tumor, stem cells and tumor stem cells barbara wollenberg universitätsklinikum schleswig-holstein,...
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’Tumor, Stem cells and Tumor Stem Cells’
Barbara Wollenberg
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus LübeckGermany
Theories of Tumor Development
• Stochastic Model
• Hierarchic Model (Tumor stem cell-Hypothesis)
Stochastic Model Hierarchic Model
Tumor-initiating cell
Differentiated Tumor cell
TumorPrecursor cell
UK-SH - ENT Lübeck
UK-SH - ENT Lübeck
… but how to identify tumor stem cells ?
The key to chemo-radioresistence and recurrence ?!
Chemo- radio-therapy
Cancer cells die
Cancer stem cells surviveNew Cancer arises from cancer stem cells
Prince et.al 2007
CD44+Lin-Tumor stem cell
DiffentiationSelf-Renewal
Young et al.2007Wollenberg et al. 2007
Vascular endotheliumImmuno-Suppression
Inflammation
CD34+ Progenitor Fusion Stem cellTumor cell
???
Stem cells and Tumor: Tumorprogression and Metastases
www.regmed.uni-luebeck.de
UK-SH - ENT Lübeck
Many open questions concerning stem cell functions...…
?
?
?
?Attraction/homing
Influence on the immune system
Formation of new vessels
Formation of metastases
Characterisation of the niche milieu?
Protein Vorkommen Funktion Isoformen
CD31 Auf vielen Geweben, Blutzellen, Endothelzellen
Wundheilung, Angiogenese, transendotheliale Leukozyten-Migration
1 Isoformen
CD34 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, Endothelzellen
Zell-Zell-Adhäsion und Leukozyten-Migration
2 Isoformen
CD38 Haematopoetische Zellen (frühe Differenzierung und Aktivierung), Gehirn, Muskel, Niere und andere Gewebe
Zell-Adhäsion, Signaltransduktion (ADPR-transfer enzym), Kalzium-Signalling, Apoptose-Induktion, Aktivierung, Proliferation
1 Isoform
Potential Markers for ‚Tumor-Stem cells‘
UK-SH - ENT Lübeck
Protein Vorkommen Funktion Isoformen
CD44 Haematopoetische und Nicht-Haematopoetische Zellen
Hyaluronsäure-Bindung, Lymphozyten-Homing und -Aktivierung,
Mindestens 20 Isoformen
CD59 Weite Verbreitung auf Zellen aller Gewebe
Inhibition der Zelllyse durch Membranangriffs-Komplex, T-Zell-Aktivierung
Mindestens 4 Isoformen
CD117 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen
Wachstumsfaktor-Rezeptor; Zellerhalt, Proliferation, Differenzierung, Mobilisation
4 Isoformen
CD133 Haematopoetische Stammzellen und Vorläuferzellen, entwickelndes Epithel, neurale und endotheliale Stammzellen
Unbekannt 1 Isoform
UK-SH - ENT Lübeck
Potential Markers for ‚Tumor-Stem cells‘
Identification of potential tumor stem cells in HNSCC
UK-SH - ENT Lübeck
Great individual Heterogeneity !
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CD
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CD
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T524 T558 T559 T562 T564
Oberflächenmarker in den jeweiligen Gewebeproben
CD
*-p
os
itiv
[%
]
Expressions-ProfilingHNSCC Metastases and Recurrences
UK-SH - ENT Lübeck
Chemo- and radioresistence of CD44+lin- cells
increased chemoresistence and radioresistance (not shown) of permanent cell lines derived from metastases versus primary tumor
16 A/B mit 5-FU nach 48h
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
0 6,35 µM 63,5 µM
Konzentration
pro
zen
tual
es W
ach
stu
m
(%) 16A i.p.
16B i.p.
UK-SH - ENT Lübeck
Reconsideration of tumor therapeutics ?!
• Individual tumor profiling
• Individualized tumor stem cell therapeutics
• Targeting der ‚multidrug resistance‘ Mechanisms
• Targeting der DNA-Repair-Mechanisms
• Blocking of self renewal cascades (WNT,BMP Signaling)
• Acceleration of differentiation
• Blocking of homing (e.g.CXCR4)
• characterisation of the stem cell niche
•‚Tumor-Stem cells‘ as target for innovative Vaccine strategies
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Faces behind Faces behind the projectsthe projects
1. i.v. Injektion
2. direkte Injektion
Migration und Homing von StammzellenAusbildung der StammzellnischeQualität der Stammzelle : Chemoresistenz erhöht
Strahlensensitivität erniedrigt
Stammzellen und Tumor: Tumorprogression und Metastasierung
Innovationsfond Schleswig Holstein
In Vivo Imaging
• Rades radio und chemo resitance sens der CD44 vs dem Rest ????
HNSCC
B
NK
T
DC
CD34
IL-1
GM-CSF
VEGF
MP
IL-10
IL-4
PGE2
TGF-β
IL-10
TGF-β
IL- 8
Growth factors
IFNγIL-12
Mobilization and Attractionof CD34+ Progenitor Cells
Stimulation of Angiogenesisand Metastasis Formation
Immune Cell Alteration and Induction of Cytokine Secretion
Immune Cell Suppression
IL- 8
IL- 6
Immunsuppression durch CD34+ Progenitorzellen
Treg
UK-SH - ENT Lübeck
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CD34+ Zellen infiltrieren solide HNSCC …
… und sind an der Biosynthese des HNSCC Mikroenvironments beteiligt!