Pendahuluan

Thalassemia berasal dari kata Yunani, yaitu thalassa yang berarti laut. Yang dimaksud

laut tersebut ialah Laut Tengah, oleh karena penyakit ini mula-mula ditemukan di sekitar

Laut Tengah. Thalassemia merupakan kelainan genetik yang ditandai oleh penurunan atau

tidak adanya sintesis satu atau beberapa rantai polipeptida globin. Talasemia merupakan

kelainan genetic dari sintesis hemoglobin. Kelainan ini diklasifikasikan berdasarkan apakah

kerusakan terjadi pada produksi rantai globin alpha atau beta. Status karier memberi

perlindungan terhadap malaria falciparum yang juga menjelaskan penyebaran geografis

penyakit ini. Sindrom talasemia akibat tidak adanya sintesis satu atau lebih rantai polipeptida

globin bergabung membentuk hemoglobin. Sindrom alpha-talasemia biasanya disebabkan

oleh delesi satu gen globin atau lebih. Beta-talasemia dapat juga karena delesi gen, tetapi

lebih lazim merupakan akibat kelainan pembacaan atau pemrosesan DNA.1

Ruang lingkup bahasan tulisan ini adalah mengenai anamesis yang tepat, pemeriksaan

fisik, pemeriksaan penunjang, gejala klinis, prognosis, epidemiologi, etiologi, pengobatan

dan patogenesis Thalasemia pada anak.

Isi

Skenario 9

Seorang anak laki-laki berusia 6 tahun dibawa ke puskesmaas dengan keluhan utama

pucat sejak 3 bulan yang lalu. Keluhan disertai mudah lelah dan lesu. Riwayat demam dan

pendarahan tidak ada. Pada pemeriksaan fisik didapatkan denyut nadi 130x/menit, TD

80/50mmHg, sklera dan kulit ikterik (+), konjungtiva anemis (+), splenomegali (+).

Rumusan Masalah :

1

Thalassemia pada AnakCecillia Wirawanty

(102011187 – F8)

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jl. Terusan Arjuna no. 6, Jakarta 11510

email: cecil_veriicancy@yahoo.com

Laki-laki 6 tahun pucat sejak 3 hari disertai mudah lelah dan lesu.

Hipotesis :

Mind Map :

Sasaran Belajar :

1. Mengetahui cara pemeriksaan dan anamnesis yang tepat.

2. Mengetahui penyakit-penyakit lain yang berkaitan dengan gejala yang sama.

3. Mengetahui epidiologi, patogenesis, patofisiologi, gejala dan komplikasi penyakit.

I. Anamnesis

Secara umum anamesis yang tepat adalah sebagai berikut:

A. Identitas pasien

Meliputi :

1) Nama lengkap

2) Jenis kelamin

3) Tempat/tanggal lahir

4) Alamat

5) Umur

6) Agama

7) Suku bangsa

8) Status perkawinan

2

Laki-laki 6 tahun pucat sejak 3 hari

disertai mudah lelah dan lesu

Anamnesis

Pemeriksaan

PF

PPEtiologi WD

Manifestasi dan komplikasi

Terapi:MedicamentosaNon medicamentosa

Prognosis

Patogenesis

9) Pendidikan

10) Pekerjaan

B. Keluhan utama

Keluhan utama merupakan keluhan yang dirasakan pasien yang membawa

pasien pergi ke dokter atau mencari pertolongan. Keluhan dalam skenario ini adalah

laki-laki 6 tahun pucat sejak 3 hari.2

C. Keluhan Tambahan

Keluhan tambahan merupakan keluhan yang dirasakan pasien tetapi bukan

keluhan yang membawa pasien pergi kedokter melainkan pemberat keluhan pertama.

Pada kasus ini adalah pasien mudah lelah dan lesu.2

D. Riwayat penyakit sekarang

Riwayat penyakit merupakan cerita yang kronologis, terinci dan jelas mengenai

keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang berobat.

Dalam melakukan anamnesis harus diusahakan mendapatkan data-data sebagai

berikut.

1) Waktu dan lamanya keluhan berlangsung

2) Sifat dan beratnya serangan

3) Lokalisasi dan penyebarannya

4) Hubungan dengan waktu

5) Hubungan dengan aktivitas

6) Keluhan-keluhan yang menyeretai serangan.

7) Apakah keluhan baru pertama kali atau sudah bebeerapa kali berulang.

8) Faktor resiko dan pencetus serangan, temasuk faktor-faktor yang

memperberat atau meringankan serangan.

9) Apakah ada saudara sedarah, atau teman dekatu yang menderita keluhan yang

sama.

10) Riwayat perjalanan ke daerah endemis untuk penyakit tertentu,

11) Perkembangan penyakit, kemungkinan telah terjadi komplikasi atau gejala

sisa.

12) Upaya yang telah dilakukan dan bagaimana hasilnya, jenis-jenis obat yang

telah diminum oleh pasien, juga tindakan medik lain yang berhubungan

dengan penyakit yang saat ini diderita. Setelah data terkumpul, usahakan

untuk membuat diagnosis sementara dan diagnosis diferensial, dengan

3

menanyakan tanda- tanda positif dan tanda-tanda negatif dari diagnosis yang

paling mungkin. 2

II. Pemeriksaan

1. Tanda-tanda Vital

Meliputi:

1. Suhu

Suhu tubuh normal adalah sekitar 36-37,4o C.

2. Tekanan darah

Tekanan darah seseorang diukur dengan cara menggunakan alat

sfigmomanometer.

3. Denyut Nadi

Denyut nadi dapat diperiksa di arteri radialis. Caranya adalah dengan

menekan secara lembut arteri radialis di bagian ujung distal tulang

radius dengan menggunakan jari telunjuk dan jari tengah. Palpasi arteri

karotis memberikan informasi yang lebih banyak mengenai sifat

denyut nadi. Pada beberapa tahap pemeriksaan, denyut nadi perifer

lainnya harus diperiksa, seperti arteri karotis, arteri brachial, arteri

popliteal, arteri dorsalis pedis, dan arteri femoral.

4. Frekuensi Nadi

Pada keadaan yang cepat adalah 100-150 kali per menit, contohnya

dapat terjadi pada aktivitas fisik, gagal jantung, demam anemia berat

dan perdarahan akut. Pada keadaan lambat, denyut nadi adalah sebesar

50 kali per menit.

5. Irama Denyut Nadi

Ditentukan apakah iramanya teratur atau tidak teratur dengan

kecepatan detak jantung di apeks ditentukan dan dibandingkan dengan

denyut nadi di pergelangan tangan. Denyut nadi di pergelangan tangan

bila lebih lambat dibandingkan di apeks berarti adanya defisit denyut

nadi.

6. Frekuensi pernapasan

Pada keadaan normal, frekuensi pernafasan seorang dewasa adalah 15-

20 kali per menit.2

4

2. Pemeriksaan Penunjang

1. Darah lengkap

Yang paling terlihat adalah penurunan hematokrit dan hemoglobin

dalam darah.

2. Radiologi

Terlihat gambaran osteoporosis dengan pelebaran tulang. Itu

dikarenakan sumsum tulang yang hiperaktif karena hemoglobin yang tidak

dapat mengikat oksigen dengan baik.

3. elektorforesis Hb (mementukan kuantitas kadar HbA2 dan HbF

salah satu metode mendeteksi jenis Hb dan variannya adalah dengan

elektroforesis pada cellulose acetate strip dengan pH larutan yang berbeda-

beda, pH larutan yang biasa digunakan adalah dengan pH 8,4-8,6 (alkali) dan

pH 6,0 (asam).3

4. pemeriksaan sumsum tulang

untuk melihat rasio seri eritrosit M:E . akan meninggi pada leukemia

dan menurun pada gambaran hyperplasia sistem eritrosit yag bersifat

megaloblastik atau normoblastik (thalassemia). Normal pada umumnya atau

pada penderita myeloma multiple dan anemia aplastic. 3

III. Differential Diagnosis

Diagnosis banding untuk skenario diatas:

1. Anemia defisiensi besi

Secara morfologis, keadaan ini diklasifikasikan sebagai anemia mikrositik

hipokromik dengan penurunan kuantitatif sintesis hemoglobin. Defisiensi besi

merupakan penyebab penyebab utama di dunia dan terutama sering dijumpai para

perempuan usia subur, disebabkan oleh kehilangan darah sewaktu menstruasi dan

peningkatan kebutuhan besi selama kehamilan. 3

Penyebab defisiensi besi anatara lain karena asupan besi yang tidak cukup

missal pada bayi-bayi yang hanya diberi diet susu saja selama 12-24 bulan dan pada

individu yang vegetarian ketat. Gangguan absorbs setelah gastrektomi dan kehilangan

darah menetap seperti pada pendarahan saluran cerna lambat akibat polip, neoplasma,

gastritis, varises esophagus, ingesti aspirin dan hemoroid. 3

5

Pada saat persediaan besi berkurang, maka lebih banyak besi diabsorbsi dari

diet. Besi yang diingesti diubah menjadi besi ferro di dalam lambung dan duodenum

serta di absorbs dari duodenum dan jejunum proksimal. Kemudian besi diangkut oleh

transferrin plasma ke sumsum tulang untuk sintesis hemoglobin atau ke tempat

penyimpanan di jaringan. 3,4

Keadaan dimana sering didapat anemia difesiensi besi : 4

1. umur 6-24 bulan karena besi simpanan berkurang

2. terutama pada bayi premature dan pemasukan yang tidak adekuat

3. kehamilan, terutama apabila makanan kurang mengandung besi

4. diet yang tidak adekuat/ memadai

5. kehilangan darah

Adanya gambaran mikrositik hipokromik pada sediaan apus darah tepi

biasanya merupakan bukti yang memadai untuk memulai terapi percobaan zat besi per

oral.

2. Anemia hemolitik ec defisiensi enzim G6PD

defisiensi ini lebih sering terjadi pada pria. Gen yang bertanggung jawab

terletak di kromosom X. Wanita yang terkena umumnya heterozigot. Krisis dengan

anemia hemolitik dicetuskan karena obat dan zat kimiawi. Defisiensi enzim ini

memiliki banyak varian yang masing-masing mempunyai distribusi geografis

tersendiri. Bentuk yang terdapat pada Negro Amerika menyebabkan hemolisis jika

individu tersebut terpapar dengan obat antimalaria dan obat lain. Varian mediteranian

dan oriental sering timbul pada masa neonatus dengan gejala ikterus akibat hemolisis

berlebihan dan mungkin memerlukan transfusi tukar. Keadaan ini juga disebut ‘drug

sensitive’. Fava beans yang tertelan diketahui memberi resiko pada anak dengan

defisiensi enzim ini. Pasien difensiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase harus

mendapat daftar obat yang harus dihindari.4

IV. Working diagnosis

Berdasarkan pemeriksaan fisik dan penunjang, pasien tersebut mengalami

Thalasemia.

6

V. Epidemiologi

Insiden talasemia sangat bervariasi sesuai dengan kelompok etnik. Ciri bawaan alpha-

talasemia paling banyak di Asia tenggara, 2-7% neonatus kulit hitam Amerika, dan

sedikit pada daerah Mediterania. Sedangkan insiden talasemia beta-talasemia melebihi

5% pada daerah tertentu di Italia, Yunani, Sardinia, Sisilia, India dan Asia tenggara dan

sekitar 0,8% pada kulit hitam Amerika.1

VI. Etiologi

Kelainan hematologik akibat pengurangan ringan sintesis rantai-globin yang

ditemukan pada talasemia heterozigot (trait) biasanya terbatas pada hipokromia,

mikrositosis, dan anemia ringan. Pengurangan sintesis globin yang lebih berat ditemukan

pada homozigor atau heteroziot kombinasi yang disertai dengan hemolisis dan anemia

berat. Hemolisis merupakan akibat ketidak seimbangan dalam sintesis dua tipe rantai

globin mayor alpha dan beta. Hangguan sintesis salah satu tipe rantai globin membatasi

pembentukan tetramen hemoglobin yang memerlukan rantai tersebut. 5,6

Secara molekuler thalasemia dibedakan atas : 6,7

1.      Alfa – Thalasemia (melibatkan rantai alfa)

Alfa – Thalasemia paling sering ditemukan pada orang kulit hitam (25% minimal

membawa 1 gen).

Sindrom thalassemia-α disebabkan oleh delesi pada gen α globin pada kromosom 16

(terdapat 2 gen α globin pada tiap kromosom 16) dan nondelesi seperti gangguan

mRNA pada penyambungan gen yang menyebabkan rantai menjadi lebih panjang dari

kondisi normal.

Faktor delesi terhadap empat gen α globin dapat dibagi menjadi empat, yaitu: 6,7

1. Delesi (penghapusan) pada satu rantai α (Silent Carrier/ α-Thalassemia Trait 2)

Gangguan pada satu rantai globin α sedangkan tiga lokus globin yang ada masih bisa

menjalankan fungsi normal sehingga tidak terlihat gejala-gejala bila ia terkena

7

thalassemia.

2. Delesi pada dua rantai α (α-Thalassemia Trait 1) Pada tingkatan ini terjadi

penurunan dari HbA2 dan peningkatan dari HbH dan terjadi manifestasi klinis ringan

seperti anemia kronis yang ringan dengan eritrosit hipokromik mikrositer dan MCV

60-75 fl.

3. Delesi pada tiga rantai α (HbH disease) Delesi pada tiga rantai α ini disebut

juga sebagai HbH disease (β4) yang disertai anemia hipokromik mikrositer,

basophylic stippling, heinz bodies, dan retikulositosis. HbH terbentuk dalam jumlah

banyak karena tidak terbentuknya rantai α sehingga rantai β tidak memiliki pasangan

dan kemudian membentuk tetramer dari rantai β sendiri (β4). Dengan banyak

terbentuk HbH, maka HbH dapat mengalami presipitasi dalam eritrosit sehingga

dengan mudah eritrosit dapat dihancurkan. Penderita dapat tumbuh sampai dewasa

dengan anemia sedang (Hb 8-10 g/dl) dan MCV 60-70 fl. 6,7

4. Delesi pada empat rantai α (Hidrops fetalis/Thalassemia major)

Delesi pada empat rantai α ini dikenal juga sebagai hydrops fetalis. Biasanya terdapat

banyak Hb Barts (γ4) yang disebabkan juga karena tidak terbentuknya rantai α

sehingga rantai γ membentuk tetramer sendiri menjadi γ4. Manifestasi klinis dapat

berupa ikterus, hepatosplenomegali, dan janin yang sangat anemis. Kadar Hb hanya 6

g/dl dan pada elektroforesis Hb menunjukkan 80-90% Hb Barts, sedikit HbH, dan

tidak dijumpai HbA atau HbF. Biasanya bayi yang mengalami kelainan ini akan mati

beberapa jam setelah kelahirannya. 6,7

2.      Beta – Thalasemia (melibatkan rantai beta)

Beta –Thalasemia pada orang di daerah Mediterania dan Asia Tenggara. Thalassemia-

β disebabkan oleh mutasi pada gen β globin pada sisi pendek kromosom 11. 6,7

1. Thalassemia βo

Pada thalassemia βo, tidak ada mRNA yang mengkode rantai β sehingga tidak

dihasilkan rantai β yang berfungsi dalam pembentukan HbA.  Bayi baru lahir dengan

thalasemia β mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya

menjadi lebih berat dalam tahun pertama kehidupan dan pada kasus yang berat terjadi

dalam beberapa minggu setelah lahir. Bila penyakit ini tidak segera ditangani dengan

8

baik, tumbuh kembang anak akan terhambat. Anak tidak nafsu makan, diare,

kehilangan lemak tubuh, dan demam berulang akibat infeksi. (Kapita selekta

kedokteran).

2. Thalassemia β+

Pada thalassemia β+, masih terdapat mRNA yang normal dan fungsional namun

hanya sedikit sehingga rantai β dapat dihasilkan dan HbA dapat dibentuk walaupun

hanya sedikit.6

VII. Patofisiologi

Produksi terus menerus tipe rantai globin lain pada kecepatan normal

mengakibatkan kelebihan rantai globin yang tidak mampu berperan dalam

pembentukan tetramer normal karena tidak ada mitra yang cocok. Sehingga salah satu

rantai globin kurang diproduksi. Rantai globin yang tidak dikombinasi tersebut

dengan mudah mengendap di dinding eritrosit, membentuk benda inklusi yang tidak

larut dan menyebabkan gambatan anemia hipokrom. Pada beta-talasemia, inklusi

rantai alpha4 yang berlebihan terbentuk dengan sangat cepat selama maturasi eritoid

sehingga hemolysis cepat terjadi dalam sumsum tulang sebelum pelepasan retikulosit

ke dalam sirkulasi. Pada alpha-talasemua, tetramer rantai beta (beta4 atau hemoglobin

H) mengendap lebih lambat sesudah eritrosit meninggalkan sumsum tulang. Bila

terbentuk, benda inklusi hemoglobin H dengan cepat diambil dari eritrosit oleh sel

retikuloendotelial limpa, mengakibatkan kerusakan membrane, fragmentasi, dan

akhirnya hemolisis. 3,6

VIII. Manifestasi klinis

Talasemia dapat dibagi dalam beberapa tingkatan dibidang klinis sesuai dengan

gejala klinis yang didapat, yaitu :

1. mayor (homozigot)

pada mayor biasanya didapat gejala-gejala klinik seperti muka mongoloid,

pertumbuhan bada yang kurang sempurna, pembesaran hati dan atau limpa,

perubahan-perubahan tulang, anemia hipokrom, kelainan morfologi eritrosit

disertai dengan kelainan resistensi osmotic eritrosit Anemia berat menjadi nyata

pada umur 3-6 bulan setelah lahir dan tidak  dapat hidup tanpa ditransfusi.

Pembesaran hati dan limfa terjadi karena penghancuran sel darah merah

9

berlebihan, haemopoesis ekstra medular dan kelebihan beban besi. Limpa yang

membesar meningkatkan kebutuhan darah dengan menambah penghancuran sel

darah merah dan pemusatan (pooling) dan dengan menyebabkan pertambahan

volume plasma. Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah

berupa detormitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang

mendapat tranfuse darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka

mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang frontal dan

zigomantion serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Gejala lain yang

tampak ialah lemah, pucat,  perkembangan fisik tidak sesuai dengan umur, berat

badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat tranfuse darah

kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan

kulit. 5,7

 2.Thalasemia Intermedia

Keadaan klinis lebih baik dan gejala lebih ringan daripada thalasemia

mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 10,09/dl). Gejala detormitas tulang,

hepatomegali dan spienomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran

kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa. 6

3.Thalasemia Minor atau trait (pembawa sifat)

Pada trait umumnya tidak dijumpai klinik yang khas. Adakalanya dijumpai

kelainan morfologi eritrosit dan perubahan pada resistensi osmotic eritrosit.

Gambaran klinis dari penyakit talasemia beta atau HbE menyerupai talasemia

mayor. 6

IX. Komplikasi

Komplikasi alpha talasemia trait tidak membutuhkan masukan besi. Mikrositik

anemia ringan dikarenakan defisiensi besi. Orang dengan penyakit hemobglobin H

bisa memperburuk keadaan anemianya.

Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Transfusi

darah yang berulang-ulang dari proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam

darah tinggi, sehingga tertimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar,

limpa, kulit, jantung, dan lain-lain. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi

10

alat tersebut (hemokromotosis). Limpa yang besar mudah rupture akibat trauma

yang ringan, kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.5-7

Wanita hamil dengan janin hidropik alpha-talasemia bisa menaikan

komplikasi kehamila, terutama toxemia dan pendarahan postpartum. 8

X. Treatment

1. Medica mentosa

1. Pemberian iron chelating agent (desferoxamine) diberikan setelah kadar feritin serum

sudah mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali

transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat badan/hari subkutan melalui

pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan minimal selama 5 hari berturut setiap selesai

transfusi darah.

2. Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian khelasi besi, untuk meningkatkan efek

khelasi besi.

3. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat.

4. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel

darah merah.6,9

2. Non-medica mentosa

1. Edukasi. Karena penyakit ini harus membutuhkan terapi transfusi darah seumur

hidup dan memakan obat secara teratur.

2. Transfusi darah, diberikan bila kadar Hb rendah sekali (kurang dari 6 gr%) atau

anak terlihat lemah dan tidak ada nafsu makan.

3. Splenektomi. Dilakukan pada anak yang berumur lebih dari 2 tahun dan bila limpa

terlalu besar sehingga resiko terjadinya trauma yang berakibat perdarahan cukup besar.

4. Tranplantasi sumsum tulang untuk anak yang sudah berumur di atas 16 tahun. Di

indonesia, hal ini masih sulit dilaksanakan karna biayanya sangat mahal dan sarananya

belum memadai.5-8

11

XI. Pencegahan

1.      Pencegahan primerPenyuluhan sebelum perkawinan untuk mencegah perkawinan diantara pasien thalassemia agar tidak mendapat keturunan yang homozigot. Perkawinan antara 2 heterozigot (carier) menghasilkanketurunan : 25 % thalassemia (homozigot), 50 % carrier (heterozigot) dan 25 % normal.9

2.      Pencegahan sekunderPencegahan kelahiran bagi homozigot dari pasangan suami istri dengan

thalasemia heterozigot salah satu jalan keluar adalh inseminasi buatan dengan sperma

berasal dari donor yang bebas dari thalassemia. Kelahiran kasusu homozigot dapat

terhindar, tetapi 50% dari anak yang lahir adalah carrier, sedangkan 50% lainnya

normal.9

XII. Prognosis

Prognosis bergantung kepada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Kondisi

klinis penderita sangat bervariasi dari ringan bahkan asimptomatik hingga berat dan

mengancam jiwa. Bayi dengan thalassemia α mayor kebanyakan lahir mati atau lahir

hidup dan meninggal dalam beberapa jam. Anak dengan thalassemia dengan transfuse

darah biasanya hanya bertahan sampai usia 20 tahun, biasanya meninggal karena

penimbunan besi.8,9

XIII. Kesimpulan

Talasemia adalah penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif

menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit

thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan

yang disebut talasemia minor atau talasemia trait hingga yang paling berat yang

disebut talasemia mayor. Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang

tuanya yang mengidap penyakit talasemia, sedangkan bentuk homozigot

diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit talasemia.

12

Daftar pustaka

1. Price SA, Wilson LM. Patofisiologi. Edisi 6. Jakarta: EGC; 2005.h.256-61.

2. Gleadle J. At a glance. Edisi ke-1. Jakarta: Erlangga; 2005.h.10-34.

3. Kosasih EN, Kosasih AS. Tafsiran hasil pemeriksaan laboratorium klinik. Edisi 2. Jakarta: Karisma; 2008.h.97-117.

4. Hull D, Johnston DI. Dasar-dasar Pediatrik. Edisi 2. Jakarta: EGC; 2008.h.195-203.

5. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD. Buku Ajar Pediatri Rudolph. Jakarta: EGC; 2007.h.1295-1334.

6. Hassan M Yaish, MD. Pediatric Thalassemia. Edisi April 2013. Diunduh dari

http://emedicine.medscape.com/article/958850-overview, 12 April 2014.

7. Long SS. Difteri. Dalam: Behrman RE et all. Nelson ilmu kesehatan anak. Edisi

15. Jakarta: Penerbit EGC.2012.h.955-9.

8. Meredante KJ, Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE. Nelson Ilmu Kesehatan Anak Esensial. Edisi 6. Singapore: Saunders Elsevier; 2011.h.601-24.

9. Hay WW, Levin MJ, Sondheimer JM, Deterding RR Current Diagnosis &

Treatment in Pediatrics. 18 edition. United States: Mc Graw Hill; 2007h.842-9.

13