una terapia molecular alternativa para la...
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UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA
PROGERIA
DR. BULMARO CISNEROS
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BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO
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Dermopatía restrictiva (RD) – pre-lámina A• Retraso del crecimiento intrauterino• Boca abierta• Micrognacia• Piel translucida y delgada• Lesiones esclerodermiformes• Hipoplasia pulmonar• Osteolisis de las falanges distales
• Retraso en el crecimiento• Proptosis• Micrognacia• Apiñamiento dental• Alopecia• Osteolisis de las falanges distales• Osteopenia• Lipodistrofia
• Retraso en el crecimiento• Lipoatrofia generalizada• Piel seca atrófica con defectos de
pigmentaciónApiñamiento dental• Osteoporosis• Deformaciones esqueléticas
• Braquicefalia con abombamiento frontal• Hipotricosis• Cataratas y microftalmia• Micrognacia• Anomalías dentales• Corta estatura
Síndrome de Progeria atípico (APS)
Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)
Síndrome de Hallermann-Streiff (HSS)
Dos mutaciones nulas
Gen desconocido
Homocigoto
SINDROMES PROGEROIDES
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Desorden genético raro (1/8 millones) originado
por una mutación espontanea en el gen LMNA en
el cromosoma 1.
Fenotipo: baja estatura, alopecia. piel delgada con
manchas,, osteoporosis, arterosclerosis, miopía y
articulaciones rígidas.
Expectativa de vida es de 15 años. Muerte por
accidentes cerebro vasculares e infarto al
miocardio
EL SINDROME DE PROGERIA
HUTCHINSON—GILFORD (HGPS)
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Tomada de: (http://www.design4evolution.net/7-evolution-of-cells) el 6 de junio del 2016
LA LAMINA NUCLEAR
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LA ENVOLTURA NUCLEAR
Howard J, et al. 2009, The Journal of Clinical Investigation.
ORGANIZACIÓN DE LA ENVOLTURA NUCLEAR
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BASES MOLECULARES DE LA PROGERIA
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PROCESAMIENTO E IMPORTE NUCLEAR DE LA PROGERINA
“Importación nuclear de prelámina A farnesilada
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EFECTO DOMINANTE DE LA PROGERINA
Inmunofluorescencia de la lámina A/C
Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005)
WT
MU
T
Núcleo de una célula de un individuo sano
Núcleo de una célula de un paciente con progeria
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MODELO CELULAR PARA EL ESTUDIO DE EL HGPS
• FIBRROBLASTOS DE PIEL DE PACIENTES CON HGPS
•
• FIBRROBLASTOS DE PIEL DE INDIVIDUOS NORMALES
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MODELOS ANIMALES PARA EL HGPS
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ALTERACIONES MOLECULARES DEL HGPS
Pre-lámina A farnesilada
No-farnesiladaLámina A
Farnesilada pre-lámina A o acumulación de
Progerina en lámina nuclear
Anormalidades morfológicas nuclearesMitosis/Alteración en ciclo celularCambios epigenéticosDNA/RNA “cambios en metabolismo”:
• Replicación DNA• Reparación DNA• Inhibición telomerasa• mRNA transcripción (blancos p53…), splicing• Deslocalización de factores de transcripción• microRNA transcripción
Anormalidades en otros
compartimientos celulares
Citosol, mitocondria, RE, autofagia…Y en rutas de señalización
(NFκB, insulin/IGF1…)
Senescencia celularDesgaste en células madre SASP
Lámina A menos soluble
Cau P. et al., 2014
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“ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA ALIVIAR LA PROGERIA”
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Droga Farmacodinamia Efecto
• 25 pacientes tratados con lonafarnib
• Inhibidor de la farnesiltransferasa.
• Modesta ganancia de peso.
• Disminución leve de la rigidez arterial.
• Aumento en la esperanza de vida de 1.6 años.
• 45 pacientes tratados con lonafarnib y estatina.
• Inhibidores de la farnesiltransferasa
• Ensayos en curso.
“LOS ENSAYOS CLINICOS EN PACIENTES CON HGPS HAN FRACASADO”
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“10 años de investigación en progeria y en síndromes relacionados”
(Cau P. et al., 2014 )
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¿EXISTIE UN MECANISMO COMÚN PARA LAS ALTERACIONES MOLECULARES DE LA PROGERIA?
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• EL HALLAZGO DE UNA NUEVA PROTEÍNA IMPLICADA EN EL HGPS NOS LLEVO A LA IDENTIFICACIÓN DE UN BLANCO TERAPEÚTICO
•
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a2 B1
a2
B1
Ezrin
EL β-DG UNA NUEVA PROTEÍNA IMPLICADA EN LA PROGERIA
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Martínez-Viera et al., Biochimica et Biophysica Acta. 2013.
EL β-DG COLOCALIZA E INTERACCIONA CON LA LAMINA A EN LA
ENVOLTURA NUCLEAR Y CON PROTEÍNAS NUCLEOLARES
Lámina A/C
β-DG
Nopp140
Lám
ina
A/C
No
pp
14
0
β-Distroglicano DAPI MERGE
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EL KNOCKDOWN DEL β-DG RECREA CARACTERISTICAS DE LA PROGERIA
RN
Ai
Co
ntr
ol
RN
Ai β
-DG
Lamin A/C B23 DAPI Merge
Magnificatio
n 4X
Num
ber
of
nucle
oli
RNAi
Control
RNAi β-DG
RN
Ai β
-DG
RN
Ai
Co
ntr
ol
B23 XY DAPI XY B23 XZ Merge XZ
RNAi
Control
RNAi β-DG
Nucle
ola
r volu
me (
μm
3)
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EL B-DG ESTA IMPLICADO EN EL FENOTIPO DEL HGPS?
NLS
NES
B-DG
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Células AG0309:
Fibroblastospersona de
sexo femenino caucásica sana.
Células AG01972:
Fibroblastos paciente de
sexo femenino caucásica con
Progeria.
Células AG11498:
Fibroblastospaciente de
sexo masculino con Progeria
con daño cardiovascular.
Modelo de estudio
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La localización nuclear/nucleolar del β-DG está alterada en los
fibroblastos de individuos con progeria
AG09309 AG01972 AG114980
20
40
60
80
100
HGPSNormales
***
Célu
las c
on loca
liza
ció
n
nucle
ola
r de
-DG
(%
)
***
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LA INHIBICION DE LA FARNESILACION DE LA PROGERINA CORRIGE LA
MORFOLOGIA NUCLEAR Y RESTAURA LA LOCALIZACÓN NUCLEOLAR DEL β-DG
Vehículo FTI 277
0
20
40
60
80
100 ***
FIBROBLASTOS HGPS
Célu
las c
on lo
caliz
ació
n
nucle
ola
r de
-DG
(%
)
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EL EXPORTE NUCLEAR DEL β-DG ESTA ALTERADO EN LAS
CÉLULAS HGPS?
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MECANISMO DE ACCIÓN DE LA LEPTOMICINA B
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LMB
“EXPORTE NUCLEAR DE PROTEÍNAS MEDIADO POR CRM1”
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LA INHIBICION DEL EXPORTE NUCLEAR RESTAURA LA LOCALIZACION NUCLEOLAR DEL β-DG Y ALIVIA EL ESTRESS NUCLEOLAR
Le
pto
mycin
BHG
PS
1
Ve
híc
ule
Le
pto
mycin
BV
eh
ícu
le
HG
PS
2
B2
3
lam
in
A/C
β-
DGMagnificatio
n
A
HGPS Fibroblasts
Leptomycin B
VehicleN
ucle
ola
r vo
lum
e (
μm
3)
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LA HIPERACTIVIDAD DE LA EXPORTINA CRM1 SE DEBE A SU SOBREEXPRESION
EN LAS CELULAS HGPS
Normales HGPS 01972HGPS 114980.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5**
*
Niv
ele
s re
lativ
os d
e C
RM
1
Niveles transcripcionales de la exportina CRM1
Niveles proteicos de la exportina CRM1Localización subcelular de la exportina CRM1
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Β-DG DAPI
HeLa
GFPG
FP-
Lam
inA
B23 MERGE
Vo
lum
en
nu
cle
ola
r (
m3)
G F P -L á m in a A/C G F P -P r o g e r in a
0
5 0
1 0 0
1 5 0 **
* * P = 0 .0 0 50
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
% C
élu
las
co
n l
oc
ali
za
ció
n
nu
cle
ola
r
G F P -L a m in a A G F P -P r o g e r in a
n = 2 5 0
Pro
geri
nP
roge
rin
GFP
-
LA SOBRE-EXPRESION DE LA PROGERINA RECREA LA ALTERACIÓN DEL EXPORTE NUCLEAR EN LAS CELULAS HeLa
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Re
lativ
e p
ro
te
in e
xp
re
ss
ion
0 .0
0 .5
1 .0
1 .5
2 .0
C R M 1 B -D G B 2 3
****
*****
LA SOBRE-EXPRESION DE LA PROGERINA INCREMENTA LOS NIVELES DE LA EXPORTINA CRM1
EN LAS CELULAS HeLa
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TRANSPORTE NUCLEAR EXACERBADO
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EL EXPORTE NUCLEAR EXACERBADO
OCASIONA LA DISMNUCION DE LOS NIVELES
NUCLEARES DE DIVERSAS PROTEINAS EN LAS
LAS CELULAS HGPS
Rodriguez - Pérez
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Consecuencias moleculares asociadas con la inhibición de CRM1
Acumulación Nuclear Efecto biológico Referencias
p53 Restauración de p53 nuclear,respuesta al estrés mediadapor p53, inhibición de laruta de m-TOR, prevenciónde hipertrofia celular ymorfología senescente.
Zoya N. et al., 2010; Giorgi C.et al., 2016.
B23 Se previene su interaccióncon proteínas pro-apoptóticas, cuyainteracción se lleva cabo pormedio de la presencia deB23 en citoplasma, lo cualpromueve apoptosis.
Thompson J. et al., 2008;Kerr L. et al., 2007;Khandelwal N. Et al., 2011.
ATF2 Participación en elreclutamiento de proteínasrelevantes en la reparacióndel daño al DNA. Se previenedisfunción mitocondrial.
Bhoumik A. et al., 2005; LauE. et al., 2012.
m-TOR Biogénesis mitocondrial yautofagia.
Giorgi C. et al., 2016.
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p53 DAPIProyección
máxima
Control
HGPS1
HGPS2
Fibroblastos
Inmunofluorescencia
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HGPS1 HGPS2
La normalización del exporte nuclear evita la senescencia
Eta
no
lF
TI
LMB
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ATF2 DAPI MERGE
AG09309
HGPS1
HGPS2
Fibroblastos
Inmunofluorescencia
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“POTENCIAL TERAPEUTICO DE LA MODULACIÓN DEL EXPORTE NUCLEAR”
![Page 39: UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA PROGERIAgeriatria.salud.gob.mx/descargas/gerociencia/gerociencia_10_cisnerosvega.pdf · Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041515/5e2ae19863c442301e7e517a/html5/thumbnails/39.jpg)
TRANSPORTE NUCLEAR EXACERBADO
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“Inhibidores selectivos del exporte nuclear (SINEs)”
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EVALUACION PRECLINICA DE LA TERAPIA MOLECULAR BASADA EN LA
MODULACION DEL EXPORTE NUCLEAR
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AGRADECIMIENTOS
Professor Steve WinderWinder
GRISELDA VELEZ NELY ALAMILLO
IAN GARCÍA AGUIRREMARCO LAREDO RUTH RODRIGUEZ
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RELEVANCIA FISIOLOGICA DEL EXPORTE NUCLEAR EXACERBADO
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Lo Ciero A. y Nissan X. 2015
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![Page 46: UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA PROGERIAgeriatria.salud.gob.mx/descargas/gerociencia/gerociencia_10_cisnerosvega.pdf · Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041515/5e2ae19863c442301e7e517a/html5/thumbnails/46.jpg)
CDK 4
CDK2
X
LA SENESCENCIA CELULAR Y EL SINDROME DE PROGERIA
MDM2 (de sus siglas en inglés "murine doble minute 2")
Daño al DNASeñalización senescente
MDM2
p16
pRB
p53
E2F
p21
CDK4/CICLINA DCDK2/CICLINA E
p19
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![Page 48: UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA PROGERIAgeriatria.salud.gob.mx/descargas/gerociencia/gerociencia_10_cisnerosvega.pdf · Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041515/5e2ae19863c442301e7e517a/html5/thumbnails/48.jpg)
“Biosíntesis de isoprenoides”
Cau P. et al., 2014
![Page 49: UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA PROGERIAgeriatria.salud.gob.mx/descargas/gerociencia/gerociencia_10_cisnerosvega.pdf · Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041515/5e2ae19863c442301e7e517a/html5/thumbnails/49.jpg)
Biogénesis de los ribosomas
RNA polimerasa I:
transcribe rRNA
RNA polimerasa III:
síntesis de RNA
ribosomal 5s
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Control HGPS1 HGPS2
Fibroblastos
DM
SO
Eta
no
lF
TI
LM
BL
MB
+ F
TI
![Page 51: UNA TERAPIA MOLECULAR ALTERNATIVA PARA LA PROGERIAgeriatria.salud.gob.mx/descargas/gerociencia/gerociencia_10_cisnerosvega.pdf · Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022041515/5e2ae19863c442301e7e517a/html5/thumbnails/51.jpg)
“Cuantificación”%
Cé
lula
s s
en
es
ce
nte
s
0
2 0
4 0
6 0
8 0
1 0 0
DMSO FTI E TAN O L LM B LM B + FTI
C o n tro l
H G P S 1
H G P S 2
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LAMINA A DAPIProyección máxima
AG09309
AG01972
AG11498
Fibroblastos Inmunofluorescencia
CRM1
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MARCAS DISTINTIVAS DE LAS CÉLULAS DE PROGERIA
Inmunofluorescencia de la lámina A/C
Scaffidi P, Gordon L, Misteli T (2005)
WT
MU
T
Núcleo de una célula de un individuo sano
Núcleo de una célula de un paciente con progeria
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Cau P. et al., 2014
“Biosíntesis y maduración de lámina A, C y Progerina”
Sitio escisión
Silvestre LMNA
Sitio escisión Sitio críptico
ProgerinaLámina ALámina C
No maduración
Lámina C Lámina A
Maduración post-traduccional Maduración post-traduccionaL bloqueada
1. Farnesilación (FTasa)
2. 1st escisión de 3 últimos aa.
3. Metilación
4. 2nd escisión de últimos 15 aa.
1. Farnesilación (FTasa)
2. 1st escisión de 3 últimos aa.
3. Metilación
4. No 2nd escisión de últimos 15 aa.
Progerina farnesilada
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LA SOBRE-EXPRESION DE LA PROGERINA RECREA LA ALTERACIÓN DEL
EXPORTE NUCELAR EN LAS CELULAS HeLa
Progerina-GFP
0
20
40
60
80
100
Sin daño en evoltura nuclear
Con daño en envoltura nuclear
Célu
las c
on localizació
n
nucle
ola
r del
-DG
(%
)
***
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Dermopatía restrictiva (RD) – pre-lámina A• Retraso del crecimiento intrauterino• Boca abierta• Micrognacia• Piel translucida y delgada• Lesiones esclerodermiformes• Hipoplasia pulmonar• Osteolisis de las falanges distales
• Retraso en el crecimiento• Proptosis• Micrognacia• Apiñamiento dental• Alopecia• Osteolisis de las falanges distales• Osteopenia• Lipodistrofia
• Retraso en el crecimiento• Lipoatrofia generalizada• Piel seca atrófica con defectos de
pigmentaciónApiñamiento dental• Osteoporosis• Deformaciones esqueléticas
• Braquicefalia con abombamiento frontal• Hipotricosis• Cataratas y microftalmia• Micrognacia• Anomalías dentales• Corta estatura
Síndrome de Progeria atípico (APS)
Síndrome de Progeria de Nestor-Guillermo (NHPS)
Síndrome de Hallermann-Streiff (HSS)
Dos mutaciones nulas
Gen desconocido
Homocigoto
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LAMINOPATÍAS
LAMINOPATÍAS
PRIMARIAS
SECUNDARIAS
SÍNDROMES PROGEROIDES
Progeria Hutchinson Gilford (HGPS)
Displasia Mandibuloacral (MAD)
Dermopatía Restrictiva (RD)(ZMPSTE24)