Trombosis y cáncer: lo importante para el

oncólogo Alberto Carmona Bayonas

Servicio de Hematología y Oncología Médica

Hospital Universitario Morales Meseguer (Murcia)

El sistema hemostático coordina la curación

de las heridas desde hace millones de años

Stein, Paul D., et al. The American journal of medicine 119.1 (2006): 60-68. Chew et al. Arch Intern Med. 2006;166(4):458-464.

El cáncer es una enfermedad trombogénica y

se asocia con peores resultados clínicos

El drama es que se trata de una

complicación prevenible

‒ PROTECHT: NNT 53

‒ SAVE-ONCO: NNT 45

‒ No datos de calidad de vida

‒ No diferencias en supervivencia

‒ Dificultad predicción sangrado

… pero sólo si aprendemos a seleccionar

mejor a los pacientes de alto riesgo

¿Qué NNT es suficiente en profilaxis primaria? ¿Qué incidencia acumulada de trombosis permitiría esa NNT?

Todas las guías recomiendan ya el tratamiento en pacientes ambulatorios de alto riesgo…

NCCN 2016 No recomiendan profilaxis generalizada

ASCO 2013 Profilaxis individualizada Mieloma múltiple en tratamiento con lenalidomida

SEOM 2015 Profilaxis individualizada (Khorana ≥3)

ESMO 2011 Pacientes de “alto riesgo”

BCSH 2015 Pacientes de “alto riesgo”

ISTH 2012 Cáncer de páncreas o de pulmón avanzados, con bajo riesgo de sangrado Mieloma múltiple tratado con inmunomoduladores

ACCP 2012 Profilaxis de manera individualizada en pacientes con fc riesgo (ETV previa, inmovilización, hormonoterapia, antiangiogénicos) sin riesgo de sangrado

… el problema es que nadie sabe bien aún cómo hacerlo.

Magnus, et al. "Oncogenic epidermal growth factor receptor up-regulates multiple elements of the tissue factor signaling pathway in human glioma cells." Blood 116.5 (2010): 815-818.

La prevención implica conocer los mecanismos

moleculares de forma contextualizada

Regulación positiva de FT, FVII, PAR-1 y PAR-2 en líneas

celulares de glioma expresando el oncogén EGFRvIII

Modelo del ‘loop autocrino’ de Magnus

Magnus, Nathalie, Delphine Garnier, and Janusz Rak. "Oncogenic epidermal growth factor receptor up-regulates multiple elements of the tissue factor signaling pathway in human glioma cells." Blood 116.5 (2010): 815-818.

Efecto funcional bidireccional: TF regula fenotipo

proangiogénico y procoagulante

Phillips. Cancer Cell. 2006

El tumor cerebral es una entidad

biológicamente heterogénea

Subtipos moleculares de glioma de

alto grado recapitulan la neurogénesis

De los subtipos moleculares a los

‘coagulomas’ específicos

Magnus, Nathalie, et al. "Oncogenes and the coagulation system–forces that modulate dormant and aggressive states in cancer." Thrombosis research 133 (2014): S1-S9.

Coaguloma en subtipos

moleculares de glioblastoma multiforme

D'Asti E, et al. J Thromb Haemost, 2014 Nov;12(11):1838-49

Subtipos moleculares de meduloblastoma utilizan los

mismos cross-talk, pero el riesgo trombótico es bajo

‘Deep Web’ del riesgo trombótico en el paciente oncológico

Predisposición genética por SNPs del sistema VEGFA en pacientes que reciben quimioterapia

Ferroni, P., et al. (2016). VEGF gene promoter polymorphisms and risk of VTE in chemotherapy-treated cancer patients. Thrombosis and haemostasis, 115(1), 143-151.

PRODIGE: a randomized placebo‐controlled trial of dalteparin low‐molecular‐weight heparin thromboprophylaxis in patients with

newly diagnosed malignant glioma

Perry et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 8(9), pages 1959-19, 2010

¿Cómo se proyecta toda esta incertidumbre en la investigación clínica?

Cuando haya marcadores fiables una parte

de estos ensayos tendrán que repetirse…

¿Debemos estudiar todos los tumores a la vez o grupos de

patologías homogéneas?

¿Creen que los modelos multivariantes actuales son útiles para tomar decisiones

en práctica real?

1. Sí, porque los recomienda ASCO (¡y punto!)

2. No, porque surgen de un estudio de neutropenia, y por tanto, ni el end point ni los principales predictores estaban prespecificados.

3. No, porque aún no son suficientemente precisos (eg., Khorana llama alto riesgo de trombosis (6%) a lo que yo siempre llamé ‘bajo riesgo’).

4. La clasificación de Ay es mejor, pero para expandir un modelo primero hay que ‘barrer’ los predictores viejos.

5. No, aunque se demuestre que ‘discriminan’ no se han validado dentro del ámbito del ensayo clínico.

Demostración experimental del uso de modelos o biomarcadores en toma de decisiones

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

PROTECH PROTECH Khorana ≥3 Microtec

Placebo HBPM

NNT 50, P=0,02

NNT 14, P=0,1

NNT 4, P=0,06

Apixaban for the Prevention of Venous Thromboembolism in Cancer Patients (AVERT) (NCT02048865)

A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Venous Thromboembolism (VTE) Prophylaxis in Ambulatory Cancer Participants (NCT02555878)

Ensayos prevención en marcha usando Khorana

¿Qué NNT y VPP se requiere en tromboprofilaxis primaria en paciente

ambulatorio con quimioterapia?

1. NNT <40, alcanzable con biomarcador con VPP >10%

2. NNT <30, alcanzable con biomarcador con VPP >12%

3. NNT <20, alcanzable con biomarcador con VPP >15%

4. NNT <10, alcanzable con biomarcador con VPP >20%

5. NNT <5, alcanzable con biomarcador con VPP >25%

Randomized Phase III Trial of Standard Therapy Plus Low Molecular Weight Heparin in Patients With Lung Cancer:

FRAGMATIC Trial

Macbeth, Fergus, et al. Journal of Clinical Oncology 34.5 (2016): 488-494

NCT01455831

PERIOP (Extended Peri-Operative Tinzaparin to Improve Disease-Free Survival in Patients With Resectable Colorectal Cancer)

NCT00475098 Effect of Low Molecular Weight Heparin: Tinzaparin in Lung Tumours (TILT)

Ongoing…

Además de efecto antitrombótico, también se ha explorado

el efecto antitumoral de las heparinas...

Tras FRAGMATIC, ¿cree que merece la pena seguir invirtiendo recursos en demostrar el

efecto de la heparina en supervivencia?

1. No, es inefectiva para aumentar supervivencia probablemente en todos los casos.

2. Creo que aún podría mostrar eficacia en algunos tumores concretos en los que no se ha explorado (p.e. cáncer de colon..).

3. Es muy probable que sea útil en pacientes seleccionados por biomarcador.

4. Es muy probable que sea útil en pacientes seleccionados por biomarcador y métodos clínicos (p.e. en adyuvancia..).

5. Aunque puede tener algún efecto residual tras la selección mediante biomarcador y contexto oncológico, creo que no merece la pena emplear más recursos en ese campo.

Bourcy, Morgane, et al. "Tissue factor induced by epithelial-mesenchymal transition triggers a pro-coagulant state that drives metastasis of circulating tumor cells." Cancer research (2016): canres-2263.

El eje TEM-TF activa coagulación y apoya metástasis en CTCs-TEM+

¿Significa esto que la heparina es más eficaz en fases precoces?

El sistema hemostático puede controlar el

despertar de micrometástasis durmientes

Trombosis asociada al cáncer:

de la micro- a la macroescala

¿Tienen los eventos incidentales un pronóstico diferente a corto plazo?

Tromboembolismo pulmonar (TEP) incidental vs sintomático en pacientes con cáncer. Congreso SEOM 2013.

Mekaj, Ymer H., et al. "New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events." Therapeutics and clinical risk management 11 (2015): 967.

Insuficientes datos de eficacia y seguridad con

anticoagulantes orales directos en pacientes con cáncer

1. SELECTeD (ISRCTN86712308): rivaroxaban vs dalteparina

2. HOKUSAI-VTE Cancer trial (NCT02073682): edoxaban vs dalteparina

3. CASTA-DIVA pilot trial (NCT02746185): rivaroxaban vs dalteparina

4. CARAVAGGIO: apixaban vs dalteparina

¿Cuánto tiene que durar la terapia anticoagulante de un cáncer activo?

1. Indefinida porque lo recomienda ACCP 2016

2. Entre 3-6 meses en la mayoría de los pacientes

3. Entre 6-12 meses

4. Al menos 6 meses y luego según dímero-d

5. Al menos 6 meses para la mayoría de pacientes, y luego en función de la estimación individual del estado protrombótico

Lee. Blood, 2013

¿Cuánto debe de durar el tratamiento de una

trombosis asociada al cáncer?

Diana suelen ser 6 meses (si riesgo

sangrado es alto bajar un 25% tras primer mes)

Mínimo de 3 meses si factores riesgo

transitorios (p.e. catéter retirado y no otro

riesgo)

Tratamiento expandido (>6 meses) si

hipercoagulabilidad persistente y bajo riesgo

sangrado

Duración en meses

Tanto como dure el estado protrombótico inicial y el ‘bajo riesgo’ de sangrado

¿Existen herramientas para individualizar la terapia

extendida >6 meses de los pacientes con cáncer?

Cancer, 119(3), pag 648-655, 2012

¿Cómo se maneja la retrombosis venosa?

*full dose refers to the recommended weight-adjusted dose of LMWH for the initial therapy of VTE.

†Reassessment should consist of clinical evaluation of symptoms. Radiological imaging is not required except

when deterioration is noted and further extension or new thrombosis is suspected.

Symptomatic recurrent VTE

Failure on Warfarin Failure on LMWH

Switch to full dose LMWH* Increase LMWH by ~25% or back

up to full dose*

Reassess in 5-7 days†

No improvement Symptomatic improvement

Check peak anti-Xa level

Increase LMWH dose accordingly to aim for:

1.6 – 2.0 U/mL for once daily dosing or

0.8 – 1.0 U/ml for twice daily dosing

Continue same dose

Resume usual follow-

up

Lee. Hematology Education Program Book 2010.

≈7% (estudio CATCH)

No se recomienda subir dosis AVK

Se desconoce si dividir la dosis /12h es más eficaz

Fondaparinux más retrombosis que HBPM

Filtro de vena cava no mejora supervivencia ni previene reETV

¿Cómo se trata una trombosis en pacientes

con insuficiencia renal grave (ClCr <30 ml/m)?

Lee. Hematology Education Program Book 2010.

• Fase inicial: - Heparina no fraccionada (eliminación por sistema retículo-

endotelial). • Terapia a largo plazo:

- HBPM con monitorización anti-Xa (a las 4 h) Tinzaparina también se acumula

- AVK (eliminación a través de CYP2C9 y vit. K epóxido reductasa)

Paciente con cáncer de pulmón, en tratamiento con carboplatino-paclitaxel, con trombosis ileofemoral aguda, no sangrado activo, 35.000 plaquetas antes del 2º ciclo.

¿Cómo manejaría a este paciente?

1. Tratamiento con HBPM ajustada (eg., dosis profiláctica)

2. Terapia transfusional y anticoagulación con heparina a dosis ajustadas, tras comprobar un rendimiento transfusional adecuado

3. Filtro de vena cava inferior y anticoagulación inicial con heparina a dosis ajustadas

4. Terapia transfusional, filtro de vena cava si no rendimiento adecuado, y terapia anticoagulante a dosis altas o bajas según rendimiento transfusional

5. Filtro de vena cava y ninguna terapia anticoagulante hasta >50000 plaquetas

¿Cómo se trata una trombosis aguda (<1

mes) si el paciente tiene trombopenia?

Carrier, M., Khorana, A. A., Zwicker, J. I., Noble, S., & Lee, A. Y. Y. (2013). Management of challenging cases of patients with cancer‐associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11(9), 1760-1765.

Trombopenia

Fase aguda (1 mes)

≥50,000 plaquetas

Valorar anticoagulación

estándar

<50,000 plaquetas

Transfusión plaquetas +

anticoagulación estándar

Considerar filtro de vena cava (retirable) si

transfusión contraindicada

Fase subaguda- crónica

Ajustar dosis HBPM a la cifra

de plaquetas

Puede guiar un manejo

individualizado:

- Profundidad (nadir)

- Duración (transitoria o

permanente)

- Factores modificables

- Otros factores de

riesgo de sangrado

¿Cómo se trata una trombosis en un

paciente con sangrado? Diagnosticar la fuente

y evaluar gravedad

•Los pacientes con sangrado menor sí podrían tolerar anticoagulación

Controlar sangrado

•Cirugía, embolización, radioterapia, etc…

Soporte •Transfusiones,

hemostasia…

Considerar filtro de vena cava

retirable en fase aguda (1 mes)

•No anticoagular hasta cese de sangrado. Consultar neurocirujano si sangrado intracraneal

Controlar la trombofilia (tratado el

cáncer)

Carrier, M., Khorana, A. A., Zwicker, J. I., Noble, S., & Lee, A. Y. Y. (2013). Management of challenging cases of patients with cancer‐associated thrombosis including recurrent thrombosis and bleeding: guidance from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 11(9), 1760-1765.

GRACIAS

Servicio de Hematología y Oncología Médica del Hospital Morales Meseguer de Murcia