Una Breve Storia della Lotta dell’Uomo Contro il Cancro 

Fondazione Crimi, 7 luglio 2018Franz H. KohnkeUniversità di Messina

Aflatoxine (Micotossine)

Mackay J, Jemal A, Lee NC, Parkin DM. The Cancer Atlas.Atlanta: American Cancer Society; 2006.

Global Cancer Facts & Figures 2007 (non cambia sostanzialmente a oggi)

Vaiolo  430 AC? – 1979 oltre 300 milioni

Influenza ‘Spagnola’ 1918‐1919 stimati 50‐100 milioni

La Morte Nera (Peste) 1340‐1771 75 milioni

Malaria  1600‐aggi 2 miloni per anno

AIDS 1981‐oggi  25 miloni

Colera 1817‐oggi Centinaia di migliaia

Tifo 430 AC?  3 miloni solo tra il 1918‐22

Cancro Vedi diapositive che seguono

Vaiolo  430 AC? – 1979 oltre 300 milioni

Influenza ‘Spagnola’ 1918‐1919 stimati 50‐100 milioni

La Morte Nera (Peste) 1340‐1771 75 milioni

Malaria  1600‐aggi 2 miloni per anno

AIDS 1981‐oggi  25 miloni

Colera 1817‐oggi Centinaia di migliaia

Tifo 430 AC?  3 miloni solo tra il 1918‐22

Cancro Vedi diapositive che seguono

Il cancro non è stata la principale causa di morte nel mondo…ma è una sfida scientifica eccezionale!!!

una persona su due ‐ Ottobre 2017

Il papriro di Ebersca. 20 m,900 formulazioni mediche400 farmacicontiene descrizioni del cancro dell’utero  e della mammella custodito all’università di Leipzig (Sassonia)

Il Papiro di Edwin Smithc.a. 5 m, frammento acquistato a Luxor nel 1852contiene la più vecchia citazione di cancro del seno

1600‐3000 AC

Hyppocrates credeva che il cancro fosse dovuto ad un eccesso di bile nera, ipotesi che, per quanto infondata, ebbe il merito di eradicare la credenza che il cancro fosse un castigo degli Dei. Interessante osservare come la lebbra e la peste nei secoli seguenti vennero anche queste interpretare  in tal modo dalla superstizione ecclesiastica.Notevole osservare  che il punto di vista di Hyppocrate fu mantenuto dalla comunità scientifica fino al 1900. (!!!).

I primi 5000 anni

Hyppocrate, osservando estensioni che avevano l’aspetto di zampe di granchio che si diramavano dal tumore principale, coniò il nome carcinos, dal greco per  granchio, poi tradotto in latino cancer.

Galeno utilizzò anche la parola Greca e per il gonfiore onkos . Questi termini sono ancora in uso corrente

Alcuni dei rimedi di origine naturale usati dagli antichi erano validi. Tra questi gli estratti  del Colchicum autumnale anche usato dal medico belga Albert Pierre Dustin nel 1938 che poi portò alla scoperta dei farmaci che inibiscono l’assemblagio dei microtubuli durante la mitosi.(Tra questi gli alcaloidi della vinca)

The Canon of Medicine.Titolo originale Al‐Qanun fi al‐Tibb scritto dallo scienziatopersiano Ibn‐Sina (Avicenna, 980‐1037  D.C.).

Sia Galeno che Ibn‐Sina descrissero ampiamente il cancro di loro pazienti e Galeno mantenne l’idea che una volta diagnosticato questo fosse incurabile.

Galeno: 130‐210 D.C.

Ibn Sinā: 980‐1037 D.C.,

Fino al rinascimento non accadde nulla di rilevante,  poi …: Leonardo Di Vinci Sviluppa l’osservazione anatomicaWilliam Harvey definisce i criteri della circolazioneGaspare Aselli  scopre il sistema linfatico

E scienziati come Galileo,  insieme a molti altri furono artefici della più grande rivoluzione intellettuale dell’umanità:  la nascita del metodo scientifico

Questo cambiò per sempre il modo in cui l’uomo avrebbe affrontato i problemi nel futuro…anche  la ricerca di una cura per il Cancro!

Cancer Chemotherapy: An Annotated HistoryW.B. Morrison,  J Vet Intern Med 2010, 24, 1249–1262

Tra il XVII e XVIII sec. la terapia oncologica fu dominata dalla chirurgia con qualche  progresso in chemioterapia generalmente originato come effetto collaterale di altri studi su malattie infettive

Il ‘Big‐Bang’ della Specie Umana

1796 Thomas FowlerArsenico (triossido)  Già descritto da Avicenna continua fino a 1930, ma talvolta ancora oggi per promyelocytic leukemia. Qualcuno sostiene che con lui inizia la moderna chemioterapia

La scoperta delle cellule e della loro replicazione costituisce una punto di svolta nella comprensione del male

Theodor Schwann (1810‐1882) estese le osservazioni di Schleiden ai tessuti animali e propose una base cellulare comune a tutti gli organismi viventi. 

Nel 1858 l’idea che tutti gli organismi fossero formati da una o più cellule assunse un significato ancora più ampio quando l’anatomopatologo tedesco Rudolf Virchow (1821‐1902) affermò che le cellule possono essere originate solo da altre cellule preesistenti: «Quando una cellula esiste, ci dev’essere stata una cellula preesistente, proprio come un animale si origina solo da un animale e una pianta si origina solo da una pianta»

Paul Ehrlich (1854–1915) conia il terminechemioterapia e il termine Magic Bullet per indicare un veleno (farmaco) che agisca in modo selettivo…. 

Sorprendentemente  uno dei maggiori passi in chemioterapia fu un effetto collaterale della guerra chimica,  ovvero dello sviluppo della mostarde solforate (poi sostituite da quelle azotate meno tossiche). Infatti notevole impulso a questi sviluppi fu dato da un evento catastrofico: il bomardamentodi una nave nel porto di Bari  il 2 December 1943 carica di mostarde  liquide.

Sulfur mustard

Mostarda azotata

La  natura di questo gruppo può cambiare

Mechlorethamine HCL

Cyclophosphamide

Ifosfamide

Chlorambucil

Melphalan

HCl

L‐phenylalanine mustard

1950s Introduzione di Corticosteroidi

L’uracile (una delle basi dell’RNA) si osservò era utilizzato in modo accresciuto in animali affetti da epatocarcinoma . L’idea dell’analogo tossico portòall’impiego del 5‐flurouracile (Charles Heidelberger)

Ricerche nutrizionali antecedenti alla II Guerra Mondiale avevano identificato un fattore di crescita importante presente nelle foglie dei vedetali verdi, che poi fu identificato come acido folico, e fu sintetizzato per la prima volta nel 1937. L’acido folico è essenziale per la sintesi del DNA e RNA oltre che per il metabolismo degli aminoacidi.Questa scoperta porta all’impiego del methotrexato, un composto strutturalmente simile all’acido folico ma che non può essere usato in modo analogo dalle cellule cancerogene, assetate di folato per via del loro accelerato metabolismo…

Acido folico

Fattori di crescita e loro analoghi

Methotrexato

Uracile 5‐Fluorouracile

Sidney Farber & MaryLasker

1962Watson CrickDNA 

Structure

Un altro ‘spin off’ della scoperta della penicillina  (II Guerra Mondiale)  sono gli antibiotici anti‐cancro:

……derivati da Streptomyces bacteriaActinomycin D Daunorubicin Doxorubicina

Negli anni 1960s la chemioterapia viene fortemente osteggiata, anche a causa del limitato successo delle mostarde  azotate (ca 25%, ma poi con ricadute) per la leucemia infantile.A seguito della scoperta dell’attività degli alcaloidi della Vinca vengono intrapresi alcuni programmi di uso combinato di agenti chemioterapici, questo per allora un concetto nuovo. Il maggiore successo fu contro il linfoma di HodgkinVAMP (vincristina, amethopteridina, 6‐mercaptopurina, predinsone)

Succ. 60% e anni di non‐recrudescenzaMOMP (mostarda azzotata, vincristina, methotrexato, prednisone) MOPP (mostarda azzotata, vincristina, procarbazina, prednisone)

Succ. 80 % e 60 % di non‐recrudescenza dopo 40 anni !!!Oggi il successo è oltre del 90%

procarbazine

vincristina

La chemioterapia adiuvante ha lo scopo di prevenire il ritorno del tumore dopo  la chirurgia, (in alcuni casi la precede) ed ha avuto il merito di trasformare la chirurgia invasiva e devastante (specialmente nel timore del seno) in una chirurgia più ‘chirurgica’.  Ma la scelta di usare la chemioterapia non è stata e non è priva di fattori controversi.Furono avviati due programmi:L‐PAM (mostarda della L‐penilananina usata da sola)CMF (ciclofosforammide + methotrexate + 5‐FU)Con entrambe i programmi operativi la risposta  fu oltre il 50% ed il 20% di totale guarigione.Ma data la scarsa disposizione dei chirurghi americani a usare questi programmi su persone operate…… 

Paul Carbone (NCI)  contattò Giovanni Belladona (Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, dove operava Umberto Veronesi). 

Giovanni Belladona

Umberto Veronesi

Gli studi, pubblicati da Belladonna e Veronesi e da Carbone su New EnglandJournal of  Medicine negli anni  1975 e 1976 riportano la storia di un successo contro il tumore della mammella che poi portò all’estensione della chemioterapia adiuvante ad altre forme di tumore.

La chemioterapia basata sulla combinazione di più principi attivi ha avuto successo anche per il cancro dei testicoli (include l’uso dei composti del platino) ed oggi è curabile nella maggior parte dei casi.

Tumori nei quali la chemioterapia primaria ha un ruolo anche in stadio avanzato:

Cancro vescicaCancro cervicale Cancro colorettaleCancro esofageoTumore gastricoCancro alla testa e al colloCancro rinofaringeoCarcinoma polmonare non a piccole celluleCancro OvaricoCancro del PancreasCancro della prostata….

e la lista continua a crescere…!!!

Tumori nei quali la chemioterapia adiuvante estende la sopravvivenza dopo la chirurgia

Cancro mammellaCancro colorettaleCancro cervicale Tumore gastricoCancro esofageoCancro alla testa e al colloCancro del PancreasMelanomaCarcinoma polmonare non a piccole celluleSarcoma osteogenicoCancro ovarico

e la lista continua a crescere…!!!

I successi della chemioterapia portano come effetto collaterale al Cancer Act del 1971Gli sviluppi politici consegunenti portarono alla disponibilità di enormi risorse anche grazie alle attività di Mary LaskerVennero adottati nuovi metodi e modelli per sperimentazioneVennero scoperti i taxaniIl livello di screening era di 10.000 farmaci potenziali all’anno,ma con gli sviluppi delle conoscenzedi quali sono i meccanismi che si alterano nelle cellule tumorali, lo screening random si sostituì a quello mirato contro molecole specifiche. Il primo esempio di terapia con un bersaglio specifico fu lo sviluppo dell’inibitore della tirosina kinasi Bcr‐Abl imatinib (queste kinasi regolano il ciclo cellulare) per il trattamento della myelocytic leukemia.

imatinib (Glivec®)

Possibilmente aggiungere 

qualcosa che lo guidi a 

destinzione

Possibilmente progettare un sistema di rilascio

In modo da ottenere una medicina che sia 

uno strumento

Intrappolare il farmaco in un materiale 

adatto

La maggior parte delle molecole attive è ‘grassa e non si scioglie in acqua

Molti farmacisono tissici

Molti farmaci possono essere 

degradati da processi metabolici PRIMA che raggiungano 

l’obiettivo

Perché sistemi di consegna mirati?

L’idea di base del Drug Delivery:

In modo da mandare all’inferno le cellule maligne senza farle accompagnare dal 

paziente

111In–DTPA–folate whole body scintigraphic images of a healthy volunteer and an ovarian cancer patient. Uptake in the cancer patient is seen in both the malignant tissue and kidneys,whereas only kidney uptake is observed in the healthy individual.

Monoclonal antibodiesScoperti da Georges Köhler (1946–1995) andCésar Milstein (1927–2002) in 1975 che per questo ricevettero il Nobel nel 1984

Si preparano sfruttando la risposta immunitaria ad un antigene (ad esempio inoculando l’antigene in topi). Le cellule che si attivano per produrre gli anticorpi possono essere separate, coltivate, e usate per recuperare gli anticorpi. 

Dato il modo di preparazione/formazione sono specifici, infattisono proteine che si legano all’antigene che ne ha causato la formazione 

Se l’antigene era  un ‘componente’  di una cellula tumorale, i mAbs attaccano le cellule tumorali che esprimono  quell’antigene. 

I mAbs possono essere ‘nudi’ o ‘coniugati’ e anche bispecifici (due diversi mAbs che riconoscono due diversi antigeni e sono legati tra loro)

mAbsnudi

mAbsConiugati

sito riconoscimento antigene

Antigene

Antigene

Antigene

mAbsBispecifici

mAbsBispecificiConiugati

Farmaco, sostanza citotossica, materiale 

radioattivo

Monoclonal antibodiesNudi Alemtuzumab (Campath®) chronic lymphocytic leukemia (CLL)trastuzumab (Herceptin®T cancro mammalla e stomaco, attacca la proteina HER2

Coniugati ‐ChemolabeledBrentuximab vedotin (Adcetris® Hodgkin lymphoma and anaplastic large cell lymphoma

Ado‐trastuzumab emtansine(Kadcyla®, also called TDM‐1) Canco del mammella

Bispecificiblinatumomab (Blincyto) per alcuni tipi di linfoma e leucemia

mAbsnudi

mAbsConiugati

sito riconoscimento antigene

Antigene

Antigene

Antigene

mAbsBispecifici

mAbsBispecificiConiugati

Farmaco, sostanza citotossica, materiale 

radioattivo

Monoclonal antibodies in cancer therapyAndrew M. Scott, James P. Allison and Jedd D. Wolchok, Cancer Immunity 2012, 12, 14

Biodistribuzione di 131I‐huA33 in un paziente con metastatic colorectalcancer

Macchina fotografica ai raggi gamma –frontale

standard radiattivo

giorno 0 giorno 1 giorno 5

A) aree scure ricche di sangue evidenziano lesioni metastatiche nel fegato e aree di iper‐vascolarizzazioneB) incremento di scurezza (radiazione) nel fegatoC) in rapido aumento al giorno 5. D) Sono anche evidenti aree di necrosi nei tumori più ampi ( v. frecce) come pure evidente da Computed

tomography Scan in

Top selling drugs in 2017 Quattro di queste sono antitumorali

8   Avastin®5   Herceptin®33   Revlimid® (lenalidomide)2   Rituxan® (also sold as MabThera; rituximab)

Who Wants to Live Forever

There's no time for usThere's no place for usWhat is this thing that builds our dreams,Yet slips away from us?Who wants to live forever?Who wants to live forever?Oh, oh.There's no chance for usIt's all decided for usThis world has only one sweet moment set aside for usWho wants to live forever?Who wants to live forever?Oh, oh.Who dares to love forever?Oh, oh, when love must dieBut touch my tears, with your lipsTouch my world, with your fingertips.And we can have foreverAnd we can love foreverForever is our todayWho wants to live forever?Who wants to live forever?Forever is our todayWho lives forever anyway?

Freddie Mercury,  Zanzibar, 5 settembre 1946 – Londra, 24 novembre 1991)

One day (not too far in the future) there will be lots of time for us!!!

La Chimica è per la vita, per il futuro sostenibile, per il benessere degli uomini  e 

delle altre specie che abitano il pianeta

franz@unime.it