unidad iv mediadores y modificadores de las respuestas de...

UNIDAD IV

MEDIADORES Y MODIFICADORES DE LAS RESPUESTAS DE

LOS TEJIDOS

Fármacos anti-inflamatorios no esteroidales

(AINEs)

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE FARMACIA

Dr. Andrés Navarrete

Objetivos:

Al finalizar esta unidad los alumnos:

1.Comprenderán el papel de los eicosanoides, autacoides y

la histamina en la respuesta tisular

2.Comprenderá el mecanismo de acción de los fármacos

antiinflamatorios







INFLAMACIÓN

Alteración patológica en una parte cualquiera del organismo,

caracterizada por enrojecimiento, hinchazón, dolor y aumento

de la temperatura.

Diccionario de la lengua Española

Durante el proceso inflamatorio hay cambios vasculares y celulares.

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Inflamación

Daño tisular

Factores vasoactivos

Vasodilatación

1. Rubor 2. Calor 3. Dolor 4. Tumor

Aumento de la permeabilidad

vascular

Migración de neutrófilos

Migración

Pérdida de la función




Mediadores de la inflamación

Nucleótidos

(Adenosina, ATP)

ROS

(H2O2) Lípidos bioactivos

(eicosanoides, isoeicosanoides,

Esfingolipidos, FAP y LPA)

Proteínas

(Enzimas,

citocinas,

péptidos)

Gases

(NO, CO, H2S)





1. Aminas vasoactivas

1. Histamina

2. Serotonina

2. Proteínas del plasma

1. Sistema del complemento

2. Sistema de cininas (bradicininas)

3. Sistema de coagulación (Trombina )

3. Metabolitos del acido araquidonico

1. Vía de la ciclooxigenasa (prostaglandinas y tromboxanos)

2. Via de las lipooxigenasas (Leucotrienos)

3. Lipoxinas (LXA)

4. Factor activador de plaquetas (acetil-gliceril-eter-fosforilcolina)

5. Citocinas y quimicinas (FNT, IL-1)

6. Oxido nítrico (vasodilatador y reduce la agregación plaquetaria)

7. Sulfuro de hidrogeno (vasodilatador y neuromodulador, pro y

antiinflamatorio)

Inflamación

INFLAMACIÓN

Pressure

TrkA BK2

5-HT3, 5-HT7

P2X3, Presión ASIC3/TRPV1 PGE2/CB1/TRPV1 TRPV1/TRPV2 DEG




Daño tisular

Fosfolípidos de membrana

Citocinas

Fosfolipasa A2

Acido araquidonico

Lipoxigenasas

Ciclooxigenasas

Leucotrienos

Lipoxinas

LXA

COX1 COX2

Protección Daño tisular Homeostasis

Protección renal

Moco gástrico

Coagulación

Hormonas

Inflamación

Dolor

Efectos adversos Acción terapéutica

AINES

AINES

Corticosteroides




Ácido araquidónico

DAG y IP3

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INFLAMACIÓN

Pressure

TrkA BK2

5-HT3, 5-HT7

P2X3, Presión ASIC3/TRPV1 PGE2/CB1/TRPV1 TRPV1/TRPV2 DEG

PGE2

Vasodilatación

Aumento de la permeabilidad capilar




Fármacos

anti-inflamatorios

Esteroideos

No esteroideos

DEXAMETASONA PREDNISONA Betamesona Prednisolona Fludrocortisona

ASPIRINA IBUPROFENO KETOROLACO NAPROXEN DICLOFENACO Etodolaco Ketoprofeno Meclofenamato Piroxicam Suprofeno Tiolmetín Fenoprofeno Ac. Mefenámico ACETAMINOFÉN

CELECOXIB ROFECOXIB VALDECOXIB

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SALICILICOS • Ac. Acetilsalicílico PIRAZOLONICOS • Dipirona/metamizol • Propifenazona • Fenilbutazona • FENILPROPIONICOS • Ibuprofeno • Ketoprofeno • Naproxeno

• FENAMATOS • Ac. mefenámico • Clonixinato lisina ENOLICOS • Piroxicam • Meloxicam

AC.ACETICOS

• Indometacina • Diclofenaco • Ketorolaco Inhibidores de COX-2 • Celecoxib • Rofecoxib • Valdecoxib

Derivados de para-aminofenol •Acetaminofén (paracetamol) •Fenacetina (profármaco)

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos

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COOH

O CH3

O

Ácido acetilsalicílico

N

N

O

O

H3C

Fenilbutazona

N

NCH3

CH3

O

CH3

H3C

Propifenazona

N

N

CH3

H3C

N

CH3

Na O3S O

• H2O

Dipirona (Metamizol)

SALICILICOS PIRAZOLONICOS

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COOH

CH3

H3C

CH3

Ibuprofeno

O

COOH

CH3

Ketoprofeno

H3CO

COOH

CH3

Naproxeno

FENILPROPIONICOS

FENAMATOS

HN

COOH CH3

CH3

Ácido mefenámico Clonixinato de lisina

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ENOLICOS

SN

NH

O

N

OH

CH3

OO

Piroxicam

NH

OOH

CH3

NS

OO

S

N

CH3

Meloxicam

AC. ACETICOS

N

OCl

H3CO

COOH

CH3

Indometacina

HN

Cl

Cl

COOH

Diclofenaco

NCOOH

O

Keterolaco

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SH2N

O O

NN

CF3

H3C

Celecoxib

O

SH3C

OO

O

Rofecoxib Valdecoxib

Inhibidores de COX-2

Derivados de paramainofenol

HO

NH

CH3

O

OCH2CH3

HN

CCH3

O

Acetaminofén Fenacetina

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Acciones Farmacológicas de los AINEs

1. Efecto anti-inflamatorio: modificación de la reacción inflamatoria

2. Efecto analgésico: reducción de cierto tipo de dolor (especialmente

inflamatorio)

3. Efecto antipirético: disminución de la temperatura corporal cuando se

encuentra elevada (Fiebre)

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Efectos colateralesde los AINEs

•Irritación gástrica: de una simple incomodidad al desarrollo de la úlcera

Para reducir este efecto se utiliza el misoprostol

•Efecto sobre el flujo sanguíneo renal poniendo en riesgo a los riñones.

•Tendencia a prolongar el tiempo de sangrado a través de la inhibición

de la agregación plaquetaria (efecto antitrombótico)

•Existe controversia sobre el incremento de eventos trombóticos tales

como el infarto al miocardio por la inhibición de la síntesis de la

prostaglandina I2 especialmente los inhibidores selectivos de la COX-2.

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(Constitutiva en cerebro y riñón)

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Acción Farmacológica AINE Opioides

Analgesia

Lugar de Acción Pref.. Periférica Preferentemente central

Eficacia* Moderada Intensa

Usos Clínicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados.

Dolores viscerales o dolores intensos.

Otras Acciones 1.Antitérmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante.

Narcosis, sueño, dependencia y tolerancia.

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• Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

• Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

• Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : nimesulida, meloxicam.

• Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

Clasificación según su grado de selectividad por las isoenzimas

COX

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Mecanismos de acción de los AINEs

• Mecanismos periféricos

• Mecanismos centrales

Mecanismos de acción a nivel periférico

• 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a través del bloqueo de la cascada del ácido araquidónico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su acción analgésica estaría relacionada a su estructura acídica, en cambio la dipirona ejerce su acción sobre el edema por su característica no acídica.

• 2) Interferencia con la activación de los neutrófilos, fagocitando y destruyendo las diversas agentes nocivos, la aspirina inhibe la agregación de neutrófilos.


• 3) Estimulación de la vía del óxido nítrico-GMPcíclico :la dipirona tendría este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberación de óxido nítrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor.

The antinociceptive effects of certain NSAIDs, such as metamizole, diclofenac or

ketorolac, have been suggested to involve activation of the L-arginine – NO – cGMP

pathway in addition to inhibition of prostaglandin synthesis (Tonussi and

Ferreira,1994; Granados-Soto et al., 1995)


• 4) Inhibición de citocinas, fármacos como la nimesulida antagonizan la bradicinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia.

Efectos centrales

• Inhibición de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral.

• Incorporación en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisión de señales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC.

• Activación de las vías 5HT en el asta posterior de la médula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel están involucradas en la transmisión de la señal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activación disminuye la transmisión.

Efectos centrales

• Down-regulation de los receptores NMDA.

• Disminución de la expresión inmediata de genes inducida por aminoácidos excitatorios.

Efectos centrales

• La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2.

• Se vincula a la COX su acción facilitadora en el receptor NMDA y por ende la acción de los Aines, tiene que ver también con su acción a nivel del SNC.

Desde que en 1971 Vane descubrió las ciclooxigenasas y se demostró que bajas concentraciones de aspirina y de indometacina inhibían la biosíntesis de PG, se comenzó a comprender tanto el mecanismo de acción de los AINEs como el complejo proceso de la inflamación.

John R. Vane (1927–2004)

HIPÓTESIS ANTERIOR SOBRE INFLAMACIÓN (Modificado de Ferreira)

Lesión liberan Células residentes

Liberación de mediadores clásicos (prostaglandinas, histaminas, otras) Impactan en CÉLULAS RECEPTORAS DE DOLOR

Trauma tisular

MACROFAGOS RESIDENTES

CITOCINAS

Componente eicosanoide Componente simpático

ACTIVACION RECEPTOR

Esto se sabe porque si se retiran los macrófagos, ej. lavando el peritoneo (después de una inyección de ác. Acético que es muy

irritante), la hiperalgesia no se produce.

Hipótesis actual sobre Inflamación

células migratorias (M A C R Ó F A G O S)

El daño

-> (LIBERAN)

->

-> (MOVILIZA) ->

-> (ACTÚAN EN) -> células residentes -> (LIBERAN) -> citocinas

mediadores clásicos -> (IMPACTAN EN) -> células receptoras

dolorosas.

AMPc ----GMPc

SEGUNDOS MENSAJEROS

• El AMPc y el GMPc son antagonistas biológicos en el organismo.

• Dentro de la neurona primaria del Dolor, también son antagonistas biológicos.

• Esta sería una neurona sin dolor, con un equilibrio estático.

RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc..

Aquí se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgésico y también parte del

proceso antiinflamatorio.

Neurona con dolor

• El aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensación dolorosa.

Neurona sin dolor (equilibrio

estático)

Neurona con dolor

Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)

Tonussi and Ferreira,1994

L - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE

GMPc)

NO Sintasa

NO Guanilato ciclasa

GMPc Fosfodiesterasa Inactivación

ARGININA

Modificado de Prof. S. Ferreira

DONADORES DE GMPc Los fármacos

donadores de GMPc, cierran la puerta de la sensación dolorosa y la célula vuelve a un equilibrio, no estático pero dinámico.





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COX-1 COX-2

•Su expresión no se inhibe por los

glucocorticoides

• Es constitutiva

•Se encuentra en la mayoría de los

tejidos, particularmente en:

• Plaquetas

• Estomago

• Riñón.

•Su interacción con los AINEs es

diferente de la COX-2

•Su expresión se inhibe por los

grupos corticoides a nivel de la

fosfolipasa A2.

• Es inducible (constitutiva en el

SNC).

• Inducida por estímulos inflamatorios

en: Macrófagos/monocitos.

• Sinoviocitos.

• Condrocitos.

• Fibroblastos.

• Células endoteliales.

• Endotoxinas (IL1, FNT )

• El sitio activo es más grande que el

de la COX-1.

• Su inhibición por los AINEs se

correlaciona significativamente

(r=0.89 p>0.01) con la potencia en el

modelo de carragenina .




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RESUMIENDO EL MECANISMO DE ACCIÓN

PERIFÉRICO

• Algunos AINES actúan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son más antiinflamatorios que analgésicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibición de la COX1.

• Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actúan por medio de la vía arginina-NO, por lo que son más analgésicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores.

• La importancia de las aminas simpáticas que estimulan el aumento de AMPc, de ahí que fármacos que las bloquean, actúan inhibiendo el proceso inflamatorio.

Acciones farmacológicas de los AINES

• Analgésicos

• Antipiréticos

• Antiinflamatorios

• Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2)

1996 Meloxicam

1999 Celecoxib Rofecoxib

2001 2002

Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib

Introducción de los inhibidores selectivos-CoX-2




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Schematic diagram comparing the binding sites of cyclo-oxygenase (COX)-1 and COX-2. The cartoon shows the differences in NSAID

binding sites in the two isoforms. Note that the COX-2 binding site is characterised by a 'side pocket' that can accommodate the bulky groups,

such as the methylsulfonyl moiety of the prototype COX-2 inhibitor DuP697, which would impede its access to the COX-1 site. Other NSAIDs,

such as flurbiprofen (shown here), can enter the active site of either enzyme. (After Luong et al. 1996 Nat Struct Biol 3: 927-933.)

Comparación de los sitios de unión de las COX

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The risk of gastrointestinal complications with various non-steroidal anti-inflammatory drugs. The risk is shown relative to ibuprofen

(relative risk = 1). Ibuprofen, given in a dose of 1200 mg daily, itself carries a risk double that of placebo. The lines represent 95%

confidence intervals. (From a figure by Hawkey, 2001; data derived from a meta-analysis of 12 comparative studies in Henry et al., 1996.)

Riesgo de complicaciones gastrointestinales

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Tratamiento del dolor




Tratamiento del Dolor 1. Definir la causa

2. Estado general del paciente (enfermedades concomitantes, estado

hemodinámico, grado de conciencia, funcionamiento hepático y renal,

coagulación, ansiedad o depresión)

Factores que aumentan Factores que lo disminuyen

Sueño Insomnio

Reposo Cansancio

Comprensión Tristeza

Reducción de la ansiedad Ansiedad

Elevación del estado de ánimo Aburrimiento

Entretenimiento Aislamiento

Solidaridad

Factores que modifican el umbral del dolor




Corteza

Tálamo

Terminaciones de nervios nociceptivos

Vía espinal ascendente

Arco dorsal del cordón espinal

Fibras sensoriales

Materia gris

preventricular

Medula

Aspirina

Anestésico local

Opioides

Tractotomía

Opioides

Anestésico general Opioides




Fármacos analgésicos

•Antiinflamatorios no esteroides (AINEs)

•Opiáceos

•Fármacos coadyuvantes




Escala analgésica del OMS




Codeína +

AINE AINE

Dihidrocodeína Dextropropoxifeno

Tramadol

Morfina

Morfina Vía espinal

Primer escalón

Segundo escalón

Tercer escalón

Cuarto escalón

Escala analgésica modificada de la OMS

Dolor




1. Analgésicos no opioides (dolor suave a moderado)

Aspirina

Paracetamol

Algunos AINE

Fármacos utilizados en el tratamiento del dolor sintomático

2. Combinación de analgésicos no opioides y opioides (dolor suave a moderado)

Paracetamol + codeína (Co-codamol)

Aspirina + codeína (Co-codaprin)

Paracetamol + dihidrocodeína (Co-didramol)

Paracetamol + dextropropoxifeno (Co-proxamol)




3. Analgésicos opioides

a) Para dolor leve a moderado

Buprenorfina

Codeína

Dextropropoxifeno

Dihidrocodeína

Tramadol

b) Dolor severo

Buprenorfina

Diamorfina

Metadona

Morfina

Petidina

Fármacos utilizados en el tratamiento del dolor sintomático




AINE

Codeína sola o

Combinada con AINE

(paracetamol+ Codeína

500 mg-30mg/día) Uso de laxantes

Dieta rica en fibra

Hidratación adecuada

Dihidrocodeína (2x codeína)

(120 mgdía-180 mg/día-240 mg/día)

O dextropropoxifeno

Estreñimiento

Depresión cardiorrespiratoria

Dependencia

Opioides

Escalón 1

Escalón 2

Escalón 3

Mayor biodisponiblidad

Liposolubilidad

Unión a proteínas plasmáticas




Escala analgésica del OMS

En ningún momento se debe omitir un escalón.




Analgésicos Antiinflamatorios

Fármaco Actividad analgésica

Actividad anti-inflamatoria

Aspirina + +

Paracetamol + -

Ibuprofeno + +

Indometacina + ++

Fenilbutazona + ++

Ac. Mefanámico + +

Ac. Flufenámico - +

Fármacos con actividad analgésica y antiinflamatoria son útiles específicamente

en el tratamiento de artropatías reumáticas y en el tratamiento del dolor

metástasis ósea.




Fármacos

coadyuvantes

Antidepresivos

Antiepilépticos

Anestésicos locales

Ansiolíticos

Calcitonina

Glucocorticoides

Bifosfonatos

Laxantes




Fármacos coadyuvantes (coanalgésicos) Fármacos co-analgésicos

Antidepresivos Amitriptilina

Imipramina

Paroxetina*

Anticonvulvivantes Carbamacepina

Clonacepam

Anestésicos locales Lidocaína

Flecaína

Mexiletina*

Tocainida

Neurolépticos Cloropromacina

Levomepromacina

Haloperidol

Fármacos co-analgésicos

Ansiolíticos Midazolam

Alprazolam

Diacepam

Cacitonina

Corticosteroides Dexametasona

Metilprednisolona

Prednisona

Hidrocortisona

Cortisona

Bifosfonatos Alendronato sódico

*Fármacos de segunda elección




Antagonistas de la Histamina

Antagonistas de los receptores

H1 (Antihistamínicos)

No sedantes

Sedantes (primera generación)

Antagonistas de los

receptores H2

Antagonistas

de la

Histamina

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Usos comunes de los antihistamínicos

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Fármacos utilizados en el tratamiento de la Gota

1. Inhibición de la síntesis de ácido úrico (allopurinol)

2. Incrementando la excreción de ácido úrico (probenecid)

3. Inhibición dela migración de leucocitos a la articulación (colchicina)

4. Efecto antiinflamatorio y analgésico (AINEs)

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