TrombotiTrombotiččni zapleti pri ni zapleti pri hematolohematološških bolnikihkih bolnikih

Tatjana GrmekTatjana Grmek--ZemljiZemljičč

Dejavniki tveganja za VTDejavniki tveganja za VT

PrirojeniPrirojeni

Pomanjkanje AT III Pomanjkanje AT III Pomanjkanje proteina CPomanjkanje proteina CPomanjkanje proteina SPomanjkanje proteina SFaktor V LeidenFaktor V LeidenProtrombin 20210AProtrombin 20210ADisfibrinogenemijaDisfibrinogenemijaFaktor XIII 34 val

PridobljeniPridobljeni

PoPošškodbekodbeMirovanjeMirovanjeOperacijeOperacijeMalignomiMalignomiKontraceptiviKontraceptiviHormonsko zdravljenjeHormonsko zdravljenjeAntifosfolipidni sindromAntifosfolipidni sindromMPBMPBCentralni venski katetriCentralni venski katetriStarostStarostDebelost

Faktor XIII 34 val

Debelost

Dejavniki tveganja za VTDejavniki tveganja za VT--nepotrjeninepotrjeni

Visok nivo F VIIIVisok nivo F VIIIF IXF IXF XIF XIfibrinogenafibrinogenaTAFITAFI

ZniZnižžanja TFPIanja TFPIAPCAPC-- resistenca resistenca HiperhomocisteinemijaHiperhomocisteinemijaZviZvižžan PCI (PAI III) an PCI (PAI III)

Rak in trombozaRak in tromboza

Venska staza Venska staza –– pritisk pritisk tumorjatumorja

HiperkoagulabilnostHiperkoagulabilnostTumorski prokoagulantiTumorski prokoagulantiAktivacija trombocitovAktivacija trombocitovTTPTTPLupus inhibitorjiLupus inhibitorjiZdravila(steroidi, Zdravila(steroidi, asparaginaza)

Vpliv na Vpliv na žžilno stenoilno stenoVraVraššččanje tumorjaanje tumorjaSpremenjen endotelijSpremenjen endotelijCentralni venski katetriCentralni venski katetriCitotoksiCitotoksiččna zdravilana zdravilaObsevanjeObsevanjeCitokiniCitokini

asparaginaza)

Pojav tromboz pri hematoloPojav tromboz pri hematološških kih bolnikihbolnikih

Vezane na bolezenVezane na bolezenHemolitiHemolitiččne anemijene anemijeMieloproliferativne Mieloproliferativne boleznibolezniPlazmocitomPlazmocitomDICDICTTP

Vezane na zdravljenjeVezane na zdravljenjeSplenektomijeSplenektomijeCentralni venski Centralni venski pristopipristopiZdravilaZdravila

TTP

PNHPNH

PovePoveččana obana obččutljivost trombocitov na FV, FXutljivost trombocitov na FV, FXProkoagulantne lastnosti eritrocitne membraneProkoagulantne lastnosti eritrocitne membraneSproSproššččanje ADP iz razpadlih eritrocitovanje ADP iz razpadlih eritrocitov

PNHPNH

VT jetrnih ven (BudVT jetrnih ven (Bud--Chiari), mikrotromboze Chiari), mikrotromboze pljupljuččnih, monih, možžganskih in ven v placentiganskih in ven v placenti

Zdravljenje Zdravljenje PreprePrepreččevanje: (oralni kontraceptivi)evanje: (oralni kontraceptivi)VT: urokinaza, streptokinazaVT: urokinaza, streptokinazaProfilaksa ???Profilaksa ???

Anemija srpastih celicAnemija srpastih celic

Vazookluzivna bolezen je rezultat kaosa in ne Vazookluzivna bolezen je rezultat kaosa in ne zaporedja procesovzaporedja procesovHbS in razgradni produkti vplivajo na pospeHbS in razgradni produkti vplivajo na pospeššeno eno hemostazo z izlohemostazo z izloččanjem prostaciklinov, vWF, anjem prostaciklinov, vWF, TF, aktiviranjem trombocitov, nenormalnimi TF, aktiviranjem trombocitov, nenormalnimi vrednostmi proteina C, S, ATIII.vrednostmi proteina C, S, ATIII.Razpadle celice zviRazpadle celice zviššajo viskoznost krviajo viskoznost krvi→→hipoksemija, okvara eritrocitovhipoksemija, okvara eritrocitovLevkociti Levkociti ––makrofagi spromakrofagi sproššččajo citokineajo citokine

Anemija srpastih celicAnemija srpastih celic

Prizadete so male Prizadete so male žžile v vranici, kostnem mozgu ile v vranici, kostnem mozgu penisu, centralnem penisu, centralnem žživivččnem sistemu, nem sistemu, mezenterijumezenteriju

ZdravljenjeZdravljenjeAkutno poslabAkutno poslabššanje: analgetiki, mirovanjeanje: analgetiki, mirovanjeSplenektomijaSplenektomijaAntikoagulantno zdravljenje neuspeAntikoagulantno zdravljenje neuspeššnono

TalasemijeTalasemije

VT niso pogoste in kliniVT niso pogoste in kliniččno pomembneno pomembne

VzrokiVzroki

spremenjena membrana z aminofosfolipidi na spremenjena membrana z aminofosfolipidi na povrpovrššiniiniSproSproššččanje fosfolipidov pospeanje fosfolipidov pospešši tvorbo trombinai tvorbo trombina

Po splenektomijah z visokimi trombocitiPo splenektomijah z visokimi trombociti

Policitemija rubra vera Policitemija rubra vera

TrombotiTrombotiččne zaplete ima 1/3 bolnikovne zaplete ima 1/3 bolnikovNajpogosteje na jetrnih venahNajpogosteje na jetrnih venahVzrok: poveVzrok: poveččan volumen in viskoznost krvi, an volumen in viskoznost krvi, zvizviššano ano šštevilo spremenjenih trombocitovtevilo spremenjenih trombocitovDodatno tveganje: slaba hidracija,Dodatno tveganje: slaba hidracija,↑↑T, T, ↑↑LLPreprePrepreččevanje: aspirinevanje: aspirin

Esencialna trombocitozaEsencialna trombocitoza

GVT pri 25% bolnikovGVT pri 25% bolnikovTveganje: prebolela VT, kajenje, estrogeni, Tveganje: prebolela VT, kajenje, estrogeni, starost nad 60 let, slabo zdravljena ET, starost nad 60 let, slabo zdravljena ET, trombofilijatrombofilijaVzrok: spremenjeno delovanje trombocitovVzrok: spremenjeno delovanje trombocitovPreprePrepreččevanje: aspirin evanje: aspirin

PlazmocitomPlazmocitom

33--10% nezdravljenih bolnikov dobi VT10% nezdravljenih bolnikov dobi VT

Tveganje: masa paraproteina , druTveganje: masa paraproteina , družžinska inska obremenjenost, prebolela VTobremenjenost, prebolela VT

Vzrok: hiperviskoznost in hiperkoagulabilnost Vzrok: hiperviskoznost in hiperkoagulabilnost (pridobljena resistenca na aktiviran protein C, (pridobljena resistenca na aktiviran protein C, lupus antikoagulantlupus antikoagulant, , okvara endotelija, citokini, okvara endotelija, citokini, vezava paraproteina in fibrina) vezava paraproteina in fibrina)

SplenektomijaSplenektomija

Zdravljenje boleZdravljenje boleččine, neugodja in pancitopenije ine, neugodja in pancitopenije pri mopri moččno poveno poveččani vranici ani vranici

HemolitiHemolitiččne anemije (sferocitoza, anemija ne anemije (sferocitoza, anemija srpastih celic, talasemija)srpastih celic, talasemija)Autoimunih bolezni (ITP, Felty, AIHA)Autoimunih bolezni (ITP, Felty, AIHA)Kongestivne bolezniKongestivne bolezniInfiltrativne bolezni (osteomieloskleroza, limfomi, Infiltrativne bolezni (osteomieloskleroza, limfomi, amiloidoza, Goucherjeva B) amiloidoza, Goucherjeva B)

Splenektomija in VTSplenektomija in VTVT pri 10% bolnikov (26%), smrtnost 2VT pri 10% bolnikov (26%), smrtnost 2--12% 12% manj pri ITP, laparoskopskih operacijah (1%)manj pri ITP, laparoskopskih operacijah (1%)Najpogosteje tromboza v.porteNajpogosteje tromboza v.porte

VzrokiVzroki

PoPošškodbe kodbe žžilne stene med operacijoilne stene med operacijoVelika vranica Velika vranica Trombofilija Trombofilija Trombocitoza Trombocitoza Pridobljene motnje strjevanja (limfomi)Pridobljene motnje strjevanja (limfomi)

Splenektomija in VTSplenektomija in VT

Tveganje : mieloproliferativne bolezni, limfomiTveganje : mieloproliferativne bolezni, limfomiPriporoPriporoččilo: UZ spremljanje venilo: UZ spremljanje ven

ZdravljenjeZdravljenjePreprePrepreččevanje: zgodnja aktivnost, evanje: zgodnja aktivnost, nizkomolekularni heparin (manj GVT, PE, ne nizkomolekularni heparin (manj GVT, PE, ne vpliva na VT v v.porte) vpliva na VT v v.porte) ne zdravimo trombocitoze po splenektomiji ne zdravimo trombocitoze po splenektomiji priporopriporoččila ??ila ??

Centralni venski katetri in VTCentralni venski katetri in VT

PristopiPristopiDirektni: a. subclavija, a.jugularis (tunelizirani)Direktni: a. subclavija, a.jugularis (tunelizirani)Periferni: a. brahialisPeriferni: a. brahialisPodkoPodkožžni porti (centralni, periferni)ni porti (centralni, periferni)

Vzrok Vzrok moten pretok moten pretok neravna povrneravna površšina katetraina katetrapopošškodbe kodbe žžilne steneilne stene

Centralni venski katetri in dejavniki Centralni venski katetri in dejavniki tveganja za VTtveganja za VT

Chemaly 2002; 2063 bolnikov, Chemaly 2002; 2063 bolnikov, 2,47% VT2,47% VT, , mladost, prebolela VT, manipulacije z katetrom, mladost, prebolela VT, manipulacije z katetrom, amfotericinamfotericinFrank 2000; 319 bolnikov, Frank 2000; 319 bolnikov, 33% VT33% VT, bole, boleččine v ine v vratu, roki po aspiraciji in infuzijivratu, roki po aspiraciji in infuzijiAbdullah 2005, 26 bolnikov, Abdullah 2005, 26 bolnikov, 38% VT38% VTTretola 2000; veTretola 2000; večč VT pri subklavijskem kot VT pri subklavijskem kot jugularnem katetru jugularnem katetru 13% : 3%13% : 3%Wu, 1999; jugularni kateter, 81bolnikov, Wu, 1999; jugularni kateter, 81bolnikov, 56% VT56% VTNi razlike med perifernim portom in katetromNi razlike med perifernim portom in katetrom

Centralni venski katetri in VTCentralni venski katetri in VT-- zakljuzaključčekekTveganje za VTTveganje za VT

kemoterapija kemoterapija amfotericin amfotericin subklav. kateter subklav. kateter rokovanje pri vstavitvi rokovanje pri vstavitvi drugih dejavnikov tveganja za VT drugih dejavnikov tveganja za VT

Metode prikaza trombozeMetode prikaza tromboze

Zdravljenje naj bo lokalnoZdravljenje naj bo lokalnoPojav VT ne vpliva na prePojav VT ne vpliva na prežživetjeivetje

VT in talidomidVT in talidomid

Zdravljenje s talidomidom kot edinim zdravilom Zdravljenje s talidomidom kot edinim zdravilom ne zvine zvišša incidence VT (3a incidence VT (3--4%).4%).Kombinirano zdravljenje z Dexa 15Kombinirano zdravljenje z Dexa 15--20%, 20%, doxorubicinom do 27%, agresivnejdoxorubicinom do 27%, agresivnejšše oblike KT e oblike KT do 35%do 35%Dodatni dejavniki tveganja: novoodkrita bolezen, Dodatni dejavniki tveganja: novoodkrita bolezen, nenormalen kromosom 11, zdravljenje z nenormalen kromosom 11, zdravljenje z eritropoetinomeritropoetinom

Incidenca VT pri novoodkritem plazmocitomu Incidenca VT pri novoodkritem plazmocitomu zdravljenemu s talidomidom in KTzdravljenemu s talidomidom in KT

šštudijatudija KTKT ŠŠt. bol.t. bol. VT (%)VT (%)

Rajkumar 2003Rajkumar 2003 TT 3131 33

Zangri 2001Zangri 2001 T+KTT+KT 5050 2828

KTKT 5050 44

Zangri 2002Zangri 2002 DPACE +TDPACE +T 192192 1616

DCEP +TDCEP +T 4040 2,52,5

Osman 2001Osman 2001 TADTAD 1515 2727

TDTD 4545 77

Facon 2005Facon 2005 MPMP 191191 55

MPTMPT 124124 1212

Incideca VT pri novoodkritem plazmocitomu Incideca VT pri novoodkritem plazmocitomu zdravljenem z talidomidom in dexamethasonimzdravljenem z talidomidom in dexamethasonim

šštudijatudija KTKT ŠŠt.bol.t.bol. VT(%)VT(%)

Cavo 2002Cavo 2002 TDTD 1919 2626

Rajkumar 2002Rajkumar 2002 TDTD 5050 1212

Weber 2003Weber 2003 TDTD 4040 1515

TT 2828 44

Rajkumar 2006Rajkumar 2006 TDTD 103103 1717

DD 104104 33

Incidenca VT pri predhodno zdravljenem Incidenca VT pri predhodno zdravljenem plazmocitomu (relaps/resistencaplazmocitomu (relaps/resistenca))

šštudijatudija KTKT ŠŠt. t. Boln.Boln.

VT (%)VT (%)

Barlogie 2001Barlogie 2001 TT 169169 <2<2

Cambra 2001Cambra 2001 KT+TKT+T 1818 27,827,8

Urbauer 2003Urbauer 2003 T+DCEPT+DCEP 1414 2121

Lee 2003Lee 2003 T+DPACET+DPACE 263263 1515

Minnema 2003Minnema 2003 KT+TKT+T 2020 3535

AnangnostopoAnangnostopoulus 2002ulus 2002

TDTD 4747 88

Vpliv talidomida (lenalidomida,CC4047) Vpliv talidomida (lenalidomida,CC4047) na nastanek VTna nastanek VT

preko topnih adhezijskih molekul preko topnih adhezijskih molekul žžilnih ilnih endotelijskih celicendotelijskih celicvpliva na protrombin, fibrinolizo vpliva na protrombin, fibrinolizo ne vpliva na aktivacijo trombocitov in okvaro ne vpliva na aktivacijo trombocitov in okvaro žžilne steneilne stene

Incidenca VT po profilaksi pri zdravljenju z Incidenca VT po profilaksi pri zdravljenju z talidomidomtalidomidom

zdravljenjezdravljenje VT v prvih 4.mes(%)VT v prvih 4.mes(%)talidomidtalidomid <2<2--33dexametasondexametason 33VADVAD 55--1010TDTD 1212--2626TD+warfarin(W)(1mg/d)TD+warfarin(W)(1mg/d) 2424TD+W (1,25md/d)TD+W (1,25md/d) 1313TD+W(INR 2TD+W(INR 2--3)3) redkoredkoTDoxTDox 2727--3030TDox+W(1mg/d)TDox+W(1mg/d) 3030TDox+aspirinTDox+aspirinTDox+NMHeparinTDox+NMHeparin

191988--1515

PreprePrepreččevanje VT pri KT z talidomidom evanje VT pri KT z talidomidom -- priporopriporoččiloilo

PreprePrepreččevanje je obveznoevanje je obveznoZdravilo izbora Aspirin v nizkih odmerkihZdravilo izbora Aspirin v nizkih odmerkihNMH pri kontraindikacijah za Aspirin ali bolnikih NMH pri kontraindikacijah za Aspirin ali bolnikih z visokim tveganjemz visokim tveganjem

ZakljuZaključčekek

Pojavnost VT je pri hematoloPojavnost VT je pri hematološških bolnikih visokakih bolnikih visokaOdvisna je od bolezni, naOdvisna je od bolezni, naččina zdravljenja ina zdravljenja Spremljati je potrebno ogroSpremljati je potrebno ogrožžene skupine ene skupine bolnikov (testiranje na trombofilijo, UZ bolnikov (testiranje na trombofilijo, UZ preiskave)preiskave)PreprePrepreččevanje je zaevanje je zažželeno pri znanih dejavnikih eleno pri znanih dejavnikih tveganjatveganja