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UF di Ematologia Università degli Studi di Firenze. DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO Pistoia 10 Novembre 2012. Dr. ssa Stefania Ciolli. MIELOMA MULTIPLO le dimensioni del problema. IL MIELOMA MULTIPLO. Malattia neoplastica delle plasmacellule - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
UF di EmatologiaUniversità degli Studi di Firenze
DIAGNOSTICA E NUOVE TERAPIE NEL MIELOMA MULTIPLO
Pistoia 10 Novembre 2012
Dr. ssa Stefania Ciolli
MIELOMA MULTIPLO
le dimensioni del problema
Malattia neoplastica delle plasmacellulerappresenta l’1% dei tumori e il 10 % delle neoplasie ematologiche.Incidenza Annuale 4 X 100.000 Ab. Ed in Progressivo incremnto
Età media alla diagnosi :66 anni ( 20-92)10% 40aa2% < 30 aaSopravivenza a 5 anni 31%
10 anni 10% 20 anni 4%
IL MIELOMA MULTIPLO
MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B
LINFONODO
Linfocita Bvergine
Linfoblasto
IgM G, A,E,D
Plasmacellula
Centro germinale
G, A,E,D
Ipermutazionesomatica
Plasmoblasto
Plasmacellula
EVENTO NEOPLASTICO
EVENTO PATOGENETICO
IL-6
VEGF
Cellule mielomatose
Cellule stromali
Neovasi
Meccanismi di espansione del clone PC
Staging Durie & SalmonStaging Durie & Salmon
Single lesionSingle lesionSolitary plasmacytomaSolitary plasmacytomaStage IStage I
Multiple lesionsMultiple lesionsStages II / III A/BStages II / III A/B
A – Creatinine < 2mg /DLA – Creatinine < 2mg /DL
B – Creatinine B – Creatinine >> 2mg/DL 2mg/DL
MM: International Staging System (2005)
Greipp et al. J Clin Oncol 2005;23:3412-3420.
Stadio IStadio I 2M <3.5 andALB ≥3.5
Stadio IIStadio II ALB <3.5 and2M <3.5 or2M 3.5–<5.5*
* Irrespective of ALB level
Stadio IIIStadio III 2M ≥5.5
2M = 2 microglobulina sierica in mg/dLALB = albumina sierica in g/dL
ALTRI FATTORI PROGNOSTICIALTRI FATTORI PROGNOSTICI
ETA’ETA’ PROTEINA C REATTIVA PROTEINA C REATTIVA LDHLDH ANOMALIE CROMOSOMICHEANOMALIE CROMOSOMICHE
Delezione chr.13 q, duplicazione 1qDelezione chr.13 q, duplicazione 1qTraslocazioni (4;14), (14;16), 17p-Traslocazioni (4;14), (14;16), 17p-
MM: caratteristiche cliniche all’ esordio (Majo Clinic, 869 pts 1960-71)
• Età > 40 aa 98%• Sesso maschile 61%
• Dolori scheletrici 68%• Anemia 62%• Insufficienza renale 55%
• Ipercalcemia 30%• Proteinuria 88%• BJ proteinuria 49%
• Lesioni scheletriche 79%• Ipogammaglobulinemia 9%
PATOLOGIA SCHELETRICA• Presente in circa 70% pazienti
alla diagnosi, nella quasi totalità in ricaduta
• Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di mielopoiesi
• Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti
• Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare)
• Possibilità di sviluppo extra-osseo
PLASMOCITOMA SOLITARIO
T1-wt MRI STIR – wt MRI Sagittal CTSagittal FDG PET
PATOGENESI DELLA MALATTIA SCHELETRICA
Nell’ osso normale c’è equilibrio fra:
Distruzione Formazione
Emat Univ GE
Osteoclasti riassorb.l’osso vecchio
Osteoblasti sul sitodi riassorbimento
Osteoblasti che riempionodi osteoide la cavità di riassorbimento
Osteoidemineralizzato
Osso quiescentericoperto dalining cells
Nella malattia ossea mielomatosa c’è marcato sbilanciamento:
DistruzioneFormazione
Patogenesi della malattia ossea nel MM
Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per
aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta
attività osteoblastica
Rimodellamento osseo
ACCOPPIATO
DISACCOPPIATODISTRUZIONE
OSSEA
ATTIVAZIONE OSTEOCLASTICA ED INIBIZIONE OSTEOBLASTICA : IL CIRCOLO VIZIOSO DEL MM
Sezer O. Myeloma bone disease: Recent advances in biology, diagnosis and treatment. Oncologist 2009; 14: 276-283
OSTEOCLAST- PRECURSOR
MYELOMA CELL
OSTEOCLAST
Migration, Differentiation
Gro
wth
, Ch
emo
resi
stan
ce
OSTEOBLAST
Migration, Invasion, G
rowth
Differentiation Osteoblast function
Ost
eocl
ast f
unct
ion
GLI ATTORI:RANK, RANKL, OPG
• RANK: recettore espresso sugli osteoclasti, attivante NFkB;
• NFkB: fattore di attivazione osteoclastica• RANKL: ligando di RANK, prodotto da cellule
stromali ed osteoblasti• OPG: osteoprotegerina, recettore non funzionale,
che blocca RANKL e pertanto inibisce formazione e attivazione osteoclastica (prodotto da cellule stromali e osteoblasti).
IL-7IL-7
RANKLRANKL
RANKLRANKL
RANKLRANKL
IFN-IFN-
IL-6IL-6 OPGOPG
Cellula Cellula MMMM
OPGOPG
Cellula stromale & pre-osteoclasticaCellula stromale & pre-osteoclastica
RANKLRANKL
VLA-4/VCAM-1VLA-4/VCAM-1
RANKRANK
Distruzione osseaDistruzione ossea
Progenitore osteoclasticoProgenitore osteoclastico OsteoclastoOsteoclasto
LinfocitaLinfocita T T
attivatoattivato
Giuliani N. et alGiuliani N. et al. Blood. Blood,, 20022002
MM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclasticaMM: Fisiopatologia dell’attivazione osteoclastica
Osteoblasto Osteoblasto immaturoimmaturo
OsteoblastoOsteoblasto
Cellula Cellula mesenchimalemesenchimale
Cellula Cellula di MMdi MM
Runx2/Cbfa1Runx2/Cbfa1
VLA-4VLA-4VCAM-1VCAM-1
Cellula Cellula di MMdi MM
IL-7IL-7VLA-4VLA-4
VCAM-1VCAM-1
Reviewed in Giuliani N et alReviewed in Giuliani N et al. Blood, 2006. Blood, 2006
MM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblasticaMM : Fisiopatologia dell’inibizione osteoblastica
DKK-1, SFRP2, SFRP3 ?DKK-1, SFRP2, SFRP3 ?
OPGOPG
Fattori inibenti la Wnt pathway
• Nel MM esiste sbilanciamento fra produzione di RANKL e di OPG
RANKL, OPG e formazione-attivazione osteoclastica
RANKL
OPG
> formazione e attivazione OCL
La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo
DANNO D’ORGANO
– Calcemia > 10.5 mg/L
– Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl)
– Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale)
– Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi)
– AMILOIDOSI CON DANNO D’ORGANO
CERCARE IL CRAB
C- IPERCALCEMIA
A- ANEMIA
R- INSUFFICIENZA RENALE
B- “BONE DISEASE” MALATTIA OSSEA
CERCARE IL DANNO D’ORGANO DA AMILOIDOSI
SINDROME DA IPERCALCEMIA
• 30-40% dei pazienti - nel 50% all’esordio, in un’altra metà durante il decorso della malattia
• Patogenesi: aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue
• Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia.
Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)
Insufficienza midollare: anemia “secondaria” da cause multiple
• Invasione midollare
• Deficit di eritropoietina– IRC– Inadeguata produzione
• Produzione di citochine infiammatorie• Mielosoppressione post terapia
INSUFFICIENZA RENALE
• E’ presente in circa il 50% dei pazienti• Nel 10-20% dei casi è sintomo d’esordio, nei
restanti compare in fase di progressione• Patogenesi multifattoriale:
– Proteinuria di Bence Jones– Ipercalcemia– Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici,
mezzi di contrasto iodati– Infezioni/disidratazione
• Diversi quadri isto-patologici
l’eccesso di catene leggere prodotte dal tumore provocaun danno : nel tubulo distale e nel tubulo prossimale
Glomerulo Tubulo prossimale
Tubulo distale
Tubulo distale
parete parete
TH
PTH
PTH
PTH
P
Mieloma multiplo e danno renale
Le cellule non riescono ad assorbire l’eccesso di catene leggere
Si innesca un processo infiammatorio mediato da NF-kB, con produzione di citochine
danno locale (atrofia o morte delle cellule tubulari) + estensione infiammazione alle zone limitrofe
Nel tubulo prossimale
Le catene leggere in eccesso si accumulano nel lume e si aggregano formando cilindri con proteina THP.
I cilindri ostruiscono il lume, bloccano il deflusso dell'urina, provocano danno osmotico e lesione diretta della parete tubulare.
Nel tubulo distale
Tubulo prossimale
parete parete
NF-kB NF-kB
CitochinePro-infiammatorie
NF-kB NF-kB
Quadri istopatologici e funzionaliRENE DA MIELOMA MALATTIA DA
DEPOSITO DI CATENE LEGGERE
AMILOIDOSI AL
SEDE DEL DANNO
•Tubulo prossimale•Tubulo distale
•Tubulo•Glomerulo
•Glomerulo
MECCANISMO •Danno e atrofia•Precipitazione di catene leggere (CL)
•Deposizione di catene leggere
•Deposizione di amiloide
QUADRO ISTOLOGICO
•Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall)•Atrofia dei tubuli prossimali
•CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli•Glomerulosclerosi nodulare
•Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare
DANNO FUNZIONALE
•Tubulopatia •Tubulopatia•Albuminuria
•Sindrome nefrosica
INSUFFICIENZA RENALE
Valore prognostico IR nel MM
maggior mortalità per infezioni2
la sopravvivenza è 19.5 vs 40 mesi
1 Dimopoulos et al., leukemia 20082Clark AD et al. Blood Reviews 1999; 13: 79-90
3 Eleutherakis-Papaiakovou Leuk Lymphoma. 20074 Blade et al. Arch Intern Med 1998
5 San Miguel JCO 20086Contè rev Med Chil 2008
Nella decisione dell’approccio terapeutico, devono essere considerati ad alto rischio i pazienti che presentano5,6:
• Cytogenetic abnormalities
• High β2 microglobulin + low albumin
• Renal dysfunction/failure
• High plasma labeling index
• Aggressive disease during induction
L’insufficienza renale è un fattore di prognosi negativo1,2
RX SCHELETRO• Alterato nel 60-70% dei pazienti circa• Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia,
quadri misti• Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di
almeno il 50%• Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare
lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale
Pattern osteoporoticoPattern osteoporoticoPattern osteoliticoPattern osteolitico
METODICHE DI IMAGING
per lo studio del danno scheletrico nel MM
• Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati,
rachide, bacino, femori)
• RMN del rachide, RMN total body
• 18F-FDG-PET/TC,
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
Pattern focale
Pattern diffuso
Pattern normale
• Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio)
• Patterns di alterazione: Focale, variegato, diffuso• Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue
malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche
• Valutazione di masse extraossee• Campo di vista limitato
STAGING WITH FDG PET
FL on PET & MRI:Multiple Myeloma FDG PET: Severe Diffuse (D) and Focal (F) Disease
DD
DD
DD
DD
DD
FF
FF
FF
FF
DD
MRI – STIR weighted of thoracic spine
FDG PET scanof thoracic spine
Pretreatment 3 months later
Confirmation of Remission
Plasmacytomas
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
UNA DIAGNOSI NON FACILE !!
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
UNA DIAGNOSI NON FACILE !!
MANCA IL PICCO MONOCLONALE
PRESENTE UNA IPOGAMMAGLOBULINEMIA
SOSPETTO DIAGNOSTICO
• IR CHE PRIMA NON ERA RISCONTRABILE
• ANEMIA, IPERCALCEMIA, STANCHEZZA
DOLORI SCHELETRICI
IL MIELOMA MICROMOLECOLARE
DIAGNOSTICA
BENCE JONES URINARIO QUANTITATIVO
CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE
BIOPSIA DEL GRASSO PERIOMBELICALE
NT-pro BNP ( >350 sospetto per amiloidosi )
CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE
Quando iniziare la terapia?
La terapia va iniziata in presenza di danno d’organo
GRAZIE
PER L’ATTENZIONE