tuberculosis dra. renata báez saldaña instituto nacional de enfermedades respiratorias

TUBERCULOSISDra. Renata Báez Saldaña

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

HISTORIA NATURAL

Macrófago alveolar

Inhalación de M. tuberculosis

VirulenciaCapacidad microbicida

FagocitosisMuerte del baciloNo resp inmune especNo infecciónTuberculina negativa

Multiplicación M. Tb 103-104

Diseminación a ganglios linfáticosRinón, hueso, cerebroRespuesta inmune celularTuberculina positiva (2-12 sem)Formación de granulomas

Destrucción local

Focos latentes

TuberculosisPrimaria progresiva5%

TB postprimariaReactivación 5%

Focos latentesToda la vida

Renata Báez SaldañaINER

Mycobacterium tuberculosis

• CARACTERÍSTICAS GENERALES

• Orden: Actinomycetales

• Familia: Mycobacteriaceae

• Complejo M. tuberculosis: M. tuberculosis, M. bovis, M. Africanum, M. Microti y M. canetti

• Crecimiento lento (duplicación 15-24 hs)

Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995


COMPLEJO M. tuberculosis

• Requieren de 35°-37°C

• Aerobios, no esporulados, intracelulares facultativos.

• Baja permeabilidad a los colorantes básicos.– Requieren exposición prolongada al calentamiento

para teñirse.


COMPLEJO M. tuberculosis

• Retiene el colorante después de la decoloración con ácido y alcohol.

• Ácido alcohol resistentes.



Diagnóstico

Antecedentes Cuadro Clínico Radiología

Sospecha de Tuberculosis


LABORATORIO DE MICROBIOLOGIA

• Diagnóstico presuncional

• Aislamiento e identificación (Diagnóstico definitivo)

• Evaluar la respuesta al tratamiento

• Pruebas de sensibilidad farmacológica


ENFERMEDAD TUBERCULOSAMUESTRAS BIOLÓGICAS

• Pulmonar– Expectoración, lavado y cepillado bronquial, aspirado gástrico.

Biopsia pulmonar.

• Extrapulmonar– Líquidos: pleural, cefalorraquídeo, peritoneal, sinovial, etc.

Orina, heces, sangre, médula ósea.

• Cualquier tejido (biopsia o autopsia).

Baciloscopia y cultivoDra. Renata Báez SaldañaINER

TINCIÓN DE MICOBACTERIAS

• Ziehl Neelsen– Fucsina + fenol + calor– Alcohol ácido (HCl y etanol)– Azul de metileno (contratinción)

• Microscopía– Bacilos rojos delgados en una base azul

Murray, Baron. Manual ofClinical Microbiology. 400-420: 1995Dra. Renata Báez Saldaña

INER

TINCIÓN DE MICOBACTERIAS

• Auramina-Rhodamina

• Fluorocromo

• En micorscopio fluorescen (40x ó 20x)

• Bacilos amarillos o color oro

• Poco más sensible que Ziehl Neelsen

Dra. Renata Báez SaldañaINER

BACILOSCOPIA EN EXPECTORACIÓN

• Primera evidencia bacteriológica de la enfermedad.

• Se inicia el proceso de confirmación del diagnóstico.

• Ayuda al monitoreo de la respuesta al tratamiento.

Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509Dra. Renata Báez Saldaña

INER

BACILOSCOPIA

• Expectoración– Espontánea– Inducida (solución salina 10%)

Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509


• Tres muestras

• Días diferentes (consecutivos)

• 5-10 ml

• 1 ml / 6,000 BAAR (50% positiva)

• 1 ml/10,000 BAAR (100% positiva, 3 BAAR)



• CONSIDERACIONES– Baciloscopía positiva no asegura M. tb.– Proporciona rápidamente elementos para un

diagnóstico presuncional– Baciloscopia positiva, cuadro clínico y radiológico =

Diagnóstico Presuncional.– Baciloscopia negativa no excluye enfermedad.



• LIMITACIONES– Poco sensible (comparada con el cultivo) ya que

requiere de 6,000-10,000 bacilos/ml.– No es útil en la infección tuberculosa.– En las formas extrapulmonares y tuberculosis infantil

la sensibilidad es aún menor.– No discrimina bacilos viables de los no viables

Iseman, Clinics in Chest

Med. 1997;18(1):35-54 Heifets L. Semin Respir Crit Care Med 1997;18(5):509

BACILOSCOPIA

• Fibrobroncoscopia– Lavado y cepillado bronquial– Baciloscopia positiva en el 34% de los casos de

baciloscopia negativa en expectoración.– Cultivo positivo para M. tb en el 95%

CULTIVO

• Aislamiento

• Identificación

• Confirmación del diagnóstico

• Pruebas de susceptibilidad farmacológica

• Curación

MEDIOS DE CULTIVO SÓLIDOS

• Lowenstein Jensen– Huevo, papa y glicerol.– Agar opaco

• 7 H10 y 7 H11– Agar transparente– Glicerol, albúmina

Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company

MEDIOS DE CULTIVO 7H 10 y 7H 11

• Ventajas– Las colonias se ven

mejor sobre agar transparente.

– Las pruebas de susceptibilidad son más estables.

• Desventajas– La exposición al calor

o a la luz causa la producción de formaldehído.

– Se requiere una atmósfera de CO2 5-10%


MEDIO DE CULTIVO LÍQUIDO

• 7 H9– Líquido claro libre de huevo.

– Sirve para producir colonias aisladas en medios sólidos para pruebas de identificación y susceptibilidad farmacológica.


CULTIVO EN SISTEMA BACTEC

• Medio de cultivo líquido (7H 12)

• Radiométrico (ácido palmítico + 14C

• Producción de CO2 radioactivo.

• Índice de crecimiento

• Frotis para confirmación del crecimiento y pruebas de sensibilidad farmacológica.

• Crecimiento en 1 a 2 semanas.Schlossberg, TuberculosisW.B. 1999; 57-64 Saunders Company

CULTIVO ESP

• Medio de cultivo líquido

• Mide la producción de CO2 y consumo de oxígeno.

• Crecimiento en 1-2 semanas

• Pruebas de susceptibilidad farmacológica

• No requiere 14C

• Más barato que BACTEC

TRATAMIENTO

TUBERCULOSIS

Generalidades

• Diagnosticable, prevenible y curable.

• Múltiples fármacos (tiempo y frecuencia suficiente).

• Múltiples esquemas de tratamiento.

Generalidades

• Esquema más seguro y efectivo en el tiempo más corto.

• Fase inicial es crucial para prevenir fámaco-resistencia.

• Tasa de curación del 95% en tuberculosis Fármacosensible.

ATS Am J Respir Crit Care Med2000; 161:1395

Objetivos del Tratamiento

• Erradicar los microorganismos de los ambientes en el huésped.

• Prevenir fármaco-resistencia

Ambientes Básicos del microorganismo

• Extracelular: paredes de la cavidad y necrosis líquida (mayor parte). Isoniacida

• Extracelular: Caseum (bacilos semidormidos) Rifampicina

• Intracelular: (bacilos de crecimiento lento, semidormidos) pH 5.5 Pirazinamida

• Organismos latentes (dormidos) Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,

Mecanismos de Resistencia

• Mutantes resistentes a:– Rifampicina 1x108

– Isoniacida, estreptomicina, etambutol, kanamicina 1x106

– Etionamida, capreomicina, tiacetazona 1x103

Lloyd N. FriedmanTuberculosis Current Concepts and Treatment, CRC Press1994, págs. 259-284,

Mecanismos de Resistencia

• Ocurre aún en ausencia de exposición al antibiótico.

• La exposición a un antibiótico selecciona los resistentes.

• La mutación a más de un fármaco es genéticamente improbable.

Iseman, NEJM 1993;329:784-791

Determinantes de un tratamiento exitoso

• Adherencia

• Evitar monoterapia

• Evitar fármaco-resistencia

Fármacos Esenciales

• Isoniacida

• Rifampicina

• Pirazinamida

• Etambutol

• Estremptomicina

Isoniacida

• 5-15 mg/día (300 mg/día)• Bactericida

– Inhibe la síntesis del ácido micólico• Se absorbe bien por TGI y tiene buena penetración en tejidos• Efectos adversos

– Hepatitis (0.3%-2.3% de acuerdo a la edad) – Neuropatía periférica

• Aumento de la excreción de piridoxina • En el 20% de alcohólicos, desnutridos, diabéticos • Poco común a 5 mg/Kg) • Toxicidad del SNC (raro)

• Interacciones farmacológicas– Aumenta los niveles séricos de carbamacepina y difenilhidatoína

Rifampicina

• 10 mg/Kg/día (600 mg/día)• Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA (suprime la

formación de la cadena), bactericida intra y extracelular• TGI, 75% se une a proteínas séricas, buena penetración en tejidos,

pobre en meninges no inflamadas• Intolerancia GI, tiñe orina, lágrimas y sudor de color naranja,

erupciones cutáneas, hepatitis, trombocitopenia, anemia hemolítica, IRA (poco usual a 10 mg/Kg)

• Disminuye la actividad de warfarina, anticonceptivos orales, sulfonilureas, corticoesteroides, digoxina, DFH, barbitúricos, beta bloqueadors, teofilina

Etambutol

• 15-25 mg/Kg día (2.5 g/día)• Bacteriostático• Inhibe la síntesis de arabinogalactan• TGI, se acumula en insuficiencia renal, no penetra bien

en SNC• Neuritis óptica

– Visión borrosa, escotoma central, ceguera a rojo y verde

– 1% con dosis a 15 mg/Kg, mayor si se aumenta la dosis

Pirazinamida

• 15-30 mg/Kg (2 g)• Bactericida en ambiente ácido• TGI, buena penetración en tejidos y SNC• Efectos adversos

– Toxicidad hepática (aumenta los niveles de transaminas séricas y bilirrubinas

– Hiperuricemia • El ácido piranozoico compite con la excreción tubular renal de ácido

úrico – Erupción cutánea – Intolerancia gastrointestinal

Estreptomicina

• 15 mg/Kg/día (1 gr/día)– Dosis acumulada no mayor de 180 g

• Bactericida, inhibición de la síntesis de proteínas (unión a la subunidad ribosomal 30S)

• IM, IV, buena penetración tisular y en SNC

• Ototóxico, nefrotóxico sobre todo en mayores de 60 años

Medicamentos Antituberculosos

Dosis diaria

mg/kg

Dosis intermitentes mg/Kg

Fase intensiva

Fase de Sostén

Fármacos Presentación Niños Adultos Niños Adultos

Dosis total máxima

Combinación fija

Combinación fija

Isoniacida Comprimido

100 mg

10-15 5-10 10-15 800-900 75mg 200 mg

Rifampicina Cápsulas

300 mg

Jarabe 100 mg/5 ml

600 mg 150 mg 150 mg

Pirazinamida Comprimido

500 mg

3 g 400 mg

Combinación de Agentes

• Solo isoniacida (Elevada incidencia de fracaso y recaída).• Isonicida y rifampicina, esencial en todo el tiempo de

tratamiento.• Pirazinamida (en la fase inicial mejora la eficacia de los

regímenes < 9 meses.• Etambutol vs pirazinamida disminuye la efectividad del

tratamiento.


Ventajas de combinaciones fijas

• Favorece la adherencia en adultos

• Evita riesgo de monoterapia encubierta

• Previene el desarrollo de resistencia secundaria.

• Isoniacida, rifampicina, pirazinamida (Rifater, Finateramida)

• Isoniacida, rifampicina (Rifinah)


Caso Nuevo(UICTER/OMS, NOM)

• Tuberculosis en un paciente que nunca ha tomado medicamentos antituberculosos.

• Prioridad máxima para tuberculosis pulmonar con baciloscopia positiva y enfermos con formas graves de tuberculosis (miliar, meníngea)

• Casos graves 12 meses de tratamiento

Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3

Caso NuevoTratamiento

EMB

PZM

RMP

INH

Meses 1 2 3 4 5 6

TratamientoNorma Oficial Mexicana

• Caso Nuevo (50 Kg o más)– Fase intensiva

• Cuatro grageas diario de la combinación fija de H,R,Z (60 dosis)

– Fase de sostén• Cuatro cápsulas de la combinación fija (H, R) tres veces por

semana (45 dosis)

Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TBPautas RecomendadasPautas Recomendadas

UICTER/OMSUICTER/OMS

Quimioterapia de la TBQuimioterapia de la TBPautas RecomendadasPautas Recomendadas

UICTER/OMSUICTER/OMS

Tratamiento Enfermos Iniciales 2 HRZE / 4 H3R3

Retratamiento Estándar Fármacos 1ª Línea2 HRZES / 1 HRZE / 5H3R3E3

Retratam Estándar 2ª Línea3 Z-Of-Prt-Kn / 15 Z-Of-Prt

Ret. Individ.2ª Línea

Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva

(UICTER, OMS)• Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en

cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo y en el que se encuentra ulteriormente un frotis positivo

Recaída(UICTER/OMS)

• Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado

Fracaso y Recaída


Fracaso y RecaídaTratamiento

SM

PZM

EMB

RMP

INH

Meses 1 2 3 4 5 6 7 8

TratamientoNorma Oficial Mexicana

• Fracaso o Recaída• Retratamiento Estandar con fármacos de primera línea

– Fase intensiva (tres meses)• Cuatro grageas diario de la combinación fija (H,R,Z) (90 dosis)

• Estreptomicina 1 gr IM (60 dosis)

– Fase de sostén (cinco meses)• Combinación fija (H,R) cuatro cápsulas tres veces por semana más

etambutol 1200 mg diario durante cinco meses

Monitoreo de Efectos Adversos

• Perfil hepático, ácido úrico, agudeza visual y percepción de colores, química sanguínea, examen general de orina, biometría hemática.

• En niños agudeza visual

• Clínico

• Individualizar


Tratamiento de la Tuberculosis Extrapulmonar

• Igual al de la forma pulmonar excepto:

• Miliar, ósea y meníngea (12 meses)

• Considerar cirugía y esteroides

ATS Am J Respir Crit Care Med2000;161:1395

Tratamiento en Patología Asociada

• Insuficiencia Renal: evitar aminoglucósidos y capreomicina.

• Insuficiencia Hepática: Monitoreo de la función hepática, no hay evidencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad.

• Embarazo: I+R+E, (9 meses) + piridoxina.– Estreptomicina contraindicada– No contraindicar la lactancia

ATS Am J Respir Crit Care Med1994;149:1359-1374BTS Thorax 1998; 53:536-548

Fármacos Secundarios

• Cicloserina• Etionamida• Rifabutina• Rifapentina• Capreomicina• Acido p-aminosalicílico

• Tiacetazona• Clofazimina• Fluoroquinolonas • Macrólidos• Beta lactámicos• Sulfonamidas• Aminoglucósidos


Ejercicios

• 1.- Escribe tres razones por las que deben utilizarse múltiples fármacos en el tratamiento de la tuberculosis

• Prevenir fármacorresistencia• Inhibir la multiplicación de los microorganismos

en sus diferentes ambientes (extracelular e intracelular)

• Disminuir rápidamente la carga bacilar• 2.- Enuncia tres ambientes en donde se multiplica

y desarrolla el bacilo de la tuberculosis en el hospedero

• Paredes de las cavidades

• Necrosis caseosa licuificada

• Intracelular

• 3.- Cual es la duración mínima aceptable del tratamiento antituberculoso en niños y adultos

Ejercicios

• Seis meses

• 4.- Cual es fármaco antituberculoso que gracias a su utilización en la fase intensiva del tratamiento ha permitido reducir a seis meses el tiempo del mismo.

• Pirazinamida

• 5.- Enuncie los medicamentos esenciales para el tratamiento de la tuberculosis

Ejercicios

• 5.- Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida, Etambutol, Estreptomicina

• Indica a que fármaco corresponde cada una de las siguientes aseveraciones

• 6.- Dosis máxima al día 2.5gr• 7.- Dosis máxima al día 300 mg• 8.- Dosis máxima al día 600 mg• 9.- Dosis máxima al día 2 gr• 10.- Dosis máxima al día 1 gr

Ejercicios

• 11.- El riesgo de hepatitis aumenta con la edad, este es uno de sus efectos adversos más graves

• 12.- Es ototóxico y nefrotóxico• 13.- Bactericida en ambiente ácido• 14.- Puede producir hiperuricemia al competir con la

excreción tubular del ácido úrico• 15.- Puede producir visión borrosa y dificultad para

discriminar entre los colores verde o rojo• 16.- Su dosis total acumulada preferiblemente no debe

ser mayor de 180 gr

Ejercicios

• 17.- Incrementa la excreción de piridoxina y produce neuropatía periférica

• 18.- Tiñe la orina, sudor y lágrima de rojo

• 19.- Está contraindicado en el embarazo

Caso Clínico

• Paciente mujer de 19 años de edad, quién presentó hemoptisis en tres ocasiones una semana previa a la consulta, no refiere ningún otro síntoma. Talla 1.62 m, peso 52 Kg. Se le practicó una telerradiografía de tórax que demostró un infiltrado en lóbulo superior derecho y una cavitación de aproximadamente 8 cm de diámetro. Se le solicitaron baciloscopias en expectoración, una de ellas negativa y dos con escasos bacilos.

Caso Clínico

• Instrucciones: Para cada una de las siguientes afirmaciones indique si es cierta o falsa.

• Para confirmar el diagnóstico:• 1.- Es necesario un cultivo positivo para Mycobacterium

tuberculosis.• 2.- El diagnóstico está confirmado en base a la baciloscopia

positiva con escasos bacilos.• 3.- Con el resultado de esta baciloscopia (escasos) podemos

establecer un diagnóstico presuncional de tuberculosis pulmonar.• 4.- Basta este resultado de la baciloscopia para iniciar tratamiento

Caso Clínico

• Referente a la clasificación del caso:• 4.- El caso se clasifica como un caso nuevo.• Con respecto al tratamiento que le corresponde a la

paciente:• 5.- Se debe iniciar tratamiento con isoniacida,

rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija cuatro grageas, diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.

Caso Clínico

• 6.- De acuerdo a los informes en la literatura, se sabe que a los dos meses de tratamiento adecuado, se negativiza el 30% de los pacientes con baciloscopia y cultivo positivo.

• 7.- El esquema de tratamiento más adecuado para esta paciente es con isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), más etambutol diario por dos meses (60 dosis); seguido de cuatro meses (45 dosis) con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija, cuatro cápsulas tres veces por semana.

Caso Clínico 2

• Hombre de 38 años de edad, diabético de reciente diagnóstico, controlado con hipoglucemiantes orales. Se presenta por un cuadro de tres meses de evolución caracterizado por síndrome febril, tos en accesos con expectoración amarilla y ataque al estado general. La radiografía de tórax demostró opacidades reticulonodulares en ambos lóbulos superiores, con engrosamiento pleural en lóbulo superior izquierdo. Se solicitó una baciloscopia en expectoración que fue positiva con numerosos bacilos. El paciente previamente tomó antiinflamtorios no esteroideos.

• Instrucciones:– Indica la respuesta correcta a cada una de las preguntas.

• 1.- Que clasificación le corresponde a este paciente.• a) Caso nuevo• b) Fracaso terapéutico• c) Recaída• d) Caso crónico

Caso Clínico 2

• 2.- De acuerdo a esta clasificación que esquema de tratamiento le corresponde en la fase inicial.

a) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol diario por dos meses (60 dosis).

b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), diario por dos meses (60 dosis), seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana.

c) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separados o en combinación fija (cuatro grageas), mas etambutol y estreptomicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, más etambutol diario.

d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.

Caso Clínico 2

• 3.- Al término de la fase inicial el paciente persiste con baciloscopias positivas en expectoración. Señale usted cual es la mejor opción para este paciente:

• a) Agregar al tratamiento un fármaco secundario• b) Prolongar la fase inicial dos a cuatro semanas mas• c) Cambiar a la fase de sostén• d) Continuar con el esquema de la fase intensiva durante

los seis meses de tratamiento

Caso Clínico 2

• 4.- Dos posibles causas de que el paciente haya presentado esa mala respuesta bacteriológica son la falta de adherencia y farmacorresistencia. En el paciente se descartó falta de adherencia y, el resultado del cultivo y las pruebas de fármacosensibilidad no demostraron resistencia los fármacos empleados. Por lo tanto seleccione usted con cual esquema de tratamiento puede continuar el paciente:

a) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana.

b) Isoniacida, rifampicina y pirazinamida, separado o en combinación fija (cuatro cápsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario.

c) Cuatro meses con isoniacida y rifampicina, separados o en combinación fija (cuatro capsulas) tres veces por semana, mas etambutol diario.

d) Isoniacida y rifampicina diario por dos meses, seguido de cuatro meses administrados en forma intermitente tres veces por semana.

Ejercicios

• Escribe la definición de fracaso y recaída en tuberculosis

• Escribe cual es el esquema de tratamiento para cualquiera de estos dos casos

Fracaso Terapéutico con baciloscopía positiva

(UICTER, OMS)• Paciente con tuberculosis recién diagnosticada en

cuya expectoración siguen encontrándose bacilos a los cinco meses o más de haber iniciado la quimioterapia; también en paciente tuberculoso que ha interrumpido el tratamiento durante más de dos meses antes de transcurridos cinco meses desde su comienzo h en que se encuentra ulteriormente un frotis positivo

Recaída(UICTER/OMS)

• Reaparición de la tuberculosis en un paciente al que se ha considerado curado en el pasado

Fracaso y RecaídaTratamiento

SM

PZM

EMB

RMP

INH

Meses 1 2 3 4 5 6 7 8

Fracaso y Recaída


tuberculosis dra. renata báez saldaña instituto nacional de enfermedades respiratorias

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