unidad iii y cuestionarios[1]
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Inflamación
UNIDAD IIMECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE
Prof. Miguel Marzal MInmunología Básica
Facultad de Medicina HumanaUSMP
Inflamación• Respuesta fisiológica localizada y protectora de
los tejidos vascularizados frente a un daño
(trauma, infecciones, etc.)
• Clínicamente: Presencia de enrojecimiento, hinchazón, dolor y calor.
• Histológicamente: Presencia de edema e infiltración de leucocitos en los tejidos
• Participan:
– mediadores solubles
– componentes celulares.
Estructuras extraños Tejidos dañados
Estructuras extrañas Estructuras propias
(autoinmunidad)Reconocimiento
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
INFLAMACIÓNEfectos vasculares
Acumulación de células inflamatorias
Destrucción del estímulo generador
Remoción (incluyendo células inflamatorias)
Reparación (restauración de la estructura y función normal)
¿Qué es la inflamación?
AGUDA CRÓNICA
Neutrófilos, Complemento, IFN tipo I
Macrófagos, Linfocitos T: Granulomas
Infección resuelta
Infección controlada
Tipos de Inflamación
Inflamación difusa en
mucosas o piel
Edema, mucus, contracción del
músculo lisoGranulomaFormación de
pus, abscesoTipo de lesión
Eosinofilia,IgE elevada
Algunas veces, genera
anafilaxis
Respuesta de fase aguda
Efecto crónico de TNF y
neutrofilía
Respuesta de fase agudaNeutrofília
Efecto sistémico
IL-3, IL-4, IL-5LeucotrienosQumiocinas
HistaminaGránulos de los
mastocitos
TNF, IL-12, IL-18IFN-γ,
Qumiocinas
Complemento, GM-CSF, TNF, Quimioquinas
Mediadores
Linfocitos Th 2 Lifociitos B
Linfocitos Th 2 Lifociitos BLinfocitos Th 1 NingunoCélula efectora
adaptativa
MastocitosEosinólifos
MastocitosMarcófagos
NKNeutófilosCélula efectora
innata
¿ ?¿ ?MacrófagosMacrófagosCélula iniciadora
SchistosomiasisHelmintos
MicobacteriasHepatitis B
SchistosomiasisStaphylococcusIniciador
Inflamación crónica
(Por eosinófilos)
Inflamación aguda
(H. Inmediata)
Inflamación crónica
(Granulomatosa)
Inflamación aguda
(Piogénica)
ActivaciActivacióón deln delComplementoComplemento
C3aC3a y C5ay C5a
C3b, C3biC3b, C3bi
HISTAMINAHISTAMINA
MastocitoMastocitoMacrófagoMacrófago
Foco infecciosobacteriano
QUIMIOATRACTANTESQUIMIOATRACTANTESQUIMIOATRACTANTES
PéptidosPéptidosformiladosformilados LTB4LTB4
IL-1, TNFIL-1, TNF αααααααα↑ Moléculas de adhesión
↑ Permeabilidad vascular
OpsoninasOpsoninas
AnafilotoxinasAnafilotoxinas
IL-6IL-6 Respuesta de fase agudaRespuesta de fase aguda
IL-8IL-8Neutrófilos
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas y quimioatrayentes
Citoquinas
IL-1, IL-6, TNFαααα IL-12, IL-18
Hígado
Médula ósea
Hipotálamo
Producción de Proteínas de Fase Aguda
Movilización de neutrófilos
Aumento de la temperatura corporal
Células T CD4
Diferenciación a TH1
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Defensa contra infecciones
UNIDAD IIMECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE
Prof. Adriana Paredes AInmunología Básica
Facultad de Medicina HumanaUSMP
Características Generales de la Inmunidad frente a Microorganismos
• Mediada por la inmunidad innata y especifica.
• La inmunidad innata es importante para determinar la naturaleza de la respuesta inmunitaria específica.
• El sistema inmune es capaz de responder de diferentes formas a los microorganismos.
• La supervivencia y patogenicidad de los microorganismos están influenciadas por su capacidad para evadir la inmunidad protectora.
• La lesión tisular y enfermedad producida por las infecciones pueden ser debido a la respuesta del huésped.
Fases de la Respuesta inmunitaria frente a microorganismos
1.Defensa contra bacterias
Inhibición de la sintesis proteica x toxina diftéricaDifteríaCorynebacterium
diphtheriae
Inflamación aguda y enfermedad sistémica x endotoxina. Meningitis
Neisseria meningitidis(meningococo)
Contracción muscular irreversible x toxina tetánicaTétanosClostridium tetani
Aumento de HCl y perdida de agua en epitelio intestinal x toxina colérica
DiarreaVibrio cholerae
Aumento de HCl y agua en epitelio intestinal x toxinas. Secreción de citokinas de macrófago x endotoxina (LPS)
Infecciones tracto uirinario, gastroenteritis, shock sépticoEschericha coli
Inflamación aguda x componentes de pared celular; toxina pneunmolisina.**
Pneumonía, meningitisStreptococcuspneumoniae
(pneumococos)
Inflamación aguda x toxinas (daño de membranas x streptolisina O). ** Polisacárido capsular inhibe fagocitosis.
Faringitis. Piel (impétígo, ericipelay celulitis).
Sistémico: Fiebre escarlata
Streptococcus pyogenes(grupoA)
Inflamación aguda x toxinas
Activación de LT x enterotoxinas(superAg): Necrosis dérmica, shock, diarrea.
Local: Infec. de piel y tej. blandos; absceso pulmonarSistémico: Síndrome shocktoxico; envenenamiento x
alimentos
Staphylococcus aureus
Mec. de patogenicidadEnfermedad humanaMicroorganismo
BACTERIAS EXTRACELULARES 1.1. Defensa contra bacterias extracelulares
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Inflamación y daño del pulmón x citotoxina
Enfermedad de los legionarios
Legionellapneumophila
Daño de la membrana celular x Listeriolisina
ListeriosisListeria
monocitogenes
Activación de macrófagos, inflamación granulomatosay destrucción de tejidos
Tuberculosis, LepraMycobacterium
Mec. de patogenicidadEnfermedad humanaMicroorganismo
BACTERIAS INTRACELULARES1.2. Defensa contra bacterias intracelulares
2. Respuesta inmunitaria frente a hongos
Inmunidad Innata
• Neutrófilos (sustancias fungicidas)
• Macrófagos
Inmunidad adaptativa
• Respuesta celular– Th1 protectiva , Th2
perjudicial– Puede haber
inflamación granulomatosa (ejem. Histoplasmosis)
• (Respuesta humoral: Inmunodiagnóstico) Infección pulmonar con
inflamación granulomatosa
HistoplasmosisHistoplasma capsulatum
Necrosis isquemica y daño celular x invasión y trombosis de los vasos sanguíneos
AspergilosisAspergillus fumigatus
Desconocido. Se une a proteínas del complemento
CandidiasisCandida albicans
Mec. de patogenicidadEnfermedad humanaMicroorganismo
HONGOS
3. Defensa contra virus
Inflamación agudaAumento de inflamación x reactividad cruzada, vasodilatación, extravasación de líquidos y shock hipovolémico
Fiebre DengueFiebre Hemorrágica
Shock x Dengue Dengue
Múltiple: Muerte de LT CD4, inmunosupresión.SIDAHIV
Infección aguda: Lisis celular (tropismo x LB)Infección latente: Proliferación de células B
Mononucleosis infecciosaProliferación de células B
LinfomasEpstein Barr
Daño de hepatocitos infectados x LTC Hepatitis viralHepatitis B
Inhibición de síntesis proteica, inmunosupresión
Infecciones de piel o sistémicasHerpes simplex
Inhibición de síntesis proteica (tropismo x nervios periféricos)EncefalitisRabia
Inhibición de síntesis proteica (tropismo x células epiteliales ciliadas)PneumoníaInfluenza
Inhibición de síntesis proteica (tropismo x neuronas motoras)PoliomelitisPolio
Mec. de patogenicidadEnfermedad humanaMicroorganismo
VIRUS
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Respuesta Inmunológica frente a Infecciones Virales
Anticuerpos
RESPUESTA ANTIVIRAL
• Barreras naturales• Interferón tipo I• Células NK• Macrófagos• Complemento vía
alternativa
• Linfocitos: LTC CD8+ LT CD4+LB
• Anticuerpos• Citokinas
INNATA ADAPTATIVA
Actividad antiviral de los Linfocitos T • Participan en la inmunidad específica.
• Función principal: Eliminar directamente (lisis) células infectadas por virus, impidiendo la replicación viral.
• Linfocitos antivirales: La mayoría son LTC CD8+, que reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC I en APC y en células infectadas (Ejemplo: pp89 de CMV murino).
• Presencia de LTCD4+ citotóxicos y LTγδγδγδγδ (Mucosas y piel). (Ejemplo: Virus del sarampión). Reconocen péptidos virales citosólicos asociados a moléculas MHC II en APC y en células infectadas.
• Producen citocinas pro inflamatorias con actividad citotóxica y antiviral (IFN-γγγγ y TNF-αααα).
• Experimentalmente transferencia adoptiva de LT CD8+ confieren protección antiviral (virus de la gripe murina).
• Participan en la activación y proliferación de células inmunocompetentes
Actividad Antiviral de los Anticuerpos
ADCC por NK, Mo y NeuAc unido a célula
infectada
Opsonización para fagocitosis de virus recubiertos o de células Infectadas
Lisis de células infectadas
Ac + complementoCélulas infectadas por virus
Bloqueo de receptores del virus
Lesiones en la cubierta víricaAc + complemento
Bloqueo de la eliminación de la cubierta vírica
Bloqueo de la penetración en la célula
Bloqueo de la unión del virus a la célula
Sólo Ac
Virus libre
MECANISMOAGENTEDIANA
4. Defensa contra parásitos
Características parasitarias importantes en la
infección y la respuesta inmuneA. Complejidad estructural: Formas, tamaños, modos de
entrada al hospedador y al microhábitat celular o tisularB. Complejidad biológica: Ciclos Biológicos complejosC. Complejidad evolutiva: Adaptación al hospedador específico
y al microhabitat, cronicidadE. Complejidad fisiológica: Estadios de desarrollo, localización,
mecanismos de sobrevivencia y evasión de la Respuesta Inmune.
F. Complejidad antigénica: Antígenos metabólicos o exoantígenos (Excresión-Secreción) , Antígenos somáticos ( estructurales o endoantígenos), Antígenos heterófilos(presentes en otros organismos), Producción de autoantígenos en el hospedero, Antígenos funcionales y antígenos de reactividad cruzada
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Respuesta Inmune y Parasitismo
Relación
H ↔ P
El parásito es incapaz de
establecerse en el Hospedador:
Resistencia Innata
El parásito se establece en el
Hospedador, pero la respuesta inmune es capaz de eliminarlo:
Resistencia adquirida
El Hospedador controla la infección, pero no
elimina completamente al parásito: Premunición
El parásito se establece en el Hospedador, pero
la respuesta del hospedador termina
produciendo daño a si mismo:
Inmunopatología, Inmunosupresión.
El parásito se establece en el Hospedador y se
multiplica: Enfermedad o muerte (gran cantidad de
parásitos)
El Hospedador controla al parásito, no lo elimina completamente; pero tiene
inmunidad a nuevas infecciones: Inmunidad concomitante
Protozoarios
Inmunidad celularInmunidad humoral ¿?
FilariosisFilaria
ADCC x eosinófilosMacrófagos
SchistosomiosisSchistosoma
Metazoarios
Anticuerpo y macrófagos (fagocitosis)AmebiasisEntamoeba
histolytica
AnticuerposAnticuerpos y respuesta celular
Tripanosomiosis africana Tripanosomiosis
americanaTrypanosoma
Macrófagos, LT CD4+ TH1 activados
Leishmaniosis cutánea, muco-cutánea. DifusaLeishmania
Anticuerpos y LTC CD8+MalariaPlasmodium
Mec. de Inmunidad ProtectivaEnfermedad humanaParasito
PARASITOS
Esquema General de la Defensa contra Parásitos
• Factores genéticos• Barreras corporales y fisiológicas
• FMN:
• PMN:
• Células NK:
• Sistema del Complemento
• Plaquetas:
• Citocinas: Th1 o Th2
Resp. Innata Resp. Adaptativa
• Linfocitos
T CD4+/ LTCD8+
• Linfocitos B y anticuerpos
Respuesta Adaptativa frente a Plasmodium spAnticuerpos
IgM, IgG
Células T citotóxicas
TNFIFN-αIL-1
Anticuerpos
IRO, IRN
Proteína catiónicaeosinófilica
IFN-α
IL-1
Anticuerpos¿citocinas?
Respuesta Innata frente a Leishmnia sp Respuesta Adaptativa en Leishmaniasis
Inmunidad protectora
• Células CD4 ++++ Th1:
IL-2IFN-gIL-12
• Activación del
macrófago
Inmunidad no protectiva
• Células CD4 +
Th2:
IL-4IL-5IL-10
• Inhibición del Macrófago
L. CUTANEA L. MUCO-CUTANEA L. VISCERAL
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Respuesta Inmune frente a Schistosoma sp
SCHISTOSOMULA
GM-CSF
IFN-γ
Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales: Ascaris lumbricoides
Eosinófilo
QuimiotaxisMastocito
CAPILAR SANGUINEO
ECF-P
ADCC
GANGLIO LINFATICO
LUMEN
ECF
IL-4IL-5
IgE
LTh2
FcR-IgE
↑ Mucus
↑ Peristaltismo: Favorece la
expulsión del parásito
Respuesta adaptativa frente a nematodos intestinales
Granulospreformados:
Histamina, heparina,
proteasas, PAF, Sustancia de reacción lenta
Tolerancia y Autoinmunidad
UNIDAD IIIDESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO
Prof. Adriana Paredes A.Inmunología Básica
Facultad de Medicina HumanaUSMP
A. Tolerancia
¿Qué es la tolerancia inmunológica?
• Es la falta de respuesta frente a antígenos
inducida por exposición de estos antígenos a los
linfocitos bajo ciertas mecanismos especiales
¿Qué es la Autotolerancia?
• Es la capacidad del SI normal de reconocer y
responder frente a Ag extraños pero NO frente a los
antígenos propios
• Cuando fallan los mecanismos de autotolerancia se
favorece al desarrollo de la Autoinmunidad
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Anergia
Mecanismos para la inducción de Autotolerancia¿Dónde se induce a la tolerancia?
y
¿Cuántos tipos de
tolerancia se conocen?
Tolerancia Central: Eliminación de Linfocitos auto reactivos
presentes en los órganos generativos
Tolerancia Periférica: Eliminación o Anergia de Linfocitos auto reactivos presentes en los tejidos
periféricos
Cen
tral
o G
en
erat
iva:
(órg
ano
s li
nfo
ides
pri
mar
ios)
Per
ifér
ica:
(órg
ano
s li
nfo
ides
sec
un
dar
ios)
Maduración de clonas no reactivas para antígenos propios en los órganos
generativos
Linfocitos inmaduros
con receptores para Ag. propios
Ag. Propios en órganos linfoides
generativos
Ag. Propios en tejidos periféricos
Precursor Linfoide
Respuesta Inmune frente a Ag. Extraños
Linfocitos Maduros
Clonas de linfocitos inmaduros
¿Cómo se induce la
tolerancia en linfocitos T?
Tolerancia central de LT (Selección Negativa)
Afinidad Baja
Afinidad Alta
Afinidad Intermedia
Auto-antígenos
Proteínas circulantes
Proteínas celulares
Proteínas periféricas (AIRE)
Tolerancia central
Selección Negativa
Desarrollo de LT
reguladores
Tejidos Periféricos
Tolerancia periférica: Anérgia
Respuesta Normal
Anergia
Reconocimiento del Ag Respuesta de LT
No proliferan
No producen IL-2
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Tolerancia periférica: Depleción
Respuesta Normal
Muerte Celular Inducida por Activación:
Receptores de Muerte
Muerte Celular Pasiva:
Proteínas pro-apoptóticas
Reconocimiento del Ag Respuesta de LT
Ausencia de
Inflamación Caspasa 9
Caspasa 8FADD
FADD
(Bcl 2)
(Bim)
Tolerancia periférica: Inmunosupresión
Respuesta Normal
Función efectora de LT
Supresión
Reconocimiento del antígeno
Proliferación y diferenciación de LT
Foxp 3
CD4+CD25+
Ag extraños inmunogénicosAg propios tolerogénicos
Corta vida: La respuesta inmune
elimina al antígeno.
Durante toda la vida: La
activación repetida de LT induce
apoptosis.
Persistencia del
Antígeno
SI: Frente a microbios, las señales
secundarias promueven la
sobrevivencia y activación de LT.
NO: La deficiencia de señales
secundarias puede dar lugar a la
anérgia de LT o apoptosis
Presentación con
señales secundarias
(inmunidad innata)
NO: Los Ag microbianos están
concentrados en los órganos linfoides
periféricos.
SI (algunos Ag propios): Altas
concentraciones inducen
selección negativa y LT reg
(Toler. central)
Presencia en órganos
primarios
Tipo de antígeno
¿Es el tipo de antígenos importante para inducir tolerancia de LT?
¿Cómo se induce la
tolerancia en linfocitos B?
Tolerancia central(selección negativa)
RAG1 y RAG2
Tolerancia periférica
Muerte mediada por FAS - FASL
↓ CXCR5
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B. Autoinmunidad
Componentes de la Respuesta Autoinmune
¿Cómo se
originan las
enfermedades
autoinmunes?
Susceptibilidad Genética Infección, Inflamación
Daño de tejidos: Enfermedad autoinmune
¿Que factores están asociados al
desarrollo de autoinmunidad?
Factores Asociados al desarrollo de Autoinmunidad
Factores ambientales internos:Neoplasia-Autoinmunidad(ovario, pulmón y mama)
Hormonas
Factores físicos o químicos que alteren la estructura molecular del
antígeno
Asociación con HLA susceptibles a desarrollo de autoinmunidad
Infección: Exposición de Ag. propios al SI
Activación inespecífica por señales vecinas
Muerte celular por necrosisEfecto de los superantígenos
Mimetismo molecular
Genes asociados a la regulación de los mecanismos de
autotolerancia
Factores AmbientalesFactores GenéticosGenes asociados con autoinmunidad
No conocidoFalla en la regulación negativa
de LBAuto Ac. MultiplesSHP-1
No conocidoDeficiente desarrollo y funcion
de LT reguladores, falla en AICD de LTCD4+
Ac anti-DNA, anti-eritrocito, Enf. de
Bowel
IL2;IL2R
αααα/ββββ
IPEXDeficiencia de LT reguladorasInfiltrado linfocitico
multi-organosFoxP3
Sindromelinfoproliferativo auto
inmune (ALPS)
Falla en AICD (act. de muerte celular
inducida) de LTCD4+, falla en la eliminación de LB auto-
reactivos
Ac anti-DNA, complejos inmunes
(nefritis, artritis), linfoproliferación
Fas/Fas-L
Polimorfismo de CTLA-4 (varias enf. AI)
Falla en la Anergia de LT CD4+
LinfoproliferaciónCTLA-4
SLEDeficiencia de eliminación de CI, Falla en Tolerancia de LB
LESC4
Sindrome poliendócrinoauto inmune (APS)
Falla en Tolerancia CentralDestrucción de
órganos endócrinosAIRE
Enfermedad en Humanos
Mecanismo de falla de la Autotolerancia
Fenotipo en ratones
Gen
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¿Las infecciones pueden provocar enfermedades autoinmunes?
Auto-tolerancia
(anergia)
Inducción de co-estimuladores en las APCs
Mimetismo molecular
Activación de LT
Autotolerancia: anergia o deleción
Autoinmunidad
Autoinmunidad
Activación de APC
Mecanismos de daño autoinmune• Autoanticuerpos circulantes
– Lisis por complemento– Interacción con receptores celulares– Inmunocomplejos circulantes– ADCC
• Linfocitos T– LT CD4+ polarizadas hacia respuesta TH1– LT CD8+ activadas con acción citolítica
• No específicos– Reclutamiento de leucocitos en lesiones
autoinmunes
Autoanticuerpos para colágeno e inmunoglobulinas.Inmunocomplejos depositados en la membrana sinovial permiten la fijación del complemento e inflamación local con degeneración del cartílago articular y finalmente la desmineralización del hueso.
Artritis Reumatoide
Membrana sinovial
hueso
Cartílago articular (hialino)
Articulaciónsana
HiperplasiaSinovial “vellosa”
hueso
Erosión del cartílago articular
Factor reumatoideo
inflamación
Infiltrado inflamatorio
Desmineralización del hueso
Articulacióncon artrosis
Inmunoterapias Selectivas• Anticuerpos monoclonales o antagonistas
– Sinapsis de LT (esclerosis multiple)– TNF alfa (AR)– Receptor de TNF alfa (AR)– Receceptor de CCR5 y CXCR3
• CTLA-4– Regulación negativa de LT activadas (psoriasis)
• Citocinas Reguladoras– IFN beta (inhibición de IL-12 en esclerosis multiple)– IL-10 e IL-4 para revertir células TH1 a TH2
• Restauración de la Tolerancia– Desensibilización antígeno específica– Remplazo de Stem Cell– Terapia Génica
ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Describa como el sistema inmune tolera la mayoría de autoantígenos y como la tolerancia puede ser alterada.
2. Usando como ejemplo el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), describa los factores genéticos y ambientales asociados al desarrollo de autoinmunidad.
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Tumores y Trasplantes
Prof. Miguel MarzalINMUNOLOGÍA BASICA
Facultad de Medicina HumanaUSMP
UNIDAD IIIDESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO
• El tumor (o Cáncer) es el crecimiento (proliferación) progresivo y descontrolado de la progenie de una sola célula transformada.
• El crecimiento de un tumor maligno estádeterminado, en parte, por su capacidad de proliferar y por su habilidad para invadir tejido del huésped y hacer metástasis en tejidos distantes.
¿Qué es un tumor?
El sistema inmune protege contra el crecimiento de tumores (VIGILANCIA INMUNOLÓGICA)
Clínica y experimental: Individuos inmunodeficientes presentan mayor incidencia de algunos tipos de tumores.
El rechazo a tumores muestra características de inmunidad adaptativa (especificidad y memoria) y es mediada por los linfocitos.
Experimental: Los trasplantes de tumores son rechazados por animales previamente expuestos a ese tumor. Esta inmunidad frente a tumores trasplantados puede ser transferida por linfocitos hacia otros animales que portan el tumor
La respuesta inmune contra tumores inhibe el crecimiento tumoral.
Observaciones clínicas e histopatológicas:Infiltrado linfocítario alrededor de algunos tumores y agrandamiento de los ganglios correlaciona con un mejor pronóstico.
CONCLUSIÓNEVIDENCIA
¿El sistema inmune protege contra tumores?
Cél
ula
s tu
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s e
xpre
san
dif
ere
nte
s ti
po
s d
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ntí
gen
os
tu
mo
rale
s
¿Quéantígenos tumorales reconoce el sistema inmune?
Células normales del cuerpo expresan
antígenos propios asociados a MHC
¿Cuál es el mecanismo principal de la
respuesta inmune frente a tumores?
Inducción de respuestas de LT anti-tumoral
(cross-priming)
Fase efectora o respuesta
antitumoral por LTC
12
¿Cómo los tumores evaden la
respuesta inmune?
¿Quéestrategias
se usan para
aumentar la
respuesta inmune frente a
tumores?
¿Qué es un trasplante?
• Es el proceso por el cual se toma células, tejidos u órganos de un individuo y se colocan a otro individuo.
• El individuo que provee el tejido u órgano se llama donante y el que lo recibe se llama receptor (huésped).
• El tejido u órgano trasplantado se llama injerto.
• Cuando el tejido u órgano no es aceptado se llama rechazo.
¿El rechazo a tejidos trasplantados es producto de una reacción inmune?
El rechazo al injerto puede ser mediado por
linfocitos T.
La depleción o inactivación de linfocitos por drogas o anticuerpos
reduce el rechazo a tejidos.
El rechazo a injertos es mediado por linfocitos.
La habilidad para rechazar un injerto puede ser transferida a
través de linfocitos de individuos sensibilizados hacia individuos
vírgenes
El rechazo al injerto muestra memoria y
especificidad (típicos de la respuesta adaptativa)
Exposición previa a moléculas MHC del donante da lugar al rechazo acelerado del injerto.
CONCLUSIONEVIDENCIA
El rechazo a injertos de piel es el resultado de una respuesta anti-injerto mediada por células T.
(Peter Medawar)
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¿Cómo se da el reconocimiento de aloantígenos por sistema inmunitario?
RECEPTOR
DONANTE
DONANTE
RECEPTOR
RECEPTOR
En los trasplantes:
¿Por qué los LT normales rechazan
moléculas MHC alogénicas, pero
aceptan moléculas MHC
propias?
¿Cuáles son los tipos y mecanismo de
rechazo a aloinjertos?
Activación del complemento,
daño endotelial, inflamación y
trombosis
Daño celular parenquimal, inflamación intersticial
Endotelialitis
Reacción de HS IV crónica en la pared del vaso,
proliferación de células de músculo liso ,
oclusión de vasos.
¿Qué drogas se usan?
Bloquea unión de CD40L hacia el CD40 de macrófago (experiemenatl)
Inhibe la activación de macrófagos y endotélio
Anti CD40L
Bloquea la unión de B7 hacia CD 28; usado par inducir tolerancia (experimental)
Inhibe la activación de LT
CTLA4-Ig
Bloque la unión de a IL-2Inhibe la proliferación de linfocitos T
Anti IL-2R
Unión a CD3, facilita la fagocitosis y la lisis mediada por complemento.
Depleta las células TAnti CD3
Inhibe la secreción de citokinas por macrófagos
Reduce la inflamaciónCorticosteorides
Inhibe la señalización de IL-2Bloque la proliferación de linfocitos
Rapamicina
Inhibe la síntesis de GuaninaBloque la proliferación de linfocitos
Micofenolato
Inhibición del factor de trascripción NFAT
Bloquea citokinas de LTCiclosporina y FK506
MECANISMOACCIÓNDROGA ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Investigue y explique en que consiste la inmunoterapia actual contra el cáncer.
2. Investigue y explique en que consiste el trasplante de células madres y cuales son sus actuales aplicaciones.
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Reacciones de HipersensibilidadReacciones de Hipersensibilidad
UNIDAD IIIDESORDENES DEL SISTEMA INMUNITARIO
Prof. Adriana Paredes A.Inmunología Básica
Facultad de Medicina HumanaUSMP
Reacciones de Hipersensibilidad
• La Respuesta Inmunológica inadecuada pueden ocasionar lesión de los tejidos.
• “Sensibilidad”, término clínico para definir la respuesta detectable (sensible) frente al Ag durante los subsiguientes encuentros con el mismo Ag.
• “Hipersensibilidad”, respuesta descontrolada o excesiva contra el Ag, ocasionando alteraciones hístologicas importantes.
• “Hiposensibilidad” , “anergía”• “ALERGIA”, sinónimo de hipersensibilidad. “Alergeno”
Tipos de Hipersensibilidad:• De acuerdo al tiempo de reacción: Inmediatas o
Retardadas• De acuerdo a la inmunopatología: Tipo I, II, III, IV y V
•Drogas anti-inflamatorias
•Corticosteroides
•Quimiotaxina•MIF
•Linfocinas
Monocitos
Macrófagos
Linfocitos T
(IV)RETARDADA
•Anti-histamínico
•Drogas adrenérgicas
•Cromolin
•Histamina
•Factor quimiotacticoeosinofílico de anafilotoxina•LT
•PAF
•Quininas
MAST
BAS
IgE y otras Igs
(I, II, III, V)INMEDIATA
QuimioterapiaComponente
QuímicoComponente
CelularComponente Inmunológico
Tipo
Características de la Hipersensibilidad Inmediata y Retardada
•Activación de macrófagos, inflamación mediada por citocinas•Lisis directa de células diana, inflamación mediada por citocinas
1.LT CD4+ (hipersensibilidad retardada)
2.LT CD8+ (citólisis mediada por LT)
Tipo IV:Mediada por Linfocitos T
•Reclutamiento y activación de leucocitos, mediados por el complemento y por el receptor Fc.
Inmunocomplejos de antígenos circulantes y anticuerpos IgG o IgM
Tipo III:Mediada por
Inmunocomplejos
•Opsonización y fagocitosis de células• Reclutamiento y activación de leucocitos (neutrófilos y macrófagos), mediados por el complemento y por el FcR•Anomalías en las funciones celulares. Ej. Señalización de los receptores hormonales
Anticuerpos IgM e IgG contra antígenos de la
superficie celular o matriz extra-celular
Tipo II:Mediada por Anticuerpos
•Mastocitos y sus mediadores (aminas vasoactivas, mediadores lipídicos, citocinas)
Anticuerpos IgETipo I:
Hipersensibilidad Inmediata
Mecanismos de lesión tisular y enfermedad
Mecanismos Inmunopatológicos
Tipos de Hipersensibilidad
TIPOS DE HIPERSENSIBILIDAD (Clasificación de Gell y Coombs)
Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad
Tipo ITipo I
(Mediada por IgE: Alergia (Mediada por IgE: Alergia --
Hipersensibilidad Inmediata)Hipersensibilidad Inmediata)
Cual es el mecanismo de las reacciones de Hipersensibilidad Tipo I?
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A que nivel se produce la reacción? Mecanismos inductores y efectores de Hipersensibilidad tipo I
Alergeno
Efectos farmacológicos
Vasos sanguíneos
Vías aéreas
Infiltración celular
Efectos clínicos
Asma
Eccema
Fiebre
Efecto retroalimentación
Sobre el sistema inmune
Efectos Biológicos de los Mediadores de Hipersensibilidad Tipo I
Lesión Tisular
Lesión Tisular
IL-5
Eotaxina 1 y 2
FcR I
IL-4, IL-13
IL-4
Eotaxina 1 y 2
MCP 1
Como actúa el Mastocito:
Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad
Tipo IITipo II
(Mediada por Antígenos Celulares
o Tisulares)
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Hipersensibilidad Tipo II o Citotóxica de Anticuerpos contra Células y Tejidos
• Producida por Ac (distintos a IgE) contra Ag celulares o de la matriz extracelular, causando lesiones mediante el reclutamiento y activación de células inflamatorias e interfiriendo con las funciones normales de la célula.
• Los Ac son “específicos” para el Ag en las células blanco o matriz extracelular, y se hallan fijados a dichas células o tejidos o están libres en la circulación.
• Es una reacción NO sistémica: afecta solo a las células que presentan el Ag. Y en su mayoría son auto-anticuerpos.
• Los depósitos tisulares de Ac son detectable mediante examen morfológico, y están asociados a activación de complemento, inflamación y lesión tisular.
Hipersensibilidad Tipo II
Mecanismos Efectores de
Hipersensibilidad Tipo II
Mecanismos Citotóxicos Tipo II
Enfermedades causadas por Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II
Enfermedades de Hipersensibilidad Tipo II Tipo II
A. Reacciones contra células sanguíneas y plaquetas
1. Reacciones de Transfusión
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2. Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido3. Anemia Hemolítica Autoinmune
4. Reacciones inducidas por drogas
5. Reacciones de Leucocitos y plaquetas
Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad
Tipo IIITipo III
(Mediada por Inmunocomplejos (Mediada por Inmunocomplejos
Circulantes)Circulantes)
� Lesiones provocadas por cantidades excesivas de complejos Ag-Ac circulantes que se no se eliminan fácilmente y se depositan en los tejidos, particularmente en los vasos sanguíneos.
� El depósito del inmunocomplejos provoca la activación del complemento (vía clásica), la activación de macrófagos (FcR) y reclutamiento de polimorfonucleares, desencadenando la inflamación y daño de los vasos y tejido adyacente.
� Puede ser sistémica o localizada
� Puede ser HS IIIA o HS IIIB
Características Generales:
PMN
Tipos de Inmunocomplejos Circulantes según el Ag
Organos Infectados. Riñón
Ag microbianos: Streptococcus viridans
α–hemolítico, Plasmodium vivax,
Hepatitis viral
2. Infección persistente
PulmónAg de Hongos, plantas o animales: Enfermedad
del granjero3. Antígeno inhalado
Riñón, articulaciones, arterias, piel
Ag propios: Lupus Eritematoso Sistémico
1. Autoinmunidad
SITIO DE DEPOSITO DEL COMPLEJO
ANTIGENOCAUSA
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ENFERMEDAD AUTOINMUNE
+++Dengue HemorrágicoHígado++++Hepatitis
CorazónCerebro
+++Tripanosomiasis
++MalariaCorazón+++Endocarditis bacterial
Ojos++++Lepra
POR AGENTES MICROBIANOS
+++++CrioglobulinemiaPulmónAlveolitis alérgica
+++Vasculitis cutánea
Músculo++Poliomiosis, dermatomiosis
MúsculoHígado
+++Poliarteritis
Cerebro+++++LES+++Artritis Reumatoide
OtrosPielArticulaciónRiñónSistema Vascular
Complejos circulantes
SITIO DE DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS
Enfermedades Asociadas a Inmunocomplejos VASCULITIS (HS IIIA):Inmunocomplejos en la pared de los Vasos Sanguíneos
A B
Histamina y5-hidroxitriftamina aumentan la permeabilidad vascular
Los inmuno-complejos se pueden depositar en la pared del vaso, y causar lesión.
VASCULITIS CUTANEA (HS IIIB):
Reacción de Arthus o Vasculitis experimental
5 – 10 h después, se observa edema y
hemorragia (eritema) en sitio de inoculación
Inoculación del Ag vía SC o ID
C3a y C5a
A LAS 24 h
Depósito de inmunocomplejos en el glomérulo del riñón
• Complejos de tamaño grande se depositan en la Memb. Basal del GR (MBG)
• Complejos pequeños atraviesan MBG y se depositan en el epitelio del glomérulo
Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad
Tipo IVTipo IV
(Mediada por C(Mediada por Céélulas: lulas:
Hipersensibilidad Retardada)Hipersensibilidad Retardada)
� Es iniciada por linfocitos T CD4+ activados de respuesta Th1y por LT CD8+ citotóxicos, los cuales producen citocinas que activan a macrófagos, inducen la inflamación y lesión tisular.
� La lesión tisular puede ser parte de la respuesta inmune intensa contra microorganismos intracelulares resistentes a fagocitos y anticuerpos
� Los LT que causan la lesión tisular pueden ser autoreactivos o específicos para antígenos protéicosextraños unidos o presentes en las células o tejidos.
� Las citocinas de LT pueden inducir por si mismas alteraciones del tejido adyacente. Ejemplo: IFNγγγγ induce a la expresión de MHC II en células que constitutivamente no la expresan.
Características Generales:
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PRIMER CONTACTO:
Sensibilización
SEGUNDO CONTACTO: Linfocitos Sensibilizados
IFN γγγγ
IL-1
TNFαααα y ββββ
PGE
ROI
Dermatitis por contacto con Hiedra venenosa
A. Apariencia Clínica (24-48 h)
B. Histología de la reacción a Ag solubles de Mycobacteriumleprae
A B
Hipersensibilidad tipo Tuberculina (Rx Mantoux o PPD)
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Reacciones de Hipersensibilidad Reacciones de Hipersensibilidad
Tipo VTipo V
(Mediada por auto(Mediada por auto--anticuerpos: anticuerpos:
EstimulatoriaEstimulatoria o Neutralizante)o Neutralizante)
Características Generales• Reacción mediada por auto-anticuerpos que reaccionan
con un componente de la superficie celular e induce o neutraliza la actividad de la célula correspondiente.
• No hay daño citotóxico en el tejido, en la célula o en la molécula blanco, solo malfunción.
• Ejemplos: Enfermedad de Basetow Graves (anti TSH)Miastenia Gravis (anti Acetilcolina)Enfermedad de Eaton – LambertLupus (anti factor VIII)Sindromes paraneoplásicosRash mobiliforme inducido por sulfonamidasAnemia perniciosa clasica (anti vit B12)
Enfermedad de Basetow-Graves: Hipertiroidismo
La IgG se une a un receptor TSH de la célula tiroidea y la estimula produciendo hormona tiroidea.
HS V: EstimulatoriaMiastenia Gravis
Fibra muscular
IgGLa IgG
inhibe el receptor de Acetilcolina y lo bloquea
HS V: Neutralizante
ACTIVIDAD DE APRENDIZAJE
1. Investigue y explique en que consiste las pruebas de Prick Test y cual es su valor diagnóstico para alergias
2. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos que desencadenan la Anemia Hemolítica del recién nacido
3. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad inducido por la Penicilina.
4. Investigue y explique como se desarrolla el mecanismo de hipersensibilidad en Hepatitis B.
INMUNODEFICIENCIAS
Prof. Miguel MarzalINMUNOLOGÍA BASICA
Facultad de Medicina HumanaUSMP
UNIDAD IIMECANISMOS EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNE
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¿Qué son las inmunodeficencias?
Desordenes serios o fatales causados por defectos de uno o más componentes del sistema inmune o por disminución de la
inmunidad
¿Qué tipos de inmunodeficiencias se conocen?
1. Inmunodeficiencias congénitas o primarias• Defectos en la maduración de linfocitos• Defectos en la activación y función de linfocitos• Defectos en la inmunidad innata.
2. Inmunodeficiencias adquiridas o secundarias
Inmunodeficienciascongénitas o primarias
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Variable. Infecciones bacteriales piogénicas
Variable. Depende de que componente de la inmunidad innata este disminuido
Deficiencias de inmunidad innata
Infecciones virales y microbios intracelulares (P, carinii; Mycobateriasatípicas y hongos)
Oncovirus (Linfomas por EBV)
Órganos linfoides con reducción de zonas de LT.
Reacciones de HSR reducida a antígenos comunes.
Reducción de la proliferación de LT frente a mitógenos in vitro.
Deficiencias de LT
Infecciones bacteriales piogénicas
Órganos linfoides con ausencia o reducción de folículos y centros germinales.
Deficiencias de LB
CONSECUENCIASHISTOPATOLOGÍA Y
RESULTADOS DE LABORATORIO
TIPO DE INMUNODEFICIENCIAS
Inmunodeficiencias Primarias¿Cómo se generan los defectos en
la maduración del linfocito?
Defectos en la activación y función efectora de los linfocitos
Defectos en la expresión y señalización de TCR
Expresión defectiva de MHC II
Deficiencia selectiva de isotipos de Ig
Síndrome de DiGeroge
Síndrome de Chédiak-HIgashi
Inmunodeficiencias de LT
Dilección de la cadena pesada de IgDeficiencia de C2 y C4
Agammaglobulinemía asociada a X
Inmunodeficiencias de LBDeficiencia de C3
SCID autosómico recesivo debido a otras causas
SCID autosómico recesivo debido a deficiencia de ADA y PNP
Deficiencia en la expresión de moléculas
de adhesión en Leucocitos
SCID asociado a X
Enfermedad granulomatosa crónicaSíndrome de hiper IgM
asociado a X.
Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)
DEFECTOS EN LA INMUNIDAD INNATA
DEFECTOS EN LA ACTIVACIÓN Y FUNCION
DEL LINFOCITODEFECTOS EN LA MADURACIÓN
DEL LINFOCITO
Enfermedades por inmunodeficiencias
Los pacientes con síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X son incapaces de activar completamente sus células B
Inmunodeficiencias Secundarias
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Inmunodeficiencias Secundarias
Reducción de la fagocitosis de microbios
Extirpación del bazo
Reducción del lugar de desarrollo de los leucocitos
Metástasis de cáncer a Médula Ósea
Disminución de los precursores de la médula ósea para todos los leucocitos
Tratamientos de irradiación y quimioterapia en cáncer
Desarreglo metabólico que inhibe la maduración y función de linfocitos
Malnutrición calórico-proteica
Depleción de LT CD4+Infección por VIH
MECANISMOCAUSAVIH
Infección de las células T CD4 por VIH.
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Respuesta inmunitaria al VIH.INFECCIONES
OPORTUNISTAS
ACTIVIDAD DE APREDIZAJE
1. Investigue y explique los mecanismos inmunológicos involucrados con la Inmunodeficiencia Severa Combinada (SCID)
2. Investigue y explique como monitorear o realizar el seguimiento inmunológico de un paciente con HIV.