquía o después de la menopausia y las agudizaciones en el puerperio o con

la administración de anticonceptivos orales, sugieren una influencia hormonal en el

LES. En modelo murino los estrógenos inducen diferente expresión de moléculas de

adhesión para los linfocitos, lo que quizás podría explicar las diferencias entre sexos.

(57) Rodr

Aunque en los humanos no se sabe de qué manera influyen las hormonas en la

inmunidad, es probable que intervengan en la inducción de tolerancia. En los ratones

NZW/NZB, la enfermedad se ve acelerada por altos niveles de prolactina, una

hormona que está siendo extensamente estudiada. (57)Rodriguexmm

8

3. Factores ambientales

a) La luz ultravioleta (LUV)

La LUV Es un desencadenante tanto de lesiones cutáneas como de agudizaciones

sistémicas en el LES humano y acelera la enfermedad en los ratones. Se ha sugerido

que la LUV puede afectar la estructura del ADN y aumentar la antigenicidad, se ha

demostrado que la LUV induce apoptosis en los queratinocitos dérmicos con la

consiguiente exposición de antígenos nucleares y citoplasmáticos en la superficie

celular.

b) Los Virus

En los modelos murinos, partículas retrovíricas parecen contribuir al proceso

autoinmune, al insertarse en cadenas de ADN genómico. En el LES se encuentran

altos títulos de anticuerpos frente a diversos antígenos víricos, incluyendo al menos

cuatro retrovirus. Así mismo existe alta prevalencia de infección por el virus de

Epstein Barr que tiene capacidad de activar a los linfocitos B. Sin embargo estos Ac

son la consecuencia de una activación inespecífica o el resultado de una infección

viral. (57)

c) Fármacos

Diversos fármacos que inhiben la metilación del ADN, como la hidralacina,

procainamida, y otras aminas aromáticas (entre las que se encuentran ciertos tintes de

cabello) inducen a la formación de ANA y en algunos casos de síntomas

inespecíficos que desaparecen al suprimir el medicamento.

Así también las terapias biológicas empleadas en la artritis reumatoide ( anti TNF

alfa), inducen la positivización de ANA y anti DNA. Es posible que la inhibición de

TNF module la apoptosis de manera diferente, facilitando el desarrollo de auto-

9

anticuerpos. (57) Rodr

PATOGENIA

1. Trastornos de la inmuno- regulación

a) Linfocitos B

Desde hace tiempo se conoce que un defecto en la regulación de la respuesta inmune,

atribuido a una alteración de los linfocitos B y T. Desencadenan una hiperactividad

espontánea produciendo un exceso de Ac, especialmente IgG, con una relación

directa entre el número de células en la sangre y la actividad lúpica. (27) 57 jutr

Recientemente, Balow y Colaboradores han demostrado que las células B están

implicadas en la enfermedad emergente y la progresión ya que no solo forman

anticuerpos, sino también que actúan como células presentadoras de antígenos e

iniciadores y reguladores de la producción de citocinas pro-inflamatorias. La

anormalidad más prominente de las células B es la hiperreactividad, mediada por

factores activadores de las células B y adicionalmente por interacciones aberrantes

entre células B y células T. (9) Buhaescu

Las razones que pueden explicar la hiperreactividad B son: a) aumento intrínseco de

linfocitos B; b) aumento de la función T cooperadora; c) deficiente función T

supresora o d) un trastorno en la síntesis y secreción de linfocinas. (57) Rofr

b) Linfocitos T

Por otro lado, los linfocitos T también están alterados, habiéndose encontrado una

reducción del recuentro de los mismos y una disminución de su respuesta frente a los

mitógenos, con incapacidad para producir señales supresoras. (56). Las alteraciones

son linfopenia T, anticuerpos antilinfocito T y depleción de la población supresora-

10

citotoxica(CD8+) y expansión de la cooperadora-inductora(CD4+) (57)

c) Citocinas

Se han encontrado una disminución de las citosinas producidas por los linfocitos T

para regular otros linfocitos T, incluyendo IL 2, TNF e interferón (INF) y un aumento

en las citosinas que promueven crecimiento, diferenciación y estimulación de

linfocitos B (IL-4,IL-5,IL-6,IL-10), lo que ayudaría a explicar la hiperactividad de los

linfocitos B. La IL-10 parece ser importante en la producción de anticuerpos anti

DNA. (57) (ROhggD

Adicionalmente, se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF)- alfa, una

citocina pro-inflamatoria juega un rol importante en la inflamación vista en el LES. El

FNT-alfa estimula el crecimiento de las células B, activa los efectores pro-

inflamatorios y también puede causar daño directo a los tejidos. El FNT-alfa puede

ser inducido por complejos inmunes y anticuerpos contra DNA y es sobre-expresado

en el LES, incluyendo a la Nefritis Lúpica (NL) (9) Buhaescu

d) Mecanismo de lesión

Se trata de una enfermedad autoinmune caracterizada: 1.- Por la formación de

anticuerpos (Ac) contra múltiples antígenos (Ag) nucleares como el DNA nativo, el

DNA bicatenario, Sm nuclear; citoplasmáticos como los ribosomas y de membrana

celular y contra proteínas plasmáticas. 2.- Por la posterior formación de Complejos

Inmunes (CI)- Ac-Ag, los cuales constituyen el principal mecanismo de lesion,

actuando como mediadores de la inflamación a nivel tisular (56).

Se han encontrado Ac que reaccionan contra los leucocitos (linfocitos 66 %), los

hematíes y las plaquetas, originando síndromes clínicos como la trombopenia, y la

anemia autoinmune, los mismos que también han sido localizadas en el glomérulo,

11

estando en discusión si estos Ac van dirigidos específicamente contra componentes

normales o desnaturalizados del propio paciente, o contra alguna proteína extraña que

presenta una reacción cruzada con los componentes celulares propios del mismo. (25)

Estos anticuerpos ejercen su efecto patógeno, combinándose con sus Ag

correspondientes, para formar (CI) que no pudiendo ser eliminados por el sistema

retículo endotelial, se acumulan en la circulación, con su posterior depósito en las

paredes de distintos órganos y tejidos, dando lugar a una enfermedad autoinmune con

formación de autoanticuerpos y CI que son los responsables de las manifestaciones

clínicas de la enfermedad. (18) 57

Los CI, cuyo depósito es favorecido por mediadores vasoactivos,fruna vez

depositados en los tejidos, desencadenan una reacción inflamatoria localizada, con

activación del complemento, migración de neutróficos y liberación de sustancias

como las prostaglandinas. (7) 57

El mecanismo por el que los CI producen daño tisular incluye la activación del

complemento por medio de CI, principalmente a través de la vía clásica, pero también

mediante la vía alterna. Esta activación del complemento, inicia una serie de

reacciones que conducen a la liberación de histamina, al aumento de la actividad

quimiotáctica, a la adherencia de los complejos Ac-Ag-Complemento a las células y a

liberación de sustancias que estimulan la coagulación, alteran la permeabilidad

vascular y producen la muerte celular. (24). 57gdf

Afecta a numerosos órganos, entre los cuales se encuentran la piel, las articulaciones,

las serosas, el corazón, los pulmones, el sistema nervioso central y el riñón,

manifestándose con un abigarrado cuadro multisintomático, serológico e

inmunológico. (31) 5

12

MANIFESTACIONES CLINICAS

El diagnóstico del LES a menudo se establece en la clínica por la presencia de

determinadas características clínicas y de laboratorio, que se definieron en los

criterios modificados en 1997 de la American Rheumatism Association (ARA).

La aparición de 4 de estos 11 criterios a lo largo de la vida permite diagnosticar el

LES con una sensibilidad y especificidad del 96 %. Los criterios comprenden datos

clínicos y de laboratorio, como exantema macular, lupus discoide, enfermedad

dérmica, fotosensibilidad, úlceras orales y nasales, artritis no deformante, serositis

(incluídas la pleuritis y la pericarditis) y afectación del sistema nervioso central, con

convulsiones o psicosis. (40)

Los trastornos inmunológicos cursan con anemia, leucopenia, linfopenia o

trombocitopenia, los marcadores inmunológicos con resultados positivos de

anticuerpos anti-DNA, anticuerpos anti Sm, anticuerpos antifosfolipídicos (APL), a

anticuerpos antinucleares positivos (ANA). El último criterio es la afectación de la

función renal.

Algunos pacientes presentan lesiones lesiones glomerulares mesangiales antes de

cumplir 4 de los 11 criterios del ARA para LES, por ello este diagnóstico sigue

siendo clínico y los hallazgos histológicos sólo ayudan a confirmar el diagnóstico.

(13)

Las dudas existentes en su patogenia, la mejoría de los resultados obtenidos con la

utilización de los esteroides e inmunosupresores y la polémica, todavía no cerrada,

sobre cuál es la pauta de tratamiento más adecuada, hacen del LES y la NL un

proceso apasionante en la actualidad (56).

13

Fuente: Ortega F. 2011.Guias prácticas clínicas del LES.www.ssalud.gob.pe

14

Fuente: Ortega F. 2011. Guías prácticas clínicas de LESS.www.essalud.gob.pe

ÍNDICES DE ACTIVIDAD DE ENFERMEDAD

Existen varios índices para evaluar la actividad de la enfermedad: El SLEDAI

(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) Universidad de Toronto,

1992; el MEX-SLEDAI variante mexicana del SLEDAI para países en desarrollo,

que no considera algunas variables como el anti-DNA, complement sérico,

alteraciones visuales, cefalea lúpica, piuria, pero acentúa la proteinuria e incluye

creatinina > 5mg/dl

El BILAG (British Isles Lupus Assesment Group Scale del Reino Unido y otros; que

permiten evaluar la variación de una manifestación (aparición, incremento,

disminución o desaparición) y da recomendaciones terapéuticas; utilizado

principalmente en ensayos clínicos. (42)

ÍNDICE DE DAÑO

Se considera el daño como la lesión tisular irreversible, resultado de la actividad de la

enfermedad acumulada en el tiempo. Es medido por el índice de daño SLICC/ACR

(Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of

Rheumatology) que considera el cambio irreversible en un órgano o sistema presente

por lo menos 6 meses previos a la evaluación, producto de la enfermedad o

tratamiento. (42, 47)

16

Fuente: Ortega F. 2011. Guías prácticas clínicas de LESS.www.essalud.gob.pe

AYUDA DIAGNÓSTICA

La evaluación inicial incluye las pruebas hematológicas de rutina, de función renal,

bioquímica sanguínea (incluyendo, aunque no limitado a hemograma, glucosa, úrea,

creatinina, transaminasas, fosfatasa alcalina, examen de orina); pruebas

inmunológicas (que incluya anticuerpos antinucleares) y pruebas para descartar otras

enfermedades reumáticas y no reumáticas, de acuerdo a la evaluación clínica. (35)

Con la sospecha de lupus, el especialista ampliará la evaluación correspondiente

utilizando pruebas de laboratorio especiales, imagenología, pruebas funcionales y

estudios anátomo-patológicos pertinentes. (42)

17

2. NEFROPATIA LUPICA

CONCEPTO

Definida como una proteinuria persistente por encima de 500 mg diarios (o 3 + en la

tira reactiva) o por la presencia de cilindros celulares (compuestos de eritrocitos o

hemoglobina o bien granulosos, tubulares o mixtos) (13)

La NL, descrita inicialmente a principios de este siglo, por Keith Osler, constituye

una complicación frecuente del LES pudiendo llegar a ser grave y mortal.(20) kj.

La relación del LES entre mujeres y hombres es de 8:1 respectivamente. Sin embargo

los varones afectados muestran la misma incidencia de NL que las mujeres. Aunque

en modelos animales murinos, los estrógenos aceleran la aparición de nefritis,

mientras que los andrógenos parecen retrasarlo o incluso prevenirla (57) R

La incidencia de la NL resulta más variable dependiendo de la población estudiada,

los criterios diagnósticos de dicha nefropatía y de si los trastornos se definen sólo por

biopsia renal o sólo por la clínica. Se estima que de un 25 a 50% de pacientes con

lupus no seleccionados tienen una NL en el momento del diagnóstico,(lesiones

mesangiales) mientras que un 60 % de los adultos con LES acaban sufriéndola

durante su evolución. (22) 13 j

ETIOPATOGENIA

Se desconoce en gran parte los mecanismos patogénicos que inducen la pérdida de la

tolerancia inmune con alteraciones de linfocitos T, hiperproducción de

autoanticuerpos por linfocitos B y el consiguiente deposito renal por complejos

inmunes que ocasionan inflamación, necrosis, apoptosis, fibrosis e insuficiencia renal

progresiva. (56,2)al

18

Así, los CI depositados en el riñón, son capaces de producir lesiones necróticas,

coagulación intravascular y alteraciones de la permeabilidad vascular. (46) 57 mar

La gran variedad de lesiones vistas en la NL ha sido atribuida al diferente tamaño

entre unos CI y a diferencias individuales en la respuesta inmune. (11) mart

Experimentalmente, datos patológicos han demostrado que el factor de necrosis

tumoral (TNF)- alfa, una citocina pro- inflamatoria producida por los linfocitos T, las

células detríticas y otras juegan un rol importante en la inflamación vista en el LES.

El FNT-alfa estimula el crecimiento de las células B, activa los efectores pro-

inflamatorios y también puede causar daño directo a los tejidos. El FNT-alfa puede

ser inducido por complejos inmunes y anticuerpos contra DNA y es sobre-expresado

en Nefritis Lúpica. (9) Buhaescu

En el LES se ha descrito una asociación con un alelo polimórfico de RFcGIIb y

RFcgIIIa; en este último, el fenotipo de baja afinidad, 179-F/F, se ha relacionado con

nefritis lupica en 200 pacientes de diversa procedencia étnica. Estos genes se

localizan en la región 1q del cromosoma 1, que está siendo extensamente estudiado

por su homología con el locus murino de susceptibilidad al LES. (57)(

CLASIFICACION

Estudios recientes han permitido definir con mayor claridad el espectro de las

alteraciones clínicas e histológicas renales en el LES. Los estudios también se han

centrado en la transcendencia de la epidemiología, la clínica y los factores

pronósticos en esta enfermedad, y se han podido definir con mayor precisión la

evolución de los patrones proliferativo difuso y membranoso de la nefropatía lúpica.

(13)

Los avances descritos en la comprensión de la histología, epidemiología y la clínica

19

de la NL han permitido desarrollar nuevos ensayos terapéuticos, aleatorios y

controlados, que en la actualidad están en marcha, para definir el tratamiento óptimo

de este proceso. (46)

La Histopatología de la NL resulta extremadamente pleomorfa. Esta variable

expresión de la enfermedad se pone de manifiesto al comparar los glomérulos

adyacentes en una misma biopsia o al cotejar biopsias de distintos pacientes. Además

las lesiones pueden transformarse de un patrón a otro de forma espontánea o por

efecto del tratamiento. (13)

Los primeros intentos de clasificar las biopsias de los pacientes con LES se vieron

dificultados por la expresión variable de la enfermedad, por su capacidad de

transformación y por la ausencia de una correlación clínico-patológica bien definida.

Las primeras clasificaciones dividían las lesiones glomerulares en leves y graves.(25)

La primera clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fue

formulada por Pirani y Pollak in Buffalo, New York en 1974 y usada en

publicaciones en 1975 y 1978.

20

Fuente: Rosemberg H. 2006. Clasificación del lupus, Reumatología

Esta clasificación solo sumó lesiones glomerulares, no estableció diferencias entre

las clases III y la clase IV, la nefritis membranosa fue clasificada como clase V, las

lesiones vasculares y túbulo-intersticiales no fueron incluídas en esta clasificación.

(54)

La evidencia acumulada de datos clínicos y patogenéticos desde el año 1982 hasta

año 1995 hicieron modificar la clasificación original de 1974 de la OMS y eliminar

inconsistencias y ambigüedades, misma que fue publicada en el año de 1995. (48)

En 1982 esta clasificación empieza a modificarse por la ISKDC, la clase I aplica a

glomérulos normales, dividida en dos subclases. La clase II a glomerulonefritis

profilerativa mesangial. La clase III a glomerulonefritis focal y segmentaria con

lesiones necrozantes, y la clase IV a glomerulonefritis difusa. La clase V a

glomerulonefritis membranosa pero fue dividida basada en la presencia de hiper-

celularidad mesangial. La clase VI fue aplicada a glomerulo-nefritis esclerosante

21

aunque el porcentaje de glomérulos esclerosados no fue estipulado. (48)

Los conceptos de actividad y cronicidad fueron inicialmente descritos por Tirani,

Pollak y subsecuentemente detallados por Morel-Maroger. Austin y colaboradores

aplicaron scores semicuantitativos de actividad y cronicidad para sumar y graduar los

componentes morfológicos en una biopsia renal como una guía para tratamiento y

pronóstico. (54)

En 1995 hubo atención nuevamente sobre el significado de necrosis de la pared

capilar glomerular segmental, una lesión también característica de las injurias

glomerulares de las vasculitis sistémicas. (48)

Por ello, algunos investigadores consideraron la necrosis glomerular segmental para

ser el que defina el futuro de las lesiones clase III. Posteriormente Najafi y

colaboradores revelaron la peor sobrevida de la glomérulo-nefritis necrotisante

segmental difusa que involucre más del 50% de los glomérulos, por lo cual estos

investigadores consideran a una variedad de formas de la clase III comparables a

otras formas de la clase IV de la NL. (54)

22


Se propuso una nueva revisión de la clasificación de la NL por la OMS, esta revisión

preserva la simplicidad de la clasificación original, incorpora detalles concernientes a

actividad y cronicidad y agrega un nuevo número de modificaciones en cuanto a las

diferencias de la clase III y IV. (54)

23


Esta nueva clasificación fue estudiada por patólogos, nefrólogos y reumatólogos en el

año 2003 y publicada en el 2004, es en varios aspectos mejor que las anteriores pero

también adolece de algunos defectos, excluyendo como era obvio el glomérulo sano o

normal estaba incluido en las anteriores. (48)

Las clases I y II son aquellas con menor daño glomerular. La clase I, llamada también

mesangial mínima, tiene glomérulos normales en microscopia de luz (ML), depósitos

escasos mesangiales en inmunofluorescencia (IN) y depósitos densos mesangiales en

microscopia electrónica (ME). (48)

La clase II o proliferativa mesangial tiene además de lo de la clase I leve

hipercelularidad mesangial, en ML; la IN es mesangial; y escasos depósitos densos

subendoteliales en ME, ya que si éstos fuesen de mayor tamaño se podrían ver como

24

“asas de alambre”, lesión que permitiría catalogarla como clase III o IV. Por ello, y

simplificando se podrían reunir en un solo grupo las clases I y II. (48,26)

La clase III con lesiones Focales y Segmentarias endo y extracapilares evidentes en

ML y comprometen menos del 50% del área glomerular total de la biopsia renal. Se

distingue la lesión focal como aquella que compromete todo un glomérulo entero y la

lesión segmentaria como aquella que compromete una parte de un glomérulo. (48)

Pueden incluir asas de alambre, trombos hialinos, cuerpos hematoxilínicos,

microfocos de necrosis, áreas de degeneración fibrinoide y polimorfonucleares, como

así también adherencias glomérulo-capsulares celulares. (48)

La evolución de estas lesiones segmentarias permiten diferenciar una fase “activa”

(III A) con lesiones recientes y otra crónica “inactiva” (III C) o esclerosante focal o

bien ambas presentes en la misma biopsia ( III A – C ), lo que se expresa según el

índice o criterio de Austin3. (48)


25

La clase IV Difusa en la cual se distinguen dos subgrupos, uno glomerulonefritis

segmentaria (IV S) cuando más del 50% de los glomérulos tienen lesiones

segmentarias, es decir, una parte del glomérulo (fácilmente visible con ML) tiene

proliferación celular mesangiocapilar con o sin polimorfonucleares, proliferación

celular glomerulocapsular (medias lunas o crecientes), “asas de alambre”, trombos

hialinos, cuerpos hematoxilínicos, etc., de esta manera la glomerulonefritis

segmentaria tiene comprometido más del 50% del área glomerular total de la biopsia

renal a la ML. (48)

La otra forma glomerulonefritis global (IV G), donde todo el glomérulo tiene

alteraciones como las descritas en la forma segmentaria, siempre mucho más

extensas, es decir, donde todo el glomérulo y todos los glomérulos tienen lesiones

fácilmente visibles con ML. Este mismo aspecto se observa en IN y en ME. Se debe

informar en ambas formas de la clase IV el índice de actividad y/o el de cronicidad,

para lo cual se sigue el criterio de Austin. (48)

La clase V o nefritis lúpica membranosa tiene depósitos inmunes glomerulares

subepiteliales que se observan en forma de gránulos en IN en por lo menos el 50% de

la superficie glomerular, frecuentemente asociados a depósitos densos en la matriz

mesangial; estos últimos pueden estar asociados a un número de células mesangiales

normales o, a veces, a un leve aumento de ellas. Sin embargo, cuando existe una

lesión de la clase III o IV deberá consignarse ésta en forma separada a la V, e indicar

si es activa, crónica o ambas simultáneamente con su respectivo índice de Austin.

(48)

La clase VI o variedad Esclerosante corresponde a un estado avanzado de nefritis

lúpica con por lo menos un 90% de glomeruloesclerosis global y representa un estado

avanzado de las clases III, IV o V. Se deberá realizar un análisis anátomo-clínico en

el que se pueda avalar que la destrucción glomerular fue debida a un compromiso

renal por complejos inmunes. (48)

26

La extensión y gravedad del compromiso tubulointersticial como el compromiso

vascular deberán indicarse siempre, usando para ello términos cuantitativos: leve,

moderado y acentuado. (48)

TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA LUPICA

La supervivencia de los pacientes con LES ha mejorado de manera notable en los

últimos 30 años. Así se ha pasado de una supervivencia de menos del 50% a los 5

años a 90% en igual período. Esta mejoría es debida a varios factores entre los que

cabe recalcar: la precocidad del diagnóstico, el manejo correcto de corticoides y la

aparición de los nuevos inmunosupresores y recientemente la incorporación de los

anticuerpos monoclonales (AMC) (8) esdAz: depende delesió clinimfm, pred, cyc, aa, C

Con respecto a los tratamientos de las diferentes clases de nefropatía en la literatura

se sugiere que la Clase II o mesangial no está indicado tratamiento, ya que este patrón

histológico conlleva un pronóstico excelente de supervivencia a los 5 años mayor del

90 % (59)

1. Tratamiento de la nefropatía lúpica grave

Se considera NL grave a las clases III, IV, V. Se establece que las bases del

tratamiento de la NL severa tienen como objetivo preservar la función renal, controlar

los síntomas clínicos de la enfermedad y disminuir las lesiones esclerosante y

atróficas. (59)

Otros autores concluyen que los objetivos del tratamiento son inducir y mantener

remisiones parciales y completas, evitar recaídas y reducir la evolución hacia la

insuficiencia renal crónica y la tasa de fallecimiento, al momento no hay

tratamiento curativo y ningún fármaco logra conseguir estos objetivos, por lo que el

27

tema no ha perdido vigencia.

El tratamiento de la NL se basa en el uso de inmunosupresores y tiene dos fases: a)

período de tratamiento intensivo para inducir la remisión, que no debe superar los 6

meses, y b) período de mantenimiento, más ligero, cuya duración suele durar años

La nefropatía Lúpica grave puede influir en la morbilidad y en la mortalidad en forma

directa e indirecta, por las complicaciones del tratamiento. Algunos estudios recientes

sobre tratamientos han confirmado la utilidad de distintos regímenes de

inmunosupresores para tratar la NL grave (13) 13r

NL grave es más frecuente en niños que en personas de edad avanzada, en enfermos

afroamericanos, no habiéndose determinado aún de forma fiable el papel de los

factores biológicos y genéticos frente a los socioeconómicos. (13)

2. Tipos de respuesta al tratamiento inmunosupresor

a) Remisión completa.- Cuando hay respuesta buena al tratamiento empleado

definida como la disminución de la proteinuria a menos de 0,5 g en orina de 24 h (23)

b) Remisión parcial.- Cuando hay respuesta regular al tratamiento inmunosupresor

definiéndose a la disminución de la proteinuria al menos un 50% del valor basal. (23)

c) NL Refractaria.- Actualmente no hay una definición ampliamente aceptada de

NL resistente o refractaria, sin embargo se considera que la persistencia de

hipocomplementemia y altos títulos de anti DNA, progresión de los índices de

cronicidad y actividad en estudios histopatológicos, persistencia de proteinuria en

rangos no nefróticos, deterioro de la función renal, son características de la

nefropatía lupica resistente o refractaria. (14)

Daza define el fallo al tratamiento con ciclofosfamida (CYC) como la no disminución

28

de la proteinuria en al menos un 50% de los valores iniciales, un aumento en la

creatinina sérica de 0,4 mg /dl, en relación con la basal, aumento en la PA diastólica o

sistólica de 10 mmHg en relación a la basal. (23) Daznbna

Aproximadamente un 15 % de los pacientes son resistentes o refractarios al

tratamiento de inducción con CYC y Corticosteroides (CS) y que el 30 al 50% de

los pacientes con nefritis lúpica desarrollarán Enfermedad Renal Definitiva (ERD).

(14)buha

3. Etapas del Tratamiento de la NL grave

En términos generales, el tratamiento de la NL tiene tres etapas.

1.- La primera Etapa del tratamiento se inició en los Estados Unidos en los años

ochenta, cuando los ensayos promovidos por investigadores de National Institute oh

Health demostraron la eficacia de la asociación de esteroides y CYC i.v. (0,5-1

g/m2) tanto en las fases de inducción como en la de mantenimiento (46)

Hasta el año 2005 la mayoría de los estudios concordaban que las bases de dicho

tratamiento de inducción eran la combinación de drogas citotóxicas y corticosteroides

(CS), siendo los glucocorticoides y la (CYC) los más sugeridos pues había suficiente

evidencia en estudios bien controlados (25)

Flanc et al, en el año 2004 realizaron un meta-análisis de estudios rabdomizados

controlados e incluyeron a 25 de 920 artículos y sus resultados demostraron que en la

mayoría se comparaba CYC y azatioprina (AZA) con plus de CS versus esteroides

solos. 4 revisiones con 228 pacientes reportaron que la CYC con plus de CS redujo el

riesgo de doblar la creatinina en el suero comparado con los CS solos, pero no hubo

impacto sobre la mortalidad. El riesgo de falla ovárica se incrementó

significativamente. (25)

29

En el mismo meta-análisis se encontró que en los años 1970 se conocía que la AZA

con plus de CS reducía el riesgo de mortalidad de toda causa comparada con CS sólo

esto incluyó a 78 pacientes. Ninguna terapia fue asociada con riesgo de infecciones

severas. Se recomendaba la dosis mínima efectiva y acortar la duración del

tratamiento para minimizar la toxicidad gonadal. La plasmaféresis en adición a estos

tratamientos no ofreció beneficios. (25).

Fuente: Flanc R. 2004.Tratment of diffuse proloferative lupus nefritis: A metalysis

30

Fuente: Flanc R. 2004.Tratment of diffuse proloferative lupus nefritis: A metalysis

El tratamiento sugerido de CYC y CS no lograron reducir la tasa de mortalidad, pese

a la disminución del riesgo de duplicar la creatinina basal. Aun así no habían otras

alternativas y se convirtió en el tratamiento estándar durante más de 20 años (46)

31

2.- La segunda etapa viene dada cuando los investigadores de Euro-Lupus,

confirmaron en un ensayo clínico controlado en 90 pacientes que la administración

de menos dosis de CYC i.v. durante menos tiempo (6 pulsos i.v. de 500 mg, con dosis

total acumulada de 3 g), seguida de AZA como tratamiento de mantenimiento,

conseguía similares resultados a la pauta americana con menos efectos secundarios,

en ambos esquemas alrededor de 16 a 20 % de los casos no responden y un 28 -46 %

presentan recaídas en los 5 años siguientes al diagnóstico (46)

Entre los efectos secundarios de la CYC están la predisposición a las infecciones y a

los tumores (sobre todo de vejiga), cistitis hemorrágica, leucemia, depresión medular

y, especialmente fallo ovárico precoz, se entiende que se hayan buscado otros

fármacos alternativos con menos efectos secundarios como el MMF (46)

3.- La tercera etapa se inicia en el año 2000, Chan et al, publicaron un ensayo clínico

controlado en 42 pacientes de Hong-Kong en el que comparaba la eficacia de MMF

(2 g/día durante 6 meses, seguidos de 1 g/día durante 6 meses) y esteroides frente a

CYC oral (2,5 mg/día) y CS durante 6 meses seguidos de AZA (1,5 mg/día): no

encontraron diferencias significativas en el porcentaje de pacientes con remisión

completa o parcial o recidivas al año, con una incidencia similar de efectos

secundarios. (50)

Dos años más tarde, dos grupos también chinos, comunicaron que la inducción con

MMF comparada con CYC se asociaba a una mayor disminución de la proteinuria,

mejoría del sedimento urinario y disminución de los parámetros de actividad

inmunológica, datos similares encontrados posteriormente por un grupo mexicano.

4. Tratamientos no convencionales y uso de Micofenolato de Mofetil

El MMF es un inhibidor reversible no competitivo de la inosina monofosfato

deshidrogenasa que regula la síntesis de purinas sustrato de la DN polimerasa para la

32

síntesis de DNA. Los linfocitos B requieren de una manera crítica de la acción de

esta enzima porque carecen de la vía de salvamento que tienen las otras células

eucarióticas (ipoxantina, guanina, fosforibosil, transferasa). Esto le confiere un efecto

selectivo, sobre linfocitos T y B, al MMF, a diferencia de la CYC que es un

citotòxico no selectivo. (26) NO SeHHGG

El MFM es un pro-fármaco y su metabolito activo es el ácido micofenólico (AMF).

Después de la administración oral, la absorción y conversión del pro-fármaco en la

primera hora es de aproximadamente el 50% y la concentración pico se alcanza

alrededor de una hora posterior a su ingestión. La unión del fármaco a las proteínas

séricas disminuye en condiciones de una función renal pobre, de hipoalbuminemia e

hiperbilirrubinemia. El AMF suprime la producción de citocinas inflamatorias, óxido

nítrico y la deshidrogenasa láctica (DHL) en los macrófagos. (14) DAzayyy

Otros efectos importantes del micofenolato mofetil son: disminución de la

glicosilación de moléculas de adhesión y la expresión de E-selectina y P-selectina por

células endoteliales, disminución de la hipercelularidad mesangial y de la proteinuria,

y disminución de la diferenciación de miofibroblastos glomerulares con disminución

de la fibrosis glomerular. (10)

Los estudios en modelos murinos de LES (NZB/ NZW F1 y MRL/LPR) muestran

reducción de la proteinuria, en los niveles de anti- DNA, en la rata de deterioro de la

función renal y un aumento en la sobrevida, al igual que disminución de los depósitos

glomerulares de IgG y complemento.(14)

La evidencia acumulada sobre el rol del MFM en la NL refractaria se deriva de

reportes de casos, de pequeñas series de centros aislados que han sugerido que el

MFM puede ser una opción real para la fase de inducción de pacientes con Nefritis

lupica proliferativa, liderando una remisión satisfactoria, aun en casos severos. Esta

droga ha sido muy atractivo para médicos y pacientes ya que parece ofrecer una alta

33

eficacia y menores eventos adversos, particularmente lesión ovárica vista con la

CYC. (9)

En promedio esas series muestran un efecto positivo de mofetil micofenolato para

nefritis lúpica refractaria con reducción o estabilización de la creatinina y proteinuria

y de los niveles de C3 y anti DNA. (3)

Daza y colaboradores realizaron un estudio de MFM en NL refractaria a CYC i.v., en

la que se incluyeron 11 pacientes con NL refractaria con el que se demostró que la

proteinuria basal disminuyó en el doceavo mes, la depuración de creatinina tuvo una

tendencia a la mejoría, sin embargo no hubo una diferencia estadística. Las demás

variables no demostraron diferencias significativas. Los pacientes que no

respondieron tuvieron índices de de cronicidad más altos que los pacientes con

respuesta buena o regular (23) Dazajk

El papel actual del MMF en el tratamiento de la nefropatía lúpica es el de introducirlo

en casos refractarios o utilizarlo como terapia de mantenimiento luego de la inducción

de remisión (11).

34

3.3 OTRAS ALTERNATIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA NEFROPATIA

LUPICA REFRACTARIA

3.1 RITUXIMAB

3.2 BELIMUMAB

3.3 ANTICUERPOS HUMANIZADOS.nnnnnnnnnnnnnnnnn

34

4. MATERIALES Y METODOS

1. MATERIALES

a) LUGAR DE LA INVESTIGACIÒN

Servicio de Nefrología. Hospital Regional 2 IESS “Dr. Teodoro Maldonado Carbo”

b) PERIODO

De enero de 2005 a octubre del 2010.

c) RECURSOS UTILIZADOS

Recursos Humanos

Autora - Tutor

Recursos físicos

Có

di

go

Rubro

Ca

nti

da

d

Co

sto

U

nit

ari

o

Co

sto

T

ota

l ($

)

01 Materiales y Suministros 01.1 Hojas A4 75 grs.(Xerox) 1000 $ 0,009 $ 9,00 01.2 CD-R (Imation) 3 $ 0,500 $ 1,50 01.3 Esferográficos (BIC) 4 $ 0,350 $ 1,40 01.4 Cartucho Tinta negra 1 $ 32,000 $ 32,00 01.5 Cartucho Tinta color 1 $ 38,000 $ 38,00 01.6 Computador portátil 1 $ 1324,000 $ 1324,00 Subtotal $ 1405,00 02 Operativos 02.1 Internet 10 $ 0,500 $ 5,00 02.2 Anillado 5 $ 2,000 $ 10,00 02.3 Encuadernado 3 $ 5,000 $ 15,00 02.4 Gastos varios 1 $ 50,000 $ 50,00 Subotal $ 80,00 03 Personal 03.1 Estadígrafo 1 $ 300,000 $ 300,00 Subtotal $ 300,00 04 Imprevistos 04.1 Imprevistos 10% $ 178.500 $ 178.500 Subtotal $ 178.500

Descripción del gasto al detalle

35

d) UNIVERSO Y MUESTRA

Universo:

Pacientes del Servicio de Nefrología del Hospital Regional 2 IESS “Dr. Teodoro

Maldonado Carbo” con diagnóstico de nefropatía lúpica.

Muestra

Se escogerán de manera no aleatoria, por conveniencia, todos los pacientes indicados

para el tratamiento (N =47).

2. METODOS

TIPO DE INVESTIGACIÓN

Descriptivo y correlacional

DISEÑO DE INVESTIGACIÓN

Experimental, longitudinal retrospectivo.

3. PACIENTES Y METODOLOGIA DEL TRATAMIENTO

INMUNOSUPRESOR

A) CRITERIOS DE INCLUSION

Pacientes con diagnóstico de LES acorde a los criterios de la Sociedad

Americana de Reumatología y nefritis secundaria, definida como proteinuria

persistente mayor a 0.5 g en una muestra de orina de 24 horas y la presencia de

cilindros hialinos en el examen general de orina.

Pacientes que hayan recibido terapia de inducción con CYC i.v. en bolos

mensuales asociado a prednisona oral y/o anticuerpos monoclonales, Interferon

36

beta, sin haber presentado remisión de la nefropatía; el fallo al tratamiento se

definió como la no disminución de la proteinuria en al menos un 50% de los

valores iniciales, un aumento en la creatinina sérica de 0,4 mg /dl en relación con

la basal, aumento en la PA diastólica o sistólica de 10 mmHg en relación a la

basal.

Pacientes con diagnóstico por biopsia renal de NL clase III, IV y V de la

clasificación de la OMS.

Quienes presenten depuración de creatinina no menor de 30 ml/min y/o quienes

presenten deterioro súbito de la función renal.

Los pacientes deberán tener al momento de recibir MMF exámenes completos de

laboratorio que incluyan pruebas inmunológicas, biometría, proteinuria y

depuración de creatinina.

B) CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Depuración de creatinina menor de 30 ml/min y/ o creatinina sérica mayor de 3

mg/dl, durante tres meses previos al uso de MMF. Dazhga

Infección clínicamente significativa.

Embarazo

Leucopenia por terapia inmunosupresora con recuento leucocitario menor de

3000 células por ml.

Severos trastornos gastrointestinales

Elevación persistente de niveles de enzimas hepáticas a más de 3 veces del rango

normal.

Negativa del paciente para recibir tratamiento inmunosupresor.

C. METODOLOGIA DEL TRATAMIENTO INMUNOSUPRESO

El presente estudio fue desarrollado durante las fases del tratamiento de inducción y de

mantenimiento de la NL, midiéndose cada 2 meses niveles de creatinina sérica, urea,

albúmina sérica, enzimas hepáticas, medida de proteínas en orina de 24 horas,

37

depuración de creatinina, anticuerpos antinucleares ANA y Anti DNA, Complemento

C3 y C4. Los eventos adversos en cuanto a la droga fueron tabulados.

En la mayoría de los pacientes se realizó biopsia renal al inicio de la terapia de

inducción. Cmkjujjjanto

Todos los pacientes recibieron terapia de inducción inmunosupresora previo al uso de

MMF tales como ciclofosfamida IV a dosis de 0,5 - 1 gramo por metro cuadrado de

superficie corporal con plus de CS, Interferon Beta y anticuerpos monoclonales

(Rituximab).

La dosis de MFM administrado fue de 1,5 a 2 g/día durante 12 meses, fraccionada en

dos tomas, una por la mañana y otra por la noche. Con dosis tituladas a minimizar

efectos gastrointestinales y a mantener contaje de leucocitos no menor de 2000 células

por milímetro cúbico; además, los pacientes continuaron con su dosis habitual de

mantenimiento con prednisona oral hasta 1 mg por kg por día. Los pacientes recibieron

información del tratamiento inmunosupresor y dieron su consentimiento verbal.

La PA se valoró cada 2 meses mediante esfingomanómetro de mercurio. La biometría

hemática, creatinina sérica, depuración de creatinina y albuminuria sérica, se evaluaron

cada 2 meses. Las fracciones de complemento se evaluaron cada 4 meses en el

laboratorio del Hospital.

Los resultados esperados en los pacientes van desde remisión completa de la

enfermedad, remisión parcial con disminución del número de recaídas o recidivas y

falta de respuesta.

Se definió “buena respuesta” al fármaco si la proteinuria disminuyó a menos de 0.5 g

en una muestra de orina de 24 horas obteniendo remisión completa; “Respuesta

Regular” si al menos hubo una disminución de un 50% de los valores iniciales de la

proteinuria con remisión parcial; “Respuesta Mala” si no hubo mejoría de la

proteinuria o ésta aumentó.

38

5. RESULTADOS

Se efectuó estadística descriptiva para las variables demográfica y fisiológicas renales;

para evaluar las diferencias entre los valores basales y los valores a los 6 y 12 meses

para la proteinuria, depuración de cratinina, creatinina sérica se realizó una prueba de

Krus Kall- Wallis, considerando significativos valores de p menor de 0.05

Gráfico 1. Distribución del total de pacientes con Glomerulopatías por año

Análisis e interpretación

Al Servicio de Nefrología ingresaron por glomerulopatías un total de 223 pacientes

desde el año 2005 al 2010, siendo este último el que más ingresos reportó. El promedio

anual de ingresos por glomerulopatías fue de de 37 pacientes por año.

15,259,87

20,1 19,214

21

100

0

50

100

150

200

250

2005 2006 2007 2008 2009 2010 TOTAL

# depacientes

37 pact/año

Cuadro 1. Total de pacientes ingresados de Glomerulopatías por año

Año # de

pacientes porcentaje

2005 34 15,25

2006 22 9,87

2007 45 20,18

2008 43 19,28

2009 32 14,35

2010 47 21,08

TOTAL 223 100

Fuente: Base de datos IAC

39

Cuadro 2. Total de pacientes con nefropatía lúpica por sexo

Gráfico 2. Distribución de mujeres y varones con NL


Los resultados obtenidos de la relación mujeres versus varones con diagnóstico de NL

en este estudio fue de 4 a 1 respectivamente

27.66%

72.34%

0.00%

10.00%

20.00%

30.00%

40.00%

50.00%

60.00%

70.00%

80.00%

HOMBRES MUJERES

13 34

porcentaje

SEXO # PACIENTES %

Hombres 13 27,66

Mujeres 34 72,34


40

Cuadro 3. Total de ingresos por enfermedades glomerulares

Gráfico 3. Distribución del total de pacientes en los 6 años según el tipo

de ingreso.


La nefropatía lúpica representó un total de 47 pacientes ingresados durante el período

comprendido entre el 2005 al 2010. Sin tomar en cuenta 12 reingresos por

complicaciones La prevalencia anual de la nefropatía lúpica es de aproximadamente 27

% equivalente a 10 pacientes, con una incidencia anual del 21 % que corresponden a 8

casos nuevos por año.

0

50

100

150

200

250

NL otros REINGRESOS total

Series1

Tipo de Ingreso Pacientes

NL 47

otros 115

REINGRESOS 61

total 223


47

41

Gráfico 4. Distribución de los pacientes con NL según el tipo de respuesta

clínica antes de administrar micofenolato.


Así mismo, del total de pacientes con NL el 21 % de pacientes fueron esteroideo

resistentes o refractarios a la terapia con inmunosupresores previo al uso de MMF. El

64 % del total de pacientes con NL presentaron remisión ya sea completa o parcial. Y el

15 % reportaron IRC- definitiva que requirió terapia de sustitución renal.

Remision completa

38%

Remision Parcial

26%

Refractaria con FR conservada

21%

IRC- Definitiva15%

Cuadro 4. Porcentaje de pacientes con NL por tipo de respuesta a la

terapia de inducción y mantenimiento antes del uso de MMF

Tipo de respuesta % de pacientes con NL

Remisión completa 38,30

Remisión Parcial 25,53

Refractaria con FR conservada 21,28

ERC- Definitiva 14,89

Total 100


42

Cuadro 5. Porcentaje de pacientes con IRC-D relacionado a la de terapia de

inmunosupresión administrada al inicio del estudio

Gráfico 5. Distribución del total de pacientes con nefritis lupica según el tipo de

inmunosupresor administrado


La IRC- Definitiva se presentó en el 15 % de los pacientes antes del uso de MMF, de

ellos un 42% recibieron Rituximab sólo o asociado a CYC y/o AZA El 57 % de los

pacientes recibieron tratamiento convencional de CYC y Prednisona.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Prednosona Rituximab Rituximab yAZA

CYC YPrednisona

Rituximab yCYC

pacientes IRC-D

Tipo de inmunosupresión %pacientes IRC-D

Prednisona 0

Rituximab 14,29

Rituximab y AZA 14,29

CYC Y Prednisona 57,14

Rituximab y CYC 14,29

TOTAL 100

Total con Rituximab 42,86%


43

Cuadro 6. Porcentaje en relación al tipo histológico en las biopsias renales (BR)

Gráfico 6. Distribución del total de pacientes en los diferentes tipos

histológicos de nefritis lupica.

Análisis e interpretación.

No existieron pacientes en la clase II, las clases IV y V presentaron mayor número de

pacientes, en 2 pacientes no se realizó biopsia renal o por falta de consentimiento del

paciente o por mala técnica.

020406080

100

Clase II Clase III Clase IV Clase V no serealizó

BR

Total

0 1 4 3 2 10

% 0 10 40 30 20 100

Axi

s Ti

tle

%

Tipo de nefropatía %

Clase II 0

Clase III 10

Clase IV 40

Clase V 30

no se realizó BR 20

Total 100


44

Cuadro 7. Porcentaje de pacientes y tipo de respuesta clínica relacionada con los

anos de presentar nefritis lupica

Gráfico 7. Distribución del tipo de respuesta nefropatía lúpica en porcentajes relacionado con los años de evolución de la enfermedad.


Entre la remisión completa, parcial y refractaria no hubo diferencias en relación al

tiempo de de padecer la nefropatía, no así en la IRC-D que si mostró relación

significativa con el tiempo de evolución de la enfermedad.

40% 40%

10% 10%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

remision completa remision parcial refractario IRC-D

5 4 8 años 18 años

Promedio de tiempo

años años

Promedio del tiempo de

evolución con NL

Tipo de Respuesta clínica

% de pacientes

5 años remisión completa 40

4 años remisión parcial 40

8 años refractario 10

18 años IRC-D 10


45

Cuadro 8. Valores de tensión arterial sistólica y diastólica relacionadas al inicio y al

final del uso de micofenolato de mofetil.

Gráfico 8. Distribución de la presión arterial sistólica y diastólica al inicio y final

del tratamiento


La variable presión arterial no presento diferencias importantes al hacer la distribución

antes y después del tratamiento con micofenolato de mofetil, un discreto aumento se

encontró pero en la presión arterial diastólica al final del tratamiento.

al inicio al final

sistólica 118.50 119.50

diastólica 62.00 67.00

Si 100% 10%

No 0% 90%

0.00

20.00

40.00

60.00

80.00

100.00

120.00

140.00

Axi

s Ti

tle

TA TA inicial TA final

sistólica 118,50 119,50

diastólica 62,00 67,00


46

Cuadro 9. Porcentaje de pacientes tanto al inicio como al final del uso de

micofenolato de mofetil en relación a presencia o no de artralgias.

Gráfico 9. Distribución del porcentaje de artralgias al inicio y al final del

tratamiento.

Análisis e Interpretación.

El porcentaje de pacientes que presento artralgias al inicio del tratamiento se redujo a un

10 % al final del estudio.

al inicio al final

Si 100% 10%

No 0% 90%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

Axi

s Ti

tle

Artralgias al inicio al final

Si 100% 10%

No 0% 90%


47

Gráfico 10. Distribución de los inmunosupresores en las diferentes repuestas

clínicas de la nefritis lúpica antes del uso de micofenolato mofetil

Análisis e Interpretación.

La ciclofosfamida se distribuyó mayoritariamente en el grupo de pacientes con remisión

completa, al igual que el grupo de remisión parcial. El rituximab sólo se colocó en el

grupo de IRC-D.

6.38%0 0 0

8.51% 19.15%

38.30%

25.53%0

2.13%

0

0

IRC-D NL-Refractaria Remision completa Remisión parcial

3 Rituximab 43 CYC 1 Interferon Beta

Cuadro 10. Porcentaje de pacientes según el tipo de respuesta clínica

relacionada al inmunosupresor utilizado antes del uso de

micofenolato de mofetil

# de pacientes al inicio

Tipo de inmunosupresor

IRC-D NL-

Refractaria Remisión completa

Remisión parcial

Total

3 Rituximab 100% 0 0 0 100%

43 CYC 9,30% 21% 41,86% 27,90% 100%

1 Interferon Beta 0 100% 0 0 100%

47


48

Cuadro 11. Porcentaje de pacientes según el tipo de respuesta: remisión parcial,

completa, refractaria y IRC-D relacionada al inmunosupresor utilizado

incluyendo micofenolato de mofetil

# de pacientes

al final

Tipo de inmunosupresor

IRC-D NL-

Refractaria Remision completa

Remisión parcial

Total

3 Rituximab 6,38% 0 0 0 6,38%

34 CYC 8,51% 0 38,30% 25,53% 72,34%

0 Interferon Beta

0 0 0 0 0,00%

10 MMF 2,13% 2,13% 8,15% 8,15% 21,28%

47

100%

Gráfico 11. Distribución del MMF en las diferentes barras de repuestas clínicas de la

nefropatía lúpica.


El MMF en los pacientes con NL-refractaria provocó que la barra de pacientes

disminuyera considerablemente, así como también las barras de pacientes con remisión

completa y parcial el 20% se distribuyeron en IRC-D y NL refractaria.

6.38%0 0 0

8.51%

0

38.30%

25.53%0

0

0

0

2.13%

2.13%

8.15%

8.15%

IRC-D NL-Refractaria Remision completa Remisión parcial

Chart Title

3 Rituximab 34 CYC 0 Interferon Beta 10 MMF


49

Cuadro 12. Porcentaje de pacientes con NL por tipo de respuesta a la terapia de

inducción y mantenimiento después de administrar MMF

Gráfico 12. Distribución del porcentaje de pacientes con NL según su respuesta

clínica posterior a la administración de MFM.


La disminución del porcentaje de pacientes con NL refractaria se debió a que en estos

pacientes se administró MMF obteniéndose una mejoría clínica importante como

remisión completa y parcial. Sin embargo el porcentaje de la IRC Definitiva si

aumento debido a que fueron pacientes refractarios en quienes ya se utilizó otras

terapias y el tiempo empleado en ellas pudo deteriorar la función renal

Remision completa,

46.57%

Remision Parcial, 33.95%

Refractaria con FR conservada,

2.14%

ERC- Definitiva, 17.34%

Tipo de respuesta % de pacientes con

NL

Remision completa 46,57%

Remision Parcial 33,95%

Refractaria con FR conservada 2,14%

ERC- Definitiva 17,34%

Total 100,00%


50

Cuadro 13. Características clínicas y demográficas de los pacientes con NL al inicio

del tratamiento

VARIABLES VALORES PROMEDIO

Edad (años) 28,7

Proteinuria (24h) 3,8

Creatinina (mg/dl) 1,22

TAS (mmHg) 118,5

TAD (mmHg) 62

MMF(mg/día) 1,6

PDN(mg/día) 37,5

DEP (ml/min) 91,6 (+/- 70)

Sexo femenino 70%

Sexo masculino 30%

Tiempo de NL 10 a (+/-8)

Artralgias al inicio 100%

Pacientes con Índices de Actividad

6

Pacientes con Índices de cronicidad

2

# de pacientes con NL al Diagnostico LES

8

Cuadro 14. Eventos secundarios durante tratamiento con MMF

EVENTOS ADVERSOS DURANTE 12 MESES

Diarreas 30% (mejoría disminuyendo dosis)

Nauseas 10 %

Leucopenia <3000 10%(a los 7 meses):Refractario

Alteración enzimas

hepáticas 0%

Infecciones 10% ( a los 7 meses)


51

Cuadro 15. Valores de los índices de actividad y cronicidad en la biopsia renal, tipo

de glomerulopatía y proteinuria en los pacientes en tratamiento con MMF

Edad Tipo de

nefropatía Índice

actividad Índice

cronicidad Proteinuria

basal Proteinuria

final

30 IV 5 2 4,7 0,8

39 III 3 2 2,4 0,2

23 V -III 9 1 4,6 0,3

14 IV 4 5 1,5 1,2

23 IV 3 2 6,8 2,2

44 III 1 5 3 4

42 N/R N/R N/R 3,8 1,2

25 N/R N/R N/R 1,2 0,4

23 V -IV 5 1 3,4 1,7

24 V -IV 3 2 6,6 15,1

Gráfico 15. Comportamiento de la proteinuria al inicio y al final en relación al tipo de

nefritis lúpica y su puntuación de actividad y cronicidad.


La reducción importante de la proteinuria se refleja por la cercanía de ambas líneas

dibujadas, la que dependerá del porcentaje de reducción de la proteinuria y no de llegar

a valores óptimos. Los grados de actividad se relacionaron con mayor reducción de

proteinuria.

IV -acti

*

III -acti

V -act *

IV -cron

i

IV -acti

III -croni *

N/R N/RV -

act *V -act

Proteinuria final 0.8 0.2 0.3 1.2 2.2 4 1.2 0.4 1.7 15.1

Proteinuria basl 4.7 2.4 4.6 1.5 6.8 3 3.8 1.2 3.4 6.6

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Pro

tein

uri

a

Reducción de proteinuria

93% 66%


52

Cuadro 18. Valores a los 0,6 y 12 meses en relación con los valores de proteínas en

orina de 24 h, variables fisiológicas renales y presión arterial en pacientes

con nefritis lúpica y micofenolato de mofetil

Gráfico 18. Curvas de comportamiento de las diferentes variables a los 0, 6 y 12

meses de seguimiento con el uso de micofenolato de mofetil


Al observar el comportamiento de todas las variables se encuentra que la reducción de

la proteinuria se correlaciona con el incremento de albumina sérica, quienes son las que

han sufrido mayor modificación, representando así mejoría de la función renal.

3.8

91.6 1.22 118.5 622.31

2.13112.8 1.21 118 64 3.14

2.71 117.8 1.27 119.5 67 3.43

ProteinasUrinarias(g/24h)

Depuraciónde creatinina

(ml/min

CreatininaSérica

(mg/dl)

PAS (mmHg) PAD (mmHg) AlbuminaSerica

Evolución en 12 meses con MMF

0 meses 6 meses 12 meses

Variables 0 6 12 P

Proteínas Urinarias (g/24h) 3,8 2,13 2,71 0,04

Depuración de creatinina (ml/min 91,6 112,8 117,8 0,90

Creatinina Sérica (mg/dl) 1,22 1,21 1,27 0,99

PAS (mmHg) 118,5 118 119,5 0,35

PAD (mmHg) 62 64 67 0,39

Albumina Sérica 2,31 3,14 3,43 0,05

53

Cuadro 16. Valores de complemento sérico, al inicio y final del tratamiento con

MMF en relación al tipo de respuesta clínica.

al inicio al final

SEXO INICIALES C3 C4 C3 C4 respuesta clìnica

MUJER SMR 39 * 4.5 90 68 remision completa

MUJER HHM 65 8 96 24 remision completa

MUJER DCO 78 12 92 36 remision completa

MUJER CCC 76 10 98 15 remision pacial

VARON BPO 80 9 90 11 remision parcial

MUJER VVM 70 14 88 16 mala respuesta

MUJER VRR 76 10 90 20 remision parcial

MUJER CTC 39 * 5 96 29 remision completa

VARON AAG 75 14 90 14 remision parcial

VARON AAD 88 12 90 12 Refractario

Gráfico 16. Distribución del Complemento C3 al inicio y al final del tratamiento


Todos los pacientes presentan títulos normales de C3 y C4 a los 12 meses, por lo que no

serviría para hacer relaciones con los tipos de respuesta clínica, sin embargo la manera

como el complemento llego a normalizarse si llama la atención. Así los pacientes con

remisión completa presentaron títulos más bajos de complemento sérico,

especialmente C3 por lo que el porcentaje de aumento fue mayor en comparación con

los pacientes refractarios, falla renal y remisión parcial en quienes los títulos de

complemento no se encontraron muy bajos y el porcentaje de incremento fue menor.

remision

completa

remision

completa

remision

completa

remision pacial

remision

parcial

malarespue

sta

remision

parcial

remision

completa

final C3 90 96 92 98 90 88 90 96

inicio C3 39 65 78 76 80 70 76 39

0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%

100%

Axi

s Ti

tle Mayor %

reduccio


54

Cuadro 17. Resultados de ANA y DNA al inicio y al final del tratamiento en relación

con el tipo de respuesta clínica.


Los valores de ANA y DNA se encuentran positivos al inicio en la mayoría de los

pacientes 70%, el 10 % presentaron títulos negativos a pesar de estar activos y en el

resto no se encontró resultados en los archivos. A los 12 meses de tratamiento solo en

el 30 % presentaron resultados y al final del estudio por lo que hacer relaciones entre

los pacientes con respuesta buena y mala al MMF.

PACIENTES

AL INICIO AL FINAL

TIPO DE RESPUESTA ANA DNA ANA DNA

SMR 1/320 1/320 (-) (-) Remision completa

HHM (+) (-) n/r ( - ,+) remision completa

DCO (+) (-) n/r (++) remision completa

CCC (+) (-) n/r n/r remision pacial

BPO (+) (+) n/r n/r remision parcial

VVM

n/r n/r mala respuesta

VRR (+) (+) n/r n/r remision parcial

CTC

n/r n/r remision completa

AAG (+) (+) n/r n/r remision parcial

AAD (-) (-) n/r n/r refractario

55

6. DISCUSIÓN

Estudios realizados de Pirani y Pollak, E.U, reportan que la gran mayoría de los

pacientes afectados por nefropatía lúpica (NL) (alrededor del 85%) pertenecen al sexo

femenino, lo cual coincide con los resultados obtenidos de la presente serie, de acuerdo

a esta investigación la edad promedio es de 20 a 50 años.

García y col. En el Hospital México encontraron en un período de tiempo de 10 años un

total de 65 pacientes con NL, con una relación de 5:1 entre mujeres y hombres

respectivamente. En este trabajo la relación mujer/hombre fue de 7:1 lo cual confirma el

predominio de esta enfermedad en mujeres.

Hejaili FF y colaboradores citan en aproximadamente el 50% de los casos de pacientes

biopsiados lesiones proliferativas (NL clase III o IV). En este estudio el tipo de NL en

general no fue posible establecerlo en su totalidad por carecer algunos de ellos de la

biopsia renal, sin embargo en los pacientes en NL resistente los resultados fueron

similares a lo reportado en la literatura mundial con predominio de la glomerulonefritis

focal difusa Clase IV.

En series descritas por Daza L. y colaboradores en México en la unidad de investigación

clínica se establece que el uso de la CYC I.V. permanece como el tratamiento de

elección para NL, con altas tasas de mejoría clínica, sin embargo hay pacientes en los

cuales hay fallo en este esquema terapéutico o presentan severos efectos adversos, por

lo que evaluar el uso de otras terapias alternas es justificable. Este hecho también es

observado en la presente revisión , siendo la nefritis lupica resistente o refractaria en un

21%.

Reportes realizados por Suría S. en el Hospital Universitario Insular de Gran Canaria

encontraron que los pacientes (n=28) que presentaron fracaso, intolerancia o recidivas

tras tratamiento con esteroides (CS) y CYC tenían tipo histológico clase III, IV y V de

la OMS lo que también se ve reflejado en este estudio con un total de 20, 30 y 40 %

respectivamente del total de pacientes refractarios y en el 20% no se pudo realizar

biopsia renal.

56

Investigaciones realizadas por Fauci AS, Chan TM, Falk RJ. concuerdan que el

tratamiento de la nefropatía proliferativa difusa (clase IV) debe ser mas agresivo y se

deben combinar CS más drogas citotóxicas, siendo la CYC y los glucocorticoides la

base del tratamiento de la NL severa. En este estudio los pacientes que se comportaron

como refractarios habían recibido como tratamiento de inducción CYC i.v. asociado a

glucocorticoides en un 90 % y el 10% recibieron interferon B i.m. como monoterapia el

cual no está dentro de los protocolos de inducción

En un análisis retrospectivo realizado por Berden JM. EU. se ha señalado que, en

general, el tratamiento con CS como monoterapia está indicada en la clase II y produce

resultados satisfactorios, así mismo Sloan y colaboradores encontraron que los pacientes

de clase V tratados con monoterapia mostraron excelente respuesta y supervivencia

renal. Del 100% de los pacientes con NL refractaria estudiados en la presente

investigación ninguno de ellos recibió tratamiento con CS como monoterapia y los

pacientes clase V si recibieron tratamiento combinado de CYC asociado a CS.

Bujaescu y Daza en el Hospital Universitario de Romania, señalaron a 11 pacientes con

NL refractaria a CYC i.v. de los cuales los pacientes con fallo del tratamiento que

llagaron a IRC-D tuvieron mayor tiempo de evolución y mayor índice de cronicidad.

Los resultados del presente estudio indican que los pacientes que llegaron a IRC-D

tuvieron iguales características y además habían recibido el 42% de ellos anticuerpos

monoclonales (rituximab) ya sea como monoterapia ó combinado con CYC y AZA.

Ultimas publicaciones del 2011 realizadas por Martínez R. y colaboradores para evaluar

la eficacia de Rituximab en pacientes con NF refractaria a inmunosupresores

encontraron 11 pacientes de 3 centros hospitalarios españoles. Se obtuvo remisión

completa en 8 pacientes y remisión parcial en 3 de los 11 pacientes concluyéndose que

rituximab es efectivo en paciente con NL refractaria a inmunosupresores

convencionales, por lo que debería ser considerado opción terapéutica de primera

elección en estos pacientes, aunque no hay estudios bien diseñados para esto.

57

En el 2009 el estudio LUNAR utilizo rituximab como terapia de inducción y no

mostró diferencias estadísticamente significativas frente al MMF en la NL, datos que no

pueden ser equiparables al de Martínez que sí presentó significancia estadística pero en

pacientes con NL refractaria al tratamiento convencional ya que en el ensayo LUNAR

se parte de pacientes activos sin tratamiento inmunosupresor previo. En el presente

trabajo los pacientes recibieron rituximab como tratamiento de inducción obteniéndose

en el 100% de los casos falla al tratamiento y evolución a la IRC-D.

En publicaciones recientes descritas por Caminal L, del Hospital Universitario central

de Asturias aclara que se dispone de estudios abiertos y numerosas series de pacientes

generalmente graves y refractarios en relación al Rituximab uno de ellos es el estudio

EXPLORER (sin enfermedad renal) (257 pacientes) en el que al mes de tratamiento la

mayoría de los pacientes habían respondido pero coincidiendo con las dosis altas de

esteroides, por lo que concluyo que no era eficaz en el LES activo sin enfermedad renal.

Mayer y colaboradores han indicado que el interferon beta ha sido utilizado en el

tratamiento de cáncer, virus hepatitis C, VIH, artritis reumatoide y LES, pero no existen

al momento experiencias con ensayos bien diseñados controlados y doble ciego que

sugieran su uso en pacientes refractarios a inmunosupresores. En este estudio 1 paciente

utilizó Interferon Beta en combinación a CYC siendo refractario al tratamiento inicial,

pero su comportamiento fue de remisión completa frente al uso de MMF.

Observaciones realizados por Contreras en la Universidad de Miami USA recomiendan

el uso de AZA ó micofenolato de mofetil (MMF) como terapia de mantenimiento en NL

proliferativa obteniendo menor tasa de recaídas y mejor sobrevida de la función renal

comparada con CYC cada 3 meses de mantenimiento. En esta serie al grupo de

pacientes con IRC-D la AZA se utilizó como terapia de inducción asociado a rituximab

y no como mantenimiento que es lo recomendado.

Daza y colaboradores reportan que la mayoría de los investigaciones que han evaluado

MMF en NL son estudios abiertos, no controlados, y faltan reportes con un número

mayor de pacientes, doble ciego y en etapas tempranas de la enfermedad para darle

valor a este fármaco como primera opción de tratamiento en la NL, también hay que

58

tener en cuenta que el coste de la terapia con MMF es mayor que el de la terapia

habitual con CYC.

El MMF ha mostrado beneficios clínicos en la gran mayoría de los trabajos que se han

reportado, con menos efectos colaterales que la terapia habitual con CYC i.v. mensual.

En esta casuística, no se encontraron efectos colaterales severos que pusieran en peligro

la vida del paciente.

Publicaciones por Hill G. EU. mencionan que la proteinuria sostenida induce daño

tubular por lo que una buena respuesta al tratamiento solo podría definirse como la

disminución de los valores de proteinuria a un rango menor de 0,5g. en una muestra de

orina de 24h. Por lo tanto en este en esta serie se tomó como rango de buena respuesta

este valor ó remisión completa, remisión parcial o regular a la disminución al menos un

50% de los valores iniciales y falla de respuesta al no descenso de la proteinuria con

desarrollo de IRC-D.

Durante el año de seguimiento de estos pacientes se encontró que un 80% tuvo una

respuesta buena ó regular con el uso del fármaco, con una disminución de la proteinuria

estadísticamente significativa a los 12 meses y una tendencia a mejorar la depuración de

creatinina, aunque esta última no fue estadísticamente significativa. Sin embargo habría

que mencionar que, a pesar de esta mejoría clínica y estadística de la proteinuria como

grupo solo en el 30% la proteinuria disminuyó a menos de 0,5g/l, un 50% presentó

respuesta regular y el 20% presentó falla del tratamiento.

En el mismo sentido los pacientes que presentaron falla del tratamiento, los índices de

cronicidad fueron más elevados, y en uno de ellos previamente se administró terapia de

inducción con rituximab asociado CYC, siendo el paciente que mayor proteinuria

progresiva presentó llegando hasta 15g/24h.

De acuerdo a los datos anteriores, valdrá la pena hacer algunas consideraciones con el

uso del MMF en la NL. La evolución prolongada de la enfermedad y el alto índice de

cronicidad en la biopsia renal, influyeron en la mala respuesta al tratamiento. Basándose

en lo anterior, la información de la biopsia renal para obtener los índices de actividad y

cronicidad continúan siendo primordial en el pronóstico de estos pacientes. En este

59

trabajo la buena respuesta se asoció a un tiempo de 5 años de evolución, mientras que la

refractariedad y el desarrollo de IRC-D se asoció con más de 8 años de evolución.

Las titulaciones de C3 y C4 se encontraron normales al final de todos los pacientes, por

lo tanto no se pudo relacionar con el tipo de respuesta clínica, sin embargo la mayoría

de los pacientes curso al inicio con valores bajos, especialmente C3 y lo que llama la

atención fue el porcentaje de recuperación del complemento. Así los pacientes con

remision completa presentaron un mayor porcentaje de recuperar de su complemento

en comparación con los pacientes de los grupos refractarios y falla renal y respuesta

parcial en quienes el porcentaje de recuperación del complemento fue bajo.

Los valores de ANA y DNA tanto al inicio como al final del tratamiento no se pudieron

utilizar para relacionarlos con el tipo de respuesta clínica, pues solo al inicio del

tratamiento se pudo encontrar en los archivos un 70 % de información, no obstante al

finalizar los 12 meses solo el 30% presentaron reportes en el expediente y de ellos se

encontró que estaban en el grupo de remisión completa, pero a pesar de ello persistían

títulos positivos de ANA y DNA.

60

7. CONCLUSIONES

De acuerdo al análisis de los resultados obtenidos se concluye que:

Micofenolato de Mofetil es un fármaco efectivo en pacientes con NL refractarios

a inmunosupresores convencionales, consiguiendo controlar la actividad clínica

y analítica de la enfermedad.

Micofenolato de Mofetil a dosis de 1,5-2 gramos por día son una buena

alternativa en pacientes con NL sin respuesta a CYC i.v. y con bajos índices de

cronicidad asociado a dosis prednisona 1 mg/kg día inicialmente y luego con

reducción paulatina (0,20 mg/Kg/dia)

La presencia de graves eventos adversos no fueron encontrados.

Los anticuerpos monoclonales (Rituximab) provocó falla de la respuesta al

tratamiento al ser utilizados como monoterapia de inducción.

La combinación de Rituximab y Azatioprina como terapia de inducción

provocó falla de la respuesta.

El tiempo de evolución de la NL y los altos índices de cronicidad predisponen a

fallo de la respuesta a los inmunosupresores convencionales y al MMF.

La reducción de la proteinuria en orina de 24h. fue el mayor indicador de

mejoría de la función renal en comparación con la presión arterial, albúmina

sérica y depuración de creatinina.

61

8. RECOMENDACIONES.

De acuerdo a las conclusiones realizadas se recomienda:

Incorporar al MMF asociado a prednisona, como opción terapéutica de

primera elección en los pacientes con NL refractarios o resistentes a

inmunosupresores convencionales.

Proponer el diseño de una guía de Práctica Clínica sobre LES y NL que tengan

como objetivo estandarizar la atención de los pacientes, permitiendo un

diagnóstico precoz, referencia oportuna a niveles de complejidad del centro

asistencial.

Sugerir como parte indispensable del tratamiento y pronóstico de la NL el

realizar estudios histopatológicos a todos los pacientes con diagnóstico clínico

de LES. Tanto al inicio de la nefritis lupica y con mayor indicación en casos

refractarios.

Incentivar el diseño de estudios controlados, doble ciego, rabdomizados que

permitan elegir entre los nuevos e innovadores medicamentos el de mayor

eficacia para la nefropatía lupica refractaria o resistente.

Socializar los presentes resultados con el equipo de Salud Institucional.

62

9. BIBLIOGRAFÍA

1. Allison, A. 2005. Mechanism of action of Mycophenolate mofetil in preventing and

chronic allograft rejection. Transplantation. New York. EU. Volumen 80

(25).Páginas: 181-189.

2. Álvarez, F, et al. 2002. Micofenolato Mofetil en la Nefritis Lúpica. Nefrología.

Volúmen XXII. Numero 1. Páginas: 24-31.

3. Álvarez, P. 2007. Nefritis lúpica. Experiencia con micofenolato sódico en la fase

de mantenimiento - Hospital San Martín de La Plata. Fisiopatogenia de la nefritis

lúpica. Evidencias actuales. Volumen 5. Páginas : 22 – 24

4. Andrade L, et al, 2010. Eficacia de rituximab comparado con ciclofosfamida en

pacientes con manifestaciones graves de lupus eritematoso generalizado. Estudio

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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

ESCUELA DE GRADUADOS

POSGRADO DE NEFROLOGIA

EVALUACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA ESTEROIDEO-RESISTENTE

TRATADA CON MICOFENOLATO DE MOFETIL. HOSPITAL REGIONAL 2

IESS “DR. TEODORO MALDONADO CARBO”. 2005-2010

Anexo 1: Formulario de recolección de datos

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Elaborado por IAC

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CRITERIOS PARA LA CLASIFICACION DE LUPUS ERITEMATOSO

SISTÉMICO*

(Colegio Americano de Reumatología).

1. Rash Malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre eminencias malares que respeta pliegues

nasolabiales. 2. Lupus Discoide Placas eritematosas elevadas, con escamas adherentes queratósica y tapones

foliculares; en las lesiones antiguas puede haber cicatriz atrófica. 3. Fotosensibilidad Rash cutáneo como reacción inusual a la luz solar, referido por el paciente u observado

por el médico.

4. Úlceras Orales Ulceración oral ó nasofaríngea, usualmente no dolorosa, observada por el médico. 5. Artritis No erosiva, que compromete dos o más articulaciones periféricas, caracterizada por

dolor a la presión, tumefacción o derrame. 6. Serositis: a) Pleuritis: historia convincente de dolor pleurítico o frote auscultado por un médico o

evidencia de derrame pleural; ó b) Pericarditis: Documentada por ECG o frote o evidencia de derrame pericárdico.

7. Alteración Renal a) Proteinuria persistente mayor de 0.5 g por día o mayor de 3+ si no se cuantifica, ó b)

Cilindros celulares de glóbulos rojos, de hemoglobina, granulares, tubulares o mixtos. 8. Alteraciones Neurológicas Convulsiones y/o psicosis en ausencia de alteraciones metabólicas

conocidas (uremia, cetoacidosis, desorden electrolítico) o drogas que la causen. 9. Alteraciones Hematológicas Anemia hemolítica con reticulocitosis ó leucopenia menor de 4000 por

mm3 en dos o más ocasiones; ó linfopenia menor de 1500 por mm3 ó trombocitopenia menor de 100,000 por mm3 en ausencia de drogas agresoras.

10. Alteraciones Inmunológicas ** Anti-DNA nativo en título anormal ó Anti-Sm anticuerpos

antifosfolípidos positivo basado en 1) Nivel sérico anormal de anticuerpos anticardiolipina IgG o IgM, 2) Prueba positiva para anticoagulante lúpico usando un método estándar, ó 3) Prueba serológica para sífilis falso positivo, por lo menos durante 6 meses y confirmada por TPI (inmovilización de Treponema pallidum) o absorción fluorescente de anticuerpos anti-treponémicos.

11. Anticuerpos Antinucleares Un título anormal por inmunofluorescencia u otro. Ensayo equivalente

en cualquier momento y la ausencia de drogas que estén asociadas al síndrome de lupus inducido por drogas.

* Esta clasificación se basa en 11 criterios. Debiendo estar presentes por lo menos 4 de los 11 criterios

propuestos, en forma seriada o simultánea durante cualquier intervalo de observación. ** El criterio N° 10 se modificó en 1997.

Fuente: Ortega F 2011, Guías prácticas Clínicas del LES. www.salud.gob.pe

ANEXO 3. INDICE DE ACTIVIDAD SLEDAI – 2K

8 Convulsiones De inicio reciente. Excluir causas metabólicas, infecciosas o

Secundarias a drogas

8 Psicosis Capacidad alterada para desarrollar actividades cotidianas deb disturbio severo en la percepción de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, pérdida marcada de asociaciones contenido pobre del pensamiento, notorio pensamiento ilógico, bizarro, desorganizado o conducta catatónica. Excluir uremia y causas secundarias a drogas.

8 Sindrome orgánico cerebral Función mental alterada con deterioro de la orientación, memootra función intelectual de inicio rápido y características clínicas fluctuantes, incapacidad para mantener la atención en el medio ambiente, más por lo menos dos de los siguientes: alteración e percepción, lenguaje incoherente, insomnio o somnolencia diuraumento o disminución de la actividad psicomotora. Excluir caumetabólicas, infecciosas y secundarias a drogas.

8 Transtorno visual Cambios retinianos por LES. Incluye cuerpos citoides, hemorra retinianas, exudados serosos o hemorragia coroidea o neuritis óptica. Excluir hipertensión, infección o causas secundarias a drogas

8 Transtorno de nervios craneano Inicio de neuropatía sensitiva o motora que involucra nervios craneanos. Incluye vértigo debido a Lupus

8 Cefalea por lupus Cefalea severa, persistente; puede ser tipo migraña, pero NO DEBE responder a analgésicos narcóticos.

8 Accidente cerebrovascular De inicio reciente: Excluir arteriosclerosis.

8 Vasculitis Ulceras, gangrena, nódulos digitales dolorosos, infarto periung hemorragias en astilla o biopsia o angiografía diagnóstica de vasculitis.

4 Artritis > o Más de dos articulaciones con dolor y signos de inflamación (sensibilidad, tumefacción o derrame).

4 Miositis Debilidad y dolor muscular proximal con CPK/aldolasa elevado cambios de EMG o biopsia que indican miositis

4 Cilindros urinarios Cilindros granulares O eritrocíticos

4 Hematuria Más de 5 G por campo. Excluir cálculos u otros

4 Proteinuria Mayor de 0,5 g/24h. de inicio reciente o incremento > de 0,5g/2

4 Piuria Más de 5 leucocitos por campo. Excluir infecciones.

2 Rash De inicio reciente o recurrencia de rash de tipo inflamatorio.

2 Alopecia De inicio reciente o recurrencia de pérdida de cabello anormal parche o difuso.

2 Úlcera de mucosas De inicio reciente o recurrencia de úlcera nasal u oral.

2 Pleuresía Dolor pleurítico con frote pleural o derrame o engrosamiento pleural.

2 Pericarditis Dolor pericárdico y por lo menos 1 de los siguientes: frote, derr o confirmación por EKG o ecocardiograma

2 Hipocomplementemia Disminución en CH50, C3, C4 por debajo de límite inferior normal del laboratorio.

2 Actividad del ADN Actividad > del 25% por prueba de Farr o por encima del rango normal de laboratorio

1 Fiebre > 38º C Excluir causa infecciosa

1 Trombocitopenia < 100,000/mm3. Excluir causas secundarias a drogas

1 Leucopenia < 3000/mm3. Excluir causas secundarias a drogas.

Fuente: Ortega F. 2011.Guias prácticas clínicas LES.www.ssalud.gob.pe

ANEXO 4. INDICE DE ACTIVIDAD MEX- SLEDAI

Calificación Descriptor Definición

(8) Trastorno neurológico

Psicosis Capacidad alterada para funcionar en una actividad cotidiana debido a trastorno grave en la percepción de la realidad; incluye alucinaciones, incoherencia, pérdida marcada de asociaciones, contenido pobre del pensamiento, notorio pensamiento ilógico, comportamiento bizarro, desorganizado, catatónico. Se debe excluir uremia, tóxicos y drogas que puedan inducir psicosis.

Evento Vascular Cerebral

Episodio Nuevo. Se excluye alteroesclerosis

Síndrome orgánico cerebral

De inicio reciente, excluyendo causas metabólicas, infecciones o secundaria a drogas

Síndrome orgánico cerebral

Función mental alterada con pérdida en la orientación, memoria o en otra función intelectual de inicio rápido con características clínicas fluctuantes, tales como alteración de la percepción, lenguaje incoherente, insomnio o somnolencia diurna, aumento o disminución de la actividad sicomotora. Deben excluirse causas metabólicas, infecciosas y secundarias o drogas.

Mononeuritis Déficit sensorial o motor de inicio reciente en uno más nervios craneales o periféricos

Mielitis Paraplejía de inicio reciente y/o alteración del control de esfínteres excluyendo otras causas

(6) Trastorno renal Cilindros granulosos o eritrocitarios, hematuria de más de 5 eritrocitos por campo. Excluir otras causas. Proteinuria de inicio reciente mayor de 0,5 g/L en una muestra al azar. Aumento de creatinina mayor de 5 mg/dL.

(4) Vasculitis Úlceras, gangrena, nódulos dolorosos en pulpejo de dedos, infarto periungueal, hemorragias en astillas. Biopsia o angiografía diagnóstica de vasculitis.

(3) Hemólisis / Trombopenia Hb < 12 g/dl y con reticulocitos corregidos > 3% < 100.000 plaquetas, no debida a drogas u otras causas

(2) Miositis Mialgias y debilidad muscular proximal asociadas con elevación de CPK.

(2) Artritis Más de dos articulaciones dolorosas con inflamación o derrame articular

(2) Afección cutánea Eritema malar, de inicio reciente o aumento en la recurrencia de eritema malar, úlceras mucosas de inicio reciente o recurrencia de úlceras orales o nasofaríngeas. Áreas difusas de alopecia, o caída fácil de cabello.

(2) Serositis - Pleuritis: Historia contundente de dolor pleurífico, frote pleural o derrame pleural al examen físico. - Pericarditis: Historia contundente o frote pericárdico audible. Peritonitis: Dolor abdominal difuso con rebote ligero (excluyendo causas intra abdominales.)

(1) Fiebre. fatiga - Más de 38º C después de la exclusión de proceso infeccioso - Fatiga inexplicable

(1) Leucope –nia. Linfopenia - Leucocitos < 4 000 x mm3, no secundario al uso de drogas - linfocitos < 1200 x mm3 no secundario al uso de drogas

Puntaje total de índice Mex-SLEDAI LES active > de

9: cuando el médico evalúa al paciente 7: cuando el médico evalúa la historia clínica

Fuente: Ortega F, 2011.Clinicas practica de LES. www.ssalud.gob.pe

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