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Bindung der Reaktionspartner des mikrosomalen Elektronentransport- systems wichtig sind.

Literatur 1. LAlqGE, G.: Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path. 255, 35 (1966). 2. WARBVRG, 0.: Biochem. Z. 189, 354 (1927).

Privat-Dozent Dr. G. LAZCGE Pharmakologisches Institut der Universit~t, 8000 Miinchen 15, I~uBbaumstraBe 26

~ber die Wirkung yon Dibutyryl-3',5'-AMP am isolierten Herzen. Von W. R. KUKOVETZ

Da cyclisches 3',5'-AMP, vielleicht wegen seines geringen Permea- tionsvermSgens dutch die Zellmembran (I~oBIso~ et al., 1965), keine sieheren kardiostimulatorischen Wirkungen hat, wurden seine starker lipophflen Dibutyryl-(DB: zuerst als Ca-, sp/~ter als Na-Salz), bzw. Dihexanoyl- (DH: als Na-Salz)-derivate an Langendorffherzen yon 1Vfeerschweinehen (MS), Rat ten und Kaninehen anf mechanisehe und anf Phosphorylase (P a):aktivierende Wirkungen geprfift. In Dosen yon 10 ~M (Kaninehen: 50 ~zM) steigerten DB- und DH-3',5'-AMP an den meisten Herzen aller drei Species signifikant (p < 0,01) P a u m 40--500/0, die isotonische KontraktionshShe um 100--200°/o, die Frequenz um 50--70°/o und den CoronardurchfluB um 50--700/0 fiber den Ausgangs- wert (n = 5--12). Die DurchfluBsteigerung trat sofort, die iibrigen Wirkungen erst 5--12 rain nach der Injektion auf (Ausnahme: DB-3',5'- AMP-Ca hatte eine rasch an- und abklingende, wahrseheinlieh Ca-bedingte, Wirkungskomponente auf alle Parameter) und dauerten 15--30 rain. Die ino- und chronotropen Effekte verliefen oscillierend und batten mehrere Gipfel. 0bwohl alle Wirkungen bei wiederholter Gabe ab- nahmen, waren sie nicht durch freigesetztes Noradrenalin bedingt, da sie auch nach Proprano]ol (20--100 ~g) sowie an Herzen reserpinisierter MS (2 × 1 mg/kg) unvermindert ausgelSst werden konnten. Infusion yon 200--375 9g/min Theophyllin potenzicrte die Effekte yon DB-3',5'-AMP (Na und auch yon Ca) an MS-Herzen signJflkant (p < 0.05). Eine Dosis- abh~ngigkeit der Wirkungen yon DB-3',5'-AMP-Na nach Gaben von 1, 5 und 10 ~zM lieB sieh an Rattenherzen, an denen alle vier Effekte am gleichm/£Bigsten reproduzierbar und am st~rksten waren, zeigen. In Dosen bis zu 10 fzM hatten zwecks Vergleich, bzw. zur Spezifizierung der DB- und der DIt-3',5'-AMP-Wirkung an MS-Herzen injiziertes 5-AMP und 3',5'-IMP fiberhaupt keine, 3',5'-AMP keine eindeutigen bzw. reproduzierbaren Wirkungen anf die untersuchten Parameter, mit Aus- nahme des Coronardurchflusses, der gesteigert wurde.

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Die Befunde zeigen, daI~ 3',5'-AMP starke kardiostimulatorische Eigenschaften hat, wenn es in lipophfler Substituierung in hohen Dosen gegeben wird. Dies spricht daffir, daI~ cyclisches 3,'5'-AMP als Initiator der metabolischen und auch der mechanischen Iterzwirkungen yon Sub- stanzen zu betrachten ist, welche seine cellul~re Konzentration steigern.

Literatur Ro]3iso~, G. A., R. W. BVTC~ER, I. OY~, H. E. MORCAN, and E. W. SUT~E~LA~D:

Molec. Pharmacol. 1, 168 (1965).

Universit~ts-Dozent Dr. W. R. KUKOVETZ Pharmakologisches Institut der Universit~t, A-8010 Graz (0sterreich)

Der EinfluB yon Acidose und Alkalose auf die Bindung yon Arznei- mitteln an Plasmaproteine. Von H. KURZ und E. MOHR

Die Bindung yon Thiopental, Hexobarbital, Methohexital, Pento- barbital, Nitrofurantoin, Chinin, Chlorpromazin, Phenylbutazon, Nitro- salicyls~ure, Anilin und Salicylamid an Rinderplasma wurde bei pH 6,8, pH 7,4 und pH 8,0 untersucht. Die Messungen erfo]gten mit Hilfe der Gleichgewichtsdialyse. Die Substanzen wurden den Ans/itzen in etwa 10 -4 molarer Konzentration zugesetzt. Bei S£uren und Basen, welche zwischen pH 6.8 und pH 8,0 ihre Dissoziation ~nderten, ~nderte sich auch das Ausma• ihrer Bindung an Plasmaproteine. Bei Substanzen, welche zwischen pH 6,8 und pH 8,0 ihre Dissoziation nicht i~nderten (schwache Elektrolyte, welche in diesem Bereich fast vollst~ndig in nicht ionisiertem Zustand vorliegen oder starke Elektrolyte, welche in diesem Bereich fast vollstiindig ionisiert sind), iinderte sich auch das Ausmal~ ihrer Bindung an Plasmaproteine nicht. Demnach bezieht sich der Einflul~ der Wasserstoffionenkonzentration in diesem pH-Bereich wahrscheinlich mehr auf die gebundenen Stoffe, als auf die Proteine. Der Vergleich mit der Abhi~ngigkeit der Bindung von der Substanzkon- zentration macht fiir die S~uren hydrophobe Bindungen an Plasma- proteine wahrscheinlich. Die bei Barbituratvergfftungen auftretende Acidose kann durch Erh6hung des freien Antefles im Blur zu einer Ver- sti~rkung tier narkotischen Wirkung fiihren. Durch Behandlung der Acidose mit alkalisierenden Mitteln mul~ auch die narkotische Wirkung abnehmen, da bei Verringerung der Wasserstoffionenkonzentration die Bindung der Barbiturate an die Plasmaproteine zunimmt.

Universit~ts-Dozent Dr. HERMA~ Kv~Z Pharmakologisches Institut der Universit~t, 8000 Miinchen 15, NuBb~umstra~e 26