ue 1 – source de variabilité dans la réponse aux médicaments
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Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrate David J. Greenblatt, Jerold S. Harmatz, Lisa L. von Moltke, C. Eugene Wright, and Richard I. Shader The American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 76:467-79. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Age and gender effects on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of triazolam, a cytochrome P450 3A substrateDavid J. Greenblatt, Jerold S. Harmatz, Lisa L. von Moltke, C. Eugene Wright, and Richard I. ShaderThe American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics 2004; 76:467-79
UE 1 – Source de variabilité dans la réponse aux médicaments
Master 2 Santé publique et management de la santé spécialité Pharmacologie Clinique
BERDOUS-SAHEB Thamila
BRIGNON Ariane
FOLCHER Charlotte
MERIL Gladys
CYP 3A: grande importance pour la biotransformation de nombreux médicaments.
Triazolam, benzodiazépine, substrat du cytochrome P450 3A
Biotranformation du triazolam uniquement par le CYP 3A
Les CYPs
Cytochrome P450 Hémoprotéine Au niveau du RE, associé à une réductase Enzymes impliqués dans le métabolisme des
xénobiotiques. →intervenant durant la phase 1(monooxygénase)
Nomenclature des CYPs Classés en famille et sous famille 57 connus différents Sous groupes importants: 3A4, 2D6
X X XOH XOR XOR
XOH
ROH
Phase I Phase II Phase III
Elimination
Ph
ase
IV
cellule
Phase I: fonctionnalisationPhase II: conjugaison (+ hydrophile)
Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP)
: expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué
O2
Ex:P450 Ex: GST
Ex: PGP
Ex: MRP
Métabolisme des xénobiotiques
Triazolam Benzodiazépine à action
courte Agoniste des Récepteurs
GABA→Potentialise les effets
du GABA Substrat du CYP 3A4 Insomnies: Dose 0,25 à 1
mg/j→En France, sa limite
légale de prescription a été ramenée à 2 semaines.
Hypnotique impliqué dans des syndromes d’amnésie-automatisme
Objectifs (1/2)
Pré-requis
Objectifs (2/2)
Déterminer l’influence des facteurs Age et Sexe sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du Triazolam
-Étude réalisée chez 61 volontaires sains âgés de 20 à 70 ans
-Inclusion d’un groupe dans l’âge intermédiaire (39-56 ans)
Méthodes : protocole cliniqueEtude croisée randomisée : 58 Blancs 3 Hispaniques
Critères d’inclusion
→ volontaires sains ambulatoires ( sans traitement, ni maladie connue)
→ les jeunes femmes sans contraception (orale et implants)
> n=61 volontaires
Caractéristiques des volontaires :
METHODES : Déroulement de l’étude
Placebo W-O placebo / W-O placebo / 7-21J 0.25mg 7-21J 0.25mg Triazolam
Triazolam
► 7H30 : arrivée des volontaires au centre ( petit déj standard sans caféine, ni jus
d’agrumes ) ► 9H00 : administration en double aveugle du traitement
9 prélèvements sanguins a H0- 30’- 1h- 1h 30- 2h- 3h- 4h- 6h- 8h et 24h après administration du traitement
► Centre médical de Boston
Protocoles PKApproche individuelle : analyse sujet par sujet
Nombre de mesures (9) pour pouvoir proposer des
estimations individuelles
Présentation moyenne +- SD
Dosage [triazolam] plasmatique par chromatographie en phase gazeuse (limite de quantification 0.2ng/ml )
Cmax
AUC
Tmax
►Paramètres PK principaux :
1/ Biodisponibilité = La fraction de substanceabsorbée qui atteint la circulation systémique
2/Clairance = une mesure de la vitesse avec laquelle l ’organisme élimine le produit
3/ Demi-vie d ’élimination = temps nécessaire à la décroissance de moitié des concentrations plasmatiques du médicament
Protocole PD► Paramètres pharmacodynamique :Niveau de vigilance :
Mesure de l’activité β du cerveau avec EEG à 6 électrodes
Analyse spectrale par transformée de Fourier
Effet sédatif :
Echelle visuelle analogue EVA, autoévaluation / professionnel Test DSST Digit Symbol Substitution Test (attention et concentration)
Mémorisation et acquisition d’information :
Liste de 16 mots de 4 catégories différentes (1h30 après traitement (X 6) et 24h après )
Analyse : le nombre de mots retenus après 6 lecture et le nombre de mots énuméré dans l’ordre.
Analyse des résultats
Chaque test a été effectué
► 2 fois avant traitement : moyenne des 2 valeurs correspond à la valeur de base
► au temps correspondants aux prélèvements sanguins jusqu’à 8h
Analyse des résultats : ↑ou ↓ des valeurs / valeur de base
Analyse statistique
► Evaluation de la corrélation entre l’âge et les variables PK/PD
Corrélation de Spearman : calcul du coefficient Coefficient > liaison ou non entre ces deux variables,
résultat significatif si p<0.05
► Comparaison des valeurs au sein de 2 groupes
▪ Test de Kruskal-Wallis : pour comparer l’effet du traitement chez les sujets jeunes et les sujets âgés
► Relation entre C plasmatique du triazolam et variables PD
analyse par régression linéaire ou non linéaire
Résultats – Pharmacocinétique - Femmes Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de
Kruskal-Wallis
Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la
corrélation de Spearman
Résultats – Pharmacocinétique - Hommes Comparaison sujets jeunes et âgés avec le test de
Kruskal-Wallis
Analyse de l’âge face aux variables cinétiques avec la corrélation de Spearman
Résultats - Pharmacodynamique
DSST score : avant administration Femmes et Hommes : diminue avec l’âge dans les
groupe Pb et triazolam (RS corrélation de Spearman et test de Kruskal-Wallis)
Amplitude β EEG : avant administration Femmes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes (RS
corrélation de Spearman et test de Kruskal-Wallis) Hommes : augmente avec l’âge dans les 2 groupes
(RNS dans gpe triazolam avec test de Kruskal-Wallis et corrélation de Spearman, RS dans groupe Pb avec Kruskal-Wallis)
Résultats Pharmacodynamiquedifférences triazolam/placebo
Résultats
Informations acquises et mémoire (testés à l’aide de 6 présentations d’une liste de 16 mots)
Résultats Relations PK-PD
Résultats principaux (en fonction de l’âge)
PK PDInformations acquises et
mémoire
Relations PK/PD
(/concentration triazolam)
FE
MM
ES
Corrélation de
Spearman
Cmax, t1/2, AUC et cl : différences NS
% de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué : différences NS
Effet sédatif observé augmente Nb de mots
restitués par les sujets : différences NS
Test de Kruskal-Wallis
Cmax, tmax, t1/2, AUC et cl : différences NS
Amplitude de β EEG, % de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué : différences NS
Effet sédatif observé augmente
Amplitude de β EEG, % de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS
HO
MM
ES
Corrélation de
Spearman
Cmax : différences NS
t1/2 et AUC augmentent
Cl (par kg) diminue
% de diminution du score DSST, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS Nb de mots
restitués par les sujets : différences NS
Test de Kruskal-Wallis
Cmax, tmax, AUC et cl : différences NS
t1/2 augmente
Amplitude de β EEG, effet sédatif auto évalué : différences NS
% de diminution du score DSST et effet sédatif observé augmentent
Amplitude de β EEG, effet sédatif auto évalué, effet sédatif observé : différences NS
% de diminution du score de DSST diminue
Résultats discutables
Effet du genre? Aucune donnée statistique
Diminution du score DSST chez les personnes âgées - Données NSS
Problème d’une conscience partielle des effets d’un traitement chez personnes âgées – Résultats non présentés.
Résultats discutables
β EEG Amplitude méthode non valide pour étude de la sensibilité
Baisse de l’acquisition et rappel de l’information chez personnes agées.
Résultats pertinents
Il y a un effet de l’âge sur la cinétique du triazolam
Diminution significative de la sédation évaluée par un observateur chez personnes âgées
Pas d’influence de l’âge sur la sédation auto -évaluée et la β EEG amplitude
facteurs pharmacocinétiques facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiqueset pharmacodynamiques
sensibilité intrinsèquesensibilité intrinsèque (individuelle) aux agonistes (individuelle) aux agonistes benzodiazépine benzodiazépine ++ plus grand plus grand volume de plasma.volume de plasma.
CLAUC
(Bien que l’on n’ait pas une vraie idée de la variation - Calcul du coefficient de variation impossible)
Points forts
Contrôlé,randomisé, en double aveugle
Effet de l’âge sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du triazolam mise en évidence
Variabilité des cytochromes et de la réponse aux substrats qu’ils métabolisent
Points faibles
Puissance insuffisante Volontaires sains Classes d’age étudié limité Adaptation des méthodes utilisées?
Perspectives
Augmenter la puissance
Reste à déterminer : Mécanismes qui expliquent une diminution de la
clairance des benzodiazépines substrats du CYP3A Facteur(s) responsable(s) de la variabilité
individuelle dans l’expression des CYP 3A associée à d’autres facteurs