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Uncommon Diseases at Intensive Care Units.

Filip Moerman, InfectiologyCHR Citadelle, LiègeDecember 21st, 2015

Facts and figures• There is no treatment for MERS• First case in 2012• September 2015: 1591 cases, 571 died• South-Korean outbreak 4 May 2015: country with

the largest number: 186 cases in July 2015 of which 36 died (CFR 19%) (Lim, et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2015)

• Interhuman transmissibility exists, but no pandemic potential yet (Breban et al. Lancet 2013)

Transmission paths

Emeergency dpt: be prepared!

Case definitions (!) (Belgian gvt)

HIV Seroconversion Syndrome

Men and women may have different opinions about sexual life

Number of new HIV diagnoses per million inhabitants in Europe, 2006 – 2013

Bron ECDC

Nie

uwe

diag

nose

s / 1

000

000

inw

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s

The HIV epidemic among Men having Sex with Men in Belgium

Source WIV- HIV Surveillance report 2011

HIV-seroconversion Syndrome• 2-6 weeks after infection• Can be extremely severe, even life-threatening• Takes about 2-4 weeks to resolve• Attack rates as high as 80%• Possible opportunistic infections• Possible complications of STI (Herpes enceph!)• Opportunity to start HAART !• Diagnosis (ICU): « pre-test-probabilities »

HIV, CD4 decline, complications

STAGING

Natural history

AIDS2 - 3 years

Viremia

CD4

Seroconversion1 - 12 weeks

Asymptomatic7 - 12 years

200

500

CD4

Major opportunistic infections

Acute HIV infection

• Fever and rash, 1 month after primary infection

• Arthralgia, lymphadenopathy, pharyngitis, oral candidiasis, meningo-encephalitis

• Antibody test can still be negative

• HIGH VIRAL LOAD

Natural History of Untreated HIV-1 Infection

Time in YearsInfection

CD4Cells

1000

800

600

400

200

0

Early Opportunistic Infections+

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

CD4 < 200

WHO consultative meeting 1993Clinical staging of HIV in resource-limited

settings, last version 2006

WHO 1

WHO 2

WHO 3

WHO 4ADULTS

Choice between 2 PrEP regimens• Daily• Periodic

24 H

2-24 H

In detail: the three killers; in overview: other causes (remember

Doxy!).• Exclude IMMEDIATELY three life dangerous

infections: Malaria, Typhoid fever (vacc +/-), Amoebic abcess of the liver. Via blood slide, Haemocult, US.

• If negative: think epidemiologically and geographically; look at other symptoms.

• DD: katayama, trypanosomiasis, diarrhea + fever, TBC, HIV, African tick bite fever e.a. rickettsiosen (cfr Southern Europe!), borrelioses, kala azar, dengue, virushepatitis (vacc!), brucellose, worms/loeffler, cosmopolitan diseases (EBV, CMV, Syphilis)

• Good Website for DD = www.fevertravel.ch

Malaria Burden• Disease Burden

– 300-500 million clinical cases per year• 80% of cases in Africa

– 1 million deaths per year• > 90% of deaths in Africa

– Recent decrease due to better FLHS

– 40 million DALYs lost annually

The Malaria Challenge• Regional variation in malaria problem - and

response. Influenced by climate and health service performance

Significant disease burden: poor access to health care in the Amazonas

MDRfalciparummalaria

Resurgence in Central Asia & Eastern

Europe

Childhood dealths in sub-Saharan Africa

Vast burden of morbidity & economic loss

Significant epidemics in the last two years: some reflecting climate change

Malaria

cyclus

Presenting Symptoms

Pitfalls

Pitfalls

82/125 = 65,6% has doctor delay

17.03.16 25

Premier groupe:Plasmodium malariae, ovale et

vivax• Infections benignes, rarement lethales.

Attaques de fièvre répétitives chaque 3ème (tertiana P. vivax en ovale) ou 4ème jour (quartana P. malariae)

• PAS souvent typique parmi touristes• Graduellement splénomegalie/anémie• Parfois après des années après le séjour aux

pays tropicaux.

Treatment – Non severe malariaPlasmodium identification and prophylaxis history

Treatment

No definitive identification – no prophylaxis

Malarone (atovaquone 250 mg/proguanil 100 mg) 4 tablets po daily with food for 3 days

No definitive identification - prophylaxis with Malarone

Riamet (arthemether 20 mg/lumefantrine 120 mg) - ECG! – 4 tablets at 0, 8, 24, 36, 48 en 60 hours

P. vivax, ovale or malariae (except originating from Indonesia and Papua New Guinea)

Nivaquine (chloroquine 100 mg base) 10 base/kg (max 600 mg) loading dose, followed by 5 mg/kg (max 300 mg) at 6, 24 and 48 hoursPrimaquine 30 mg daily for 14 days (G6PD deficiency)

P. falciparum – no prophylaxis with Malarone

Malarone (atovaquone 250 mg/proguanil 100 mg) 4 tablets po daily with food for 3 days

Adapted from P. De Munter. Pentalfa

17.03.16 27

Deuxième groupe: paludisme agressif

• Classique: P falciparum• Récent aussi P knowlesi (Asie SE) (chloroquine-sensible)

• Symptômes en moins d’un mois après retour (bien que exceptionellement plus long)

• Infections potentiellement rapidement léthales: shock, insuffisance rénale, encéphalopathie (‘cerebral malaria’)

• Plutôt fièvre irrégulière (pas toujours haute)

17.03.16 28

Critères Plasmodium falciparum malaria sévère

• Critères cliniques:– Confusion, diminution de conscience, coma,

convulsions: malaria cérébrale– oligurie < 500ml/24hrs– OAP, collapsus circulatoire, ictère, vomissements+++,

diarrhée + déshydration• Hématologique/biochimique/parasitologique:

– hyperparasitémie:> 5% Glob R infectés ou >250000 parasites/ml

– anémie sévère: Hct<20%; Hgb <7 g/dl– Insuffisance rénale: creatinine >3mg/dl– hypoglycémie (<40mg/dl) ou hyponatrémie(<130

mmol/ml)

Traitement – malaria SévèreTreatment

Severe malaria (Preference) Artesunate (60 mg/vial): 2.4 mg/kg IV bolus, folowed by 2.4 mg/kg at 12 and 24 hours, followed by 2.4 mg daily for 6 days Doxycycline 200 mg daily or Clindamycin 5 mg/kg base QID of (if > 60 kg) 300 mg QID (prenancy or children) for 5 days as soon as possible

Severe malaria (Alternative) Quininehydrochloride (amp 250 mg/2ml or 500 mg/2 ml) 20 mg/kg over 4 hours (cardiac monitoring!), followed by 10 mg/kg over 4 hours IV TIDDoxycycline 200 mg daily or Clindamycin 5 mg base/kg or (if > 60 kg) 300 mg QID (prenancy or children) for 7 days as soon as possible + quinine sulfate (325 mg) 10/kg salt TID

Adapted from P. De Munter. Pentalfa

Qinghaosu (Artemisinin): The Price of Success, N. J. White et al, Science 320 (2008)

Questions pertinentes• Antibiotiques dans la prise en charge d’un

Paludisme (‘malaria algide’: FQ si sepsis Gram-nég)

• Corticosteroides dans la prise en charge d’un Paludisme: NON, pas d’évidence

• Exsanguinotransfusion (5% paras + ‘MOF’, ou 10% sans ‘MOF’). Artesunate: presque plus nécessaire

Fièvre Typhoide• En général

– Salmonella typhi (Daniel Salmon, syn. Eberth’s bacillus)– Nouveau nom : Salmonella enterica sérotype typhi– Salmonella paratyphi A, B, C– L’Homme est le réservoir pour S. typhi – ≠ Spotted Typhus (= Rickettsia)

• Fièvre Typhoide : nom donné par le Dr Pierre Louis (1827), sur base de l’examen ‘post-mortem’

Clinique

• Grande variabilité

• Incubation 7-14 jours (long!) (range 3-60 j)

• Septicemie ‘densité moyenne: 1 bacterie per ml bloed - 2/3 intracellulair’‘densité moyenne 10 bacillen per ml beenmerg’

• Fièvre qui monte progressivement pendant environ 5 j, puis plateau

• Toux seche

• Malaise, céphalées “URTI, LRTI, grippe, malaria”

• Douleurs abdo, diarrhée, constipation (!), vomissements

Ex Clin

• Légère hépatosplenomegalie

• Roseola typhosa (pas souvent)

• Bradycardie relative (signe de Faget)

• Asymptomatic ECG changes

• Typhoid : confusion – très malade x 2 sem

• Avortement spontané

• Parfois perte de cheveux massive

• Troisième semaine: amélioration

Examen Clin• Perforation of terminal ileum (late)

peritonitis

• Hémorrhagie interne

• Abces organique

Diagnostic• Image clinique peu spécifique, mais…• …diagnostic ‘par défaut’ dans la clinique tropicale quotidienne• Perforation d’ileum terminale = pathognomonique, mais bien

sûr trop tard.• Cultures : sang, copro, urine, moelle (goldstandard)

– Volumes de 15 ml de sang (adultes): hémoculture 60-80% sensibilité– Moelle 80-95% sensibilité– Coproculture 30% sensibilité (plus haute si plus tard dans la maladie)

Traitement • Chloramphénicol : pas cher• Quinolones : ofloxacine, ciprofloxacine excellent, minimum 10 jours• Schémas plus courts existent (3-5 jours) : quid sélection résistance?• Céphalosporines : ceftriaxone excellent (Asie!)• Azithromycine• Ampi, amoxy, cotrimoxazole : résistance! • Résistance varie entre régions (Asie; Nepal, Inde!)• Laparatomie si perforation : résection, stomie temporaire, lavage• Drainage abces• ? Dexamethasone 3 mg/kg QDS, totale 8 doses : reduction mortalité

sévère typhoid 50 10%

Prevention

Vaccination : – Typhim®– Vivotif® vaccin oral atténué (vivant)

MAIS: protection 60 à 70%.... Pendant 3 ans

HYGIENE…

Entamoeba histolytica

- transmisison via cystes

- Maladie: trophozoites

17.03.16 41

Dysentérie par Amoebes• Epidémio:

voyageurs avontureux ou séjour plus long dans les (sub-)trop• Cause:

Entamoeba histolytica• Symptomatologie:

Selles bien formée + pus/mucoide +/- sang. Ténesmus. Presque pas de fièvre.

17.03.16 42

Complication

LiverabcessSometimes shortly after infection,…

– Months (1/2 – 12) to years after an asymptomatic period: breakthrough to pericard, pleura, abdominal cavity

– SS:• intermittent fever with anorexia, loss of weight, fatigue,

malaise. Painfull liver, peritoneal irritation• septic clinical picture with pain in Right hypochondrium

shortly after return– DX: ultrasound liver and serology. Faeces examination

very low sensitivity.

Traitement• Amoebicides tissulaires

– Métronidazole (Flagyl®, Anaeromet®)– Tinidazole (Fasigyn®)– Ornidazole (Tiberal®)

SUIVI par le Gabbroral (Paromomycine) comme amoebicide de contact.

In detail: the three killers; in overview: other causes (remember

Doxy!).• Exclude IMMEDIATELY three life dangerous

infections: Malaria, Typhoid fever (vacc +/-), Amoebic abcess of the liver. Via blood slide, Haemocult, US.

• If negative: think epidemiologically and geographically; look at other symptoms.

• DD: katayama, trypanosomiasis, diarrhea + fever, TBC, HIV, African tick bite fever e.a. rickettsiosen (cfr Southern Europe!), borrelioses, kala azar, dengue, virushepatitis (vacc!), brucellose, worms/loeffler, cosmopolitan diseases (EBV, CMV, Syphilis) this list is not exhaustive for FECI

• Good Website for DD = www.fevertravel.ch

Ebola… now what?

Arbo- et roboviroses. Virologie• Togoviridae: VEE, Ross River, Rubéole, …• Flaviviridae*: Fièvre Jaune (!), Dengue,

encéphalite japonaise, West Nile Fever• Bunyaviridae*: Nairovirus (CCHF), Phlebovirus

(Rift Valley), Hantavirus (en Belgique!)• Arenaviridae: Lassa, Machupo, …• Filoviridae*: Ebola, Marburg.

* Viruses Cytolityques

fhv 47

Répartition des filovirus

Ebola

Marburg

The Western Africa region

Cycle/Vecteur/Reservoir

fhv 50

Transmission inter-humaine

- FVR et FHCC + - sang : contact direct ou goutelettes de liquides biologiques hémorragiques

- FH Lassa +++ - contact direct avec sang, sécrétions pharyngées, urine - contact sexuel - goutelettes

- FH Ebola +++ - contact direct avec liquides biologiques infectés: sang, salive, selles, vomissures - goutelettes moins possible - contact cutané avec patient infecté ?

- FH Marburg +++ - idem Ebola + transmission sexuelle

Messages clés…..(Sierra Leone)

En cas d’épidémie:

• Case definition for EVD (Ebola Virus Disease); cas suspect, cas possible, cas probable, cas certain.

• Déclaration de l’épidémie• Case fatality rate / Incidence rate

23/3/2014: l’OMS déclare l’épidémie

Case def of prob & confirmed case• Probable CaseA PUI whose epidemiologic risk factors include high or low risk exposure(s) (see below)

• Confirmed CaseA case with laboratory-confirmed diagnostic evidence of Ebola virus infection

Epidemiological update Nov 2014

Website CDC = source http://www.cdc.gov/vhf/ebola/

Le 30/10: 4922 morts (comparaison avec la Malaria, la TBC, le SIDA)

Le 12/11/2014: 5160 morts, 13268 cas totLe 31/12/2014: 7857 morts, 20115 cas totLe 12/01/2015: 8304 morts, 21121 cas tot

Pathogénèse• T incub = 5 à 21 jours (médiane à 8 jours)• Invasion des cell endothéliales (vascular wall)• L’enveloppe glycoprotéinique du virus est toxique

pour l’endothèlium. Cytolyse++. Infarctus de plusieurs organes.

• Dissem Intravascular Coagulation (CID)• Pronostic dépend de ‘subtype’ et l’immunité

humorale (IgM IgG tôt? Puis activ des CD8/cytotoxique)

• Fin de l’épidemie: taux de mortalité diminue

Symptomes• Asymptomatique (peu de cas?)

• Aspécifique: fièvre / syndrome grippal

• Fièvre + hémorrhagies (tableau typique)

• Encephalite virale (donc confusion, dépression, hallucinations)

• Gangrène des extrémités

Haut taux de mortalité! (50 à 80%)

Surinfections – Septicaemies: causes de décès (+ troubles

ioniques/hémorrhagies)

Charge virale d’Ebola

Ebola: diagnostic• Sur le terrain: Clinique (case definition) et

sérologie lors d’une épidémie• Viral RNA via RT-PCR (blood sample and mouth

swab) (24h/24h à Anvers. Equipe d’Anvers sur place possible. Si PCR-: sure...?!)

• Antigen in blood or saliva (ELISA); Ac après 14j

• Dans certains labos: culture virale• Immunohistochimie: détection du virus en utilisant de anticorps monoclonals

(biopsie cutanée)

fhv 60

Diagnostic différentiel

- paludisme à P. falciparum +++ (surmortalité maintenant!)- septicémies, dont méningococcémies- leptospiroses, rickettsioses, borrélioses- fièvre typhoïde, peste- arboviroses (fièvre jaune, dengue)- autres viroses infection primaire à EBV

primo-infection à CMVhépatite virale graveprimo-infection à VIHrougeole grave

- diarrhée infectieuse Salmonella, Shigella- toxoplasmose disséminée

Traitement (London October 2014)sources: Joffe S. JAMA2014 + Doc WHO Aug 2014 Version 6,2

• Que des interventions experimentèles; questions éthiques…. (4). Compassionate use

• Des essays cliniques n’existent pas!• ‘ZMapp’ (immunothérapie; AC monoclon)• Risk/Benefit POS: convalescent plasma,

monocl AB cocktail (ZMapp), Hyperimmune globulins, Lipid Nanoparticle Small interfering RNAs (Tekmira), AVI 6002 (Sarepta)

Traitement (London October 2014)sources: Joffe S. JAMA2014 + Doc WHO Aug 2014 Version 6,2 (2)

• Risk/Benefit neutral: Favipiravir, BCX4430, Biocryst, Interferons, Clomiphene/Toremifene

• Risk/Benefit NEG: Systemic corticosteroids, Ribavirin, Heparin, recombinant activated protein C, rNAPC2

• Lamivudine...? (un seul cas: l’Espagne)

• VACCINS: ChAd3 (!), Vesicular stomatitis Virus.

L’IMT à Anvers commencera une étude• Par la Comm Europ: un don de 2,8 million Euro• Essai Clin (J Van Griensven) qui commence

12/2014• Sur base d’anticorps des patients guéris• But final: composer un traitement d’AC.• Tout aura lieu en Afrique dans les pays touchés• Premiers résultats à attendre vers 4/2015