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Year 2 ı Number 1 ı 2016 7

TREATMENT FOR NEOVASCULAR AGE RELATED MACULAR DEGENERATION: THE STATE OF THE ART

Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare

Camilla Alovisi, Federico M. Grignolo, Chiara M. Eandi Department of Surgical Sciences, Eye Clinic, University of Turin, Italy

CORRESPONDING AUTHORChiara M. Eandi, M.D., Ph.D.

Department of Surgical

Science, Eye Clinic, University

of Torino, Via Juvarra 19

10122 Torino, Italy

Ph +39 0115666048

Fax +39 011539024

[email protected]

KEY WORDSretina, choroid, macula,

degeneration, angiogenesis,

anti-VEGF

PAROLE CHIAVEretina, coroide, macula,

degenerazione,

angiogenesi, anti-VEGF

RIASSUNTONegli ultimi anni, grazie all’introduzione

di farmaci in grado di inibire il fattore di

crescita endoteliale (VEGF), vi è stato un

notevole miglioramento della prognosi

visiva nei pazienti affetti da Degenerazione

Maculare Legata all’Età (DMLE).

A partire dal 2006 le iniezioni ripetute di

farmaci anti-VEGF sono risultate essere

il trattamento standard di tale patologia.

Lo scopo di questa revisione è quello di

fornire una panoramica dei dati presenti in

letteratura derivanti dagli studi clinici che

hanno valutato tali farmaci. Rimangono ad

oggi ancora alcune problematiche aperte,

in particolar modo riguardo al regime del

trattamento, alla frequenza delle iniezioni,

alla sicurezza dei diversi tipi di anti-VEGF

ed alla scarsa risposta, in alcuni casi, al

trattamento stesso. Per tali motivi sono in

corso numerosi studi per studiare nuovi

approcci terapeutici.

INTRODUZIONELa Degenerazione Maculare Legata

all’Età (DMLE) è caratterizzata dalla

crescita di neovasi coroideali (CNV) che

infiltrano lo spazio sottoretinico. Colpisce

circa il 10-13% dei soggetti con un’età

superiore ai 65 anni ed è più frequente nei

paesi occidentali1-2. La prevalenza della

malattia tende infatti ad aumentare con

l’età risultando essere più frequente nei

paesi con un'aspettativa maggiore di vita.

ABSTRACTWith the introduction in the clinical

practice of drugs inhibiting vascular

endothelial growth factor (VEGF)

the visual outcomes of patients with

neovascular age related macular

degeneration (AMD) dramatically

improved. Since 2006 repeated

intravitreal injections of anti-VEGF

became the standard of care for the

treatment of neovascular AMD. This

review provides an overview of available

data form clinical trials supporting the

use of anti-VEGF molecules for the

treatment of this condition. Several

questions remain open, in particular

the regimen of treatment, the frequency

of injection, the safety of the different

drugs, and the poor response to the

treatment in some cases. Therefore,

new agents and alternative delivery are

currently under evaluation.

INTRODUCTIONNeovascular age related macular

degeneration (AMD) is characterized

by the growth of choroidal neovessels

(CNV) that infiltrate the subretinal space.

It affects 10% - 13% of subjects over

65 years of age in the industrialized

countries1-2. However, AMD increases

in prevalence with age, thus the burden

of disease is expected to increase

in regions where life expectancy is

8Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art

Recenti riscontri basati sulla popolazione

hanno dimostrato che la DMLE è una delle

maggiori causa di cecità e la sua incidenza

è passata dal 4.4% (95% CI 4.0 to 5.1) nel

1990 al 6.6% (95% CI 5.9 to 7.9) nel 20103.

La disponibilità di nuove terapie ha

recentemente rivoluzionato il trattamento

dei pazienti con DMLE neovascolare.

Numerosi studi clinici hanno dimostrato

l’efficacia e la sicurezza dei farmaci in grado

di inibire il fattore di crescita endoteliale

(VEGF) intravitreale, uno dei maggiori

responsabili della neo-angiogenesi4-5-6-7.

Fin dall’approvazione di tali terapie nel

2006, la prevalenza della cecità legata alla

DMLE è considerevolmente diminuita,

rendendo tale malattia una patologia

finalmente curabile8-9-10. Nonostante

però gli straordinari risultati di tali terapie

nell’ambiente “privilegiato” degli studi

clinici, la realtà della clinica quotidiana ha

dimostrato dei dati meno favorevoli11-12-13.

Rimangono ancora aperte alcune

questioni in particolar modo riguardanti la

strategia del trattamento, la frequenza del

monitoraggio dei pazienti, e l’elevato costo

dei trattamenti14-15.

In questa revisione, verranno illustrate le

terapie ed i regimi di trattamento correnti

per la DMLE neovascolare.

METODI Non è stata necessaria alcuna approvazione

da parte del Comitato Etico per questo

lavoro in quanto sono stati inclusi solo dati

già pubblicati. In questa revisione sono

stati riassunti i dati riguardanti i farmaci

attualmente disponibili per il trattamento

della DMLE neovascolare, in particolar

modo i farmaci anti-VEGF comunemente

utilizzati. Abbiamo incluso i risultati degli

studi randomizzati che hanno messo a

confronto l’aflibercept, il bevacizumab ed

il ranibizumab versus il placebo oppure tra

loro. Tutti gli studi considerati dovevano

presentare almeno un anno di follow-

up con dati riguardanti la variazione

highest. A population-based survey

estimated AMD, as a contributing cause

of blindness, increased worldwide from

4.4% (95% CI 4.0 to 5.1) in 1990 to 6.6%

(95% CI 5.9 to 7.9) in 20103.

The availability of new drugs has

recently revolutionized the management

of patients with neovascular AMD.

Several clinical trials proved the safety

and efficacy of intravitreal inhibition

of vascular endothelial growth

factor (VEGF), a major player in the

angiogenesis4-5-6-7.

Since the approval of anti-VEGF

pharmacotherapy in 2006, the

prevalence of legal blindness and

visual impairment due to AMD has

been considerably reduced, removing

neovascular AMD from the list of

incurable diseases8-9-10. Despite

the great benefit of antiangiogenic

drugs in clinical trials, it is common

sense that real-life outcomes are less

favorable11-12-13. Several questions

remain open, in particular concerning

treatment strategy, monitoring needs,

and increasing costs of treatment14-15.

In this paper, we illustrate the current

therapies and treatment regimens for

neovascular AMD.

METHODSEthics approval was not required for this

study because only published data were

included.

In this review we summarized the

current available pharmacological

therapies for the management of

neovascular AMD, in particular, the

anti-VEGF compounds that are

commonly used. We included data

from randomized controlled trials

comparing aflibercept, bevacizumab

or ranibizumab against placebo or in a

head-to-head fashion. Studies had to

include at least 1-year follow-up data of

visual acuity and serious side effects.

Year 2 ı Number 1 ı 2016 9Terapie correnti per il trattamento della Degenerazione Maculare Legata all’Età (DMLE) neovascolare

dell'acuità visiva e la presenza di eventi

avversi. Per l’individuazione di tali studi è stata

effettuata una ricerca su Medline, Premedline,

EMBASE, SCOPUS and Cochrane con un

ultimo aggiornamento a ottobre 2015.

PEGAPTANIB SODICOConsiste in un piccolo oligonucleotide

pegilato di RNA, un aptamero che si lega

con alta specificità ed affinità alla isoforma

extracellulare del VEGF-16516-17

(www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_

docs/label/2011/021756s018lbl.pdf).

Il Pegaptanib sodico 0,3 mg,

somministrato una volta ogni 6 settimane

mediante iniezione intravitreale,

è stato il primo inibitore del VEGF

approvato dalla FDA (United States

Food and Drug Administration) per il

trattamento della DMLE neovascolare

ed ha segnato una nuova era per il

trattamento di questa condizione



Il razionale è stato quello di bloccare il

leakage e l'angiogenesi riducendo gli effetti

collaterali sistemici17-18-19.

Il Pegaptanib sodico è ben tollerato

negli esseri umani e ha un'emivita media

intravitreale di 10 giorni. Lo studio

VISION ha dimostrato la sicurezza

e l'efficacia del pegaptanib sodico

intravitreale per il trattamento di tutti i tipi di

neovascolarizzazione coroideale secondaria

a DMLE neovascolare16. A due anni di

follow-up, la sua efficacia si è dimostrata

superiore rispetto alla monoterapia con

terapia fotodinamica (PDT), che in quel

momento costituiva lo standard del

trattamento20. Attualmente, pegaptanib

sodico è ancora disponibile e approvato

per il trattamento della DMLE neovascolare.

Tuttavia, a causa della sua minore efficacia

rispetto ad altri farmaci anti-VEGF

attualmente disponibili, pegaptanib sodico

non è più consigliato nella maggior parte

dei casi17.

To identify randomized controlled

trials, we searched papers in Medline,

Premedline, EMBASE, SCOPUS and

the Cochrane Library. The search was

last updated in October 2015.

PEGAPTANIB SODIUMIt is a PEGylated short (28-base) RNA

oligonucleotide, an aptamer that binds

with high specificity and affinity to the

extracellular VEGF isoform VEGF-16516-17



Pegaptanib sodium 0.3 mg, given once

every 6 weeks by intravitreal injection,

was the first VEGF inhibitor approved

by the US FDA (United States Food and

Drug Administration) for the treatment

of neovascular AMD and marked a new

era for the treatment of this condition

(www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_


The rationale is to selectively inhibit

pathological leakage and angiogenesis

reducing the systemic side effects17-18-19.

Pegaptanib is well tolerated in humans

and has a mean intravitreal half-life of 10

days. The VISION study demonstrated

the safety and efficacy of intravitreal

pegaptanib sodium for the treatment of

all type of choroidal neovascularization

secondary to neovascular AMD16.

At two year follow up, its efficacy

was superior compared with PDT

monotherapy, the standard of care

at that time20. Currently, pegaptanib

sodium is still available and approved

for the treatment of neovascular AMD.

However, due to its poorer efficacy

compared with other currently available

anti-VEGF drugs, pegaptanib sodium is

no longer recommended in the majority

of cases17.

BEVACIZUMABIt is a full-length recombinant

humanized IgG1 monoclonal antibody

10

BEVACIZUMABÈ costituito da un anticorpo monoclonale

umanizzato ricombinante del tipo IgG1

che lega tutte le isoforme del VEGF17-21



Nel 2004 il bevacizumab è stato approvato

dalla FDA e successivamente dall’EMA

(European Medicines Agency) come

agente chemioterapico per il trattamento

endovenoso del carcinoma metastatico del

colon-retto e di altre malattie neoplastiche



L'emivita stimata intravitreale del

bevacizumab è di 5,6 giorni, superiore

rispetto a quella di ranibizumab e aflibercept

(3.2 e 4.8 giorni, rispettivamente), mentre

l'affinità di legame è inferiore (0,05-0,2

rispetto al 1 e 140 per ranibizumab e

aflibercept, rispettivamente). L’emivita

sistemica è prolungata anche perché vi è

la presenza della porzione FC che si lega al

recettore espresso dalle cellule endoteliali

venendo in seguito riciclata22-23-24-25.

Dal momento che il bevacizumab ha

un'attività analoga ad altri composti

anti-VEGF, soprattutto al ranibizumab,

è stato ipotizzato che potrebbe fornire

un’alternativa meno costosa, ma

ugualmente efficace, ai farmaci approvati

per il trattamento della CNV secondaria a

DMLE neovascolare17-21. Per tale motivo,

dal 2005 sono stati pubblicati numerosi

studi non controllati, per valutare l’effetto

del bevacizumab intravitreale nella DMLE

neovascolare26-27.

Recentemente, sono stati pubblicati i

risultati di due studi clinici, indipendenti

di non-inferiorità, per il trattamento della

DMLE neovascolare che hanno confrontato

il bevacizumab ed il ranibizumab

intravitreale con somministrazioni mensili

od al bisogno (“pro re nata”– PRN) in

presenza di segni di attivazione della

malattia. Lo studio CATT ad un anno di

follow-up ha dimostrato l'equivalenza

that binds all VEGF isoforms17-21



In 2004 bevacizumab was approved

by the US FDA and later by EMA

(European Medicines Agency)

as a chemotherapeutic agent

for the intravenous treatment

of metastatic colorectal cancer

and other neoplastic diseases



The estimated intravitreal half-life of

bevacizumab is 5.6 days, longer than

ranibizumab and aflibercept (3.2 and

4.8 days, respectively), while the binding

affinity is lower (0.05 to 0.2 compared

to 1 and 140 for ranibizumab and

aflibercept, respectively). The systemic

retention is also prolonged because the

presence of the FC-portion that binds

to an endothelial cell receptor and is

recycled22-23-24-25.

Since bevacizumab has a similar

activity to other anti-VEGF compounds,

especially to ranibizumab, it was

hypothesized that it could provide a

less expensive but similarly efficacious

alternative to approved drugs in

the treatment of CNV secondary to

neovascular AMD17-21. Therefore, since

2005 many uncontrolled case series

reporting the effect of intravitreal

bevacizumab for neovascular AMD were

published26-27.

Recently, were published the results

of two independent studies of non-

inferiority that compared intravitreal

bevacizumab and ranibizumab with

monthly or as needed regimen for

the treatment of neovascular AMD.

The CATT study at one year follow

up demonstrated the equivalence

between monthly ranibizumab and

bevacizumab (+8.0 and +8.5 letters

gained, respectively). Ranibizumab and

bevacizumab administered as needed

Treatment for neovascular age related macular degeneration: the state of the art


(+5.9 and +6.8 letters, respectively) were

also equivalent. However, anatomically

bevacizumab showed less effective

in terms of reducing retina edema28.

At the end of the two years follow up,

similar results were observed. The

mean change in visual acuity was

similar for both drugs, but higher for

monthly than for as-needed treatment17.

The proportion of eyes without fluid

was higher (45.5%) in the ranibizumab

monthly group than in the bevacizumab

as-needed group (13.9%). Generally,

switching from monthly to as-needed

treatment resulted in a greater mean

decrease in vision during year two and a

lower proportion without fluid17-28.

Similar results were observed in

the IVAN study. More than 600

patients were treated with intravitreal

ranibizumab or bevacizumab given

monthly or as needed. Both at one year

and two year follow up bevacizumab

did not meet the non-inferiority criteria

and the study was inconclusive. There

were no differences between drugs and

treatment regimens in the changes of

visual acuity and in proportion of serious

systemic adverse events29-30.

The GEFAL study confirmed these

findings. This was again a non-inferiority

trial between intravitreal ranibizumab

and bevacizumab administered with a

loading dose of three months, followed

by an as-needed regimen for one

year31. Bevacizumab was non-inferior

to ranibizumab. However, there were

no statistically significant differences in

the presence of subretinal or intraretinal

fluid at final evaluation, dye leakage

on angiogram or change in choroidal

neovascular area, but ranibizumab

tended to have a better anatomic

outcome31.

Safety in the use of anti-VEGF drugs

is a controversial topic. Major concern

is the possibility to increase the rate


tra ranibizumab e bevacizumab sia se

somministrati con un regime mensile

fisso (+ 8.0 e + 8,5 lettere guadagnate,

rispettivamente) sia se utilizzati PRN

(+ 5,9 e + 6,8 lettere, rispettivamente).

Tuttavia, anatomicamente, il bevacizumab

si è dimostrato il meno efficace tra i due in

termini di riduzione dell'edema retinico28.

Risultati simili sono stati osservati alla fine

dei due anni di follow-up. La variazione

media nell'acuità visiva era simile per

entrambi i farmaci, ma vi era stato un

recupero visivo più importante nel regime

mensile fisso rispetto a quello al bisogno17.

La proporzione di occhi senza fluido

era più alta (45,5%) nel gruppo trattato

mensilmente con ranibizumab rispetto

al gruppo trattato secondo necessità

con bevacizumab (13,9%). In generale il

passaggio da un regime mensile ad uno

secondo necessità ha portato ad una

maggiore perdita di acuità visiva, durante

il secondo anno, con un numero superiore

di pazienti che presentavano fluido

intraretinico17-28.

Risultati simili sono stati osservati nello

studio IVAN. Più di 600 pazienti sono stati

trattati con ranibizumab o bevacizumab

intravitreale somministrati mensilmente od

al bisogno. Sia ad un anno che a due anni di

follow-up bevacizumab non soddisfaceva

i criteri di non inferiorità e lo studio era

inconclusivo. Non c'erano differenze tra i

due farmaci e tra gli schemi terapeutici, per

quanto riguarda variazioni di acuità visiva

e di proporzione di gravi eventi avversi

sistemici29-30.

Lo studio GEFAL ha confermato questi

risultati. Il suo disegno di non inferiorità,

aveva lo scopo di valutare le differenze

tra il trattamento con ranibizumab o

bevacizumab intravitreali somministrati

con una dose di carico iniziale di tre mesi

seguita da un regime PRN per un anno31.

Bevacizumab è risultato non inferiore a

ranibizumab. Vi erano infatti differenze

non statisticamente significative per


quanto riguardava la presenza di liquido

sottoretinico od intraretinico alla valutazione

finale, leakage alla fluorangiografia o

nell’aspetto della lesione coroideale,

tuttavia il ranibizumab tendeva ad avere un

migliore risultato anatomico31.

La sicurezza nell'uso di farmaci anti-VEGF è

un argomento controverso. La principale

preoccupazione riguarda la possibilità

di aumentare il tasso di eventi avversi

cardiovascolari in una popolazione

già ad alto rischio32. Negli studi in vivo

Avery et al33 hanno dimostrato che

l'esposizione sistemica dopo la terza

iniezione intravitreale mensile era 13

volte superiore per aflibercept e 70 volte

maggiore per bevacizumab rispetto a

ranibizumab. Altri lavori hanno sottolineato

le differenze sia nella sicurezza sistemica

che in quella oculare di bevacizumab e

ranibizumab intravitreali mostrando che, i

gravi eventi avversi associati con iniezioni

di bevacizumab o di ranibizumab, sono

generalmente rari21-34.

Una meta-analisi recente ha valutato il

rischio di eventi cardiovascolari seri ed

eventi emorragici non oculari in pazienti

affetti da DMLE umida, diabete mellito

associato ad edema maculare (DME) od

occlusioni venose retiniche (RVO), trattati

con farmaci anti-VEGF. Questa revisione

ha dimostrato che le molecole di anti-VEGF

intravitreale non sono associate con un

maggiore rischio di eventi cardiovascolari

od emorragici sistemici35.

In termini di sicurezza, l’analisi degli

studi CATT e IVAN ha riconosciuto

che la mortalità era più bassa con

ranibizumab, ma nessun risultato ha

presentato una differenza significativa

tra i due farmaci considerando la

grandezza delle popolazioni in esame

(p = −0.34 e p = −0.55). L’aumento del

rischio relativo degli eventi avversi a favore

del bevacizumab osservato negli studi

CATT ed IVAN si è mantenuto anche nella

metanalisi (p = −0.016). Bisogna inoltre

of cardiovascular adverse events in

a population already at higher risk32.

In human studies, Avery et al33 found

that the systemic exposure after the

third monthly intravitreal injection was

13-fold greater for aflibercept and

70-fold greater for bevacizumab than

for ranibizumab. Other reports reviewed

differences in both ocular and systemic

safety between intravitreal bevacizumab

and ranibizumab showing that serious

adverse events associated with either

bevacizumab or ranibizumab injections

are generally rare21-34.

A recent meta-analysis evaluated the

risk of major cardiovascular and non-

ocular hemorrhagic events in patients

with neovascular AMD, diabetes

mellitus–associated macular edema

(DME), or retinal vein occlusions

(RVOs) treated with intravitreal anti-

VEGF drugs. This review showed that

intravitreal anti-VEGF molecules were

not associated with significant increases

in major cardiovascular or non-ocular

hemorrhagic events35.

With respect to safety, pooled

analyses of the CATT and IVAN studies

showed that mortality was lower with

ranibizumab, but neither outcome

differed significantly between drugs

with the size of the respective study

population (p=−0.34 and p=−0.55).

Increased odds of experiencing a

serious adverse event with bevacizumab

observed in the CATT persisted in

the meta-analysis (p=−0.016). Most

importantly, the CATT and IVAN studies

were not powered to identify small, but

clinically significant differences in the

safety of the two compounds17.

In conclusion, bevacizumab is

substantially less expensive, but each

treatment decision is -legally and

medically- based on an individual

agreement between treating physician

and patient, and must be the


ricordare che gli studi CATT ed IVAN non

avevano lo scopo di identificare piccole

differenze tra i due farmaci, ma solo quelle

statisticamente significative17.

In conclusione il bevacizumab frazionato

per l’uso intravitreale, è sostanzialmente

un farmaco poco costoso. Tuttavia ogni

trattamento deve essere, dal punto di vista

legale, il risultato di un accordo individuale

tra il medico ed il paziente. La decisione

deve seguire una precisa ed attenta

spiegazione da parte del medico delle

possibili alternative del trattamento con

tale farmaco ed alla presenza di rischi non

ben precisati che possono pregiudicare

il trattamento stesso. È pertanto

fondamentale un consenso infomato

che prenda anche in considerazione la

spiegazione dell’utilizzo off-label di tale

molecola36.

RANIBIZUMABFrammento Fab ricombinante, umanizzato

di un anticorpo monoclonale con

un'alta affinità per il VEGF-A, si lega al

sito di legame del recettore di tutte le

isoforme di VEGF-A, tra cui le isoforme

solubili del VEGF 110, 121 e 165 e

le isoforme tissutali 189 e 20617-37-38



A differenza del bevacizumab, che era

stato pensato per durare molto tempo

in circolo per aumentare l’efficacia del

trattamento del cancro metastatico, il

ranibizumab è stato disegnato per avere

una rapida clearance sistemica grazie alla

rimozione del frammento Fc dalla molecola

di bevacizumab39.

Paragonata al bevacizumab, la molecola

di ranibizumab ha un peso molecolare

minore (76kDa) ed un’emivita intravitreale

più breve, permettendo una migliore

penetrazione nella retina ed una più rapida

clearance sistemica40-41.

Il ranibizumab 0.5 mg è stato

approvato per il trattamento della

consequence of a comprehensive

discussion of treatment alternatives and

incalculable risks. Informed consent

after discussing the optimal benefit,

comfort and risks and the off-label

status of the drug is mandatory36.

RANIBIZUMABIt is a recombinant, humanized Fab

fragment of a monoclonal antibody

with a high affinity for VEGF-A. It

binds to the receptor binding site of

all isoforms of VEGF-A, including the

soluble VEGF isoforms 110, 121 and

165 and the tissue-bound isoforms

189 and 20617-37-38 (www.accessdata.

fda.gov/drugsatfda_docs/

label/2014/125156s105lbl.pdf).

Opposite to bevacizumab that was

developed for long systemic retention

in the treatment of metastatic cancer,

ranibizumab was designed for rapid

systemic clearance by removing the

Fc fragment from the molecule of

bevacizumab39.

Compared to bevacizumab, it has a

smaller molecular weight (76 kDa) and

a shorter intravitreal half-life, allowing

a better penetration of the retina and a

rapid systemic clearance40-41.

Ranibizumab 0.5 mg has been

approved for the treatment of

neovascular AMD since July

2006 by the US FDA and since

January 2007 by the EMA (www.

accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/

label/2014/125156s105lbl.pdf)

Several studies evaluated the efficacy

of ranibizumab 0.5 mg administered

on a fixed monthly (Marina and Anchor

studies) or flexible regimens (Pier,

Excite, PrONTO, CATT, Secure, Harbor).

The Marina and Anchor6-7-42-43-44 were a

phase 3 randomized trials that included

minimally classic or occult CNV and

predominantly classic CNV, respectively.

At two year follow up, 90% of eyes in the


DMLE neovascolare a luglio 2006

dall’ FDA e a gennaio 2007 dall’EMA


docs/label/2014/125156s105lbl.pdf)

Numerosi studi hanno dimostrato l’efficacia

del ranibizumab 0.5mg somministrato

in dosi fisse mensili (studi Marina ed

Anchor) od in regimi flessibili (Pier, Excite,

PrONTO, CATT, Secure, Harbor). Gli studi

Marina ed Anchor 6-7-42-43-44 erano studi

randomizzati di fase 3 che includevano

CNV minimamente classiche od occulte

e classiche, rispettivamente. A due anni

di follow up, il 90% degli occhi trattati con

ranibizumab 0.5 mg avevano mantenuto

una visione stabile senza una perdita ≥15

lettere paragonati con il 53% nel gruppo di

controllo42 ed il 66% dei pazienti trattati con

la sola terapia fotodinamica44.

Ad oggi l’efficacia del ranibizumab 0.5mg è

accertata. Tuttavia vi è ancora un dibattito

aperto riguardo il costo-efficacia di tale

prodotto. Gli studi Marina ed Anchor

hanno dimostrato che in genere gli effetti

funzionali ed anatomici sono stati riscontrati

rapidamente entro i primi 3 mesi di

trattamento e sono stati mantenuti durante

l'intero follow-up di 24 mesi42-45. Pertanto

si raccomanda di iniziare il trattamento

con una fase di carico di almeno tre

iniezioni intravitreali mensili, seguite da un

dosaggio PRN oppure da un trattamento

“treat and extend”. Lo studio Pier46 è uno

studio di fase 3b che ha valutato l'efficacia

e la sicurezza del dosaggio di 0,5 mg di

ranibizumab ogni 3 mesi dopo una dose

di carico di 3 mesi. L'acuità visiva dei

pazienti trattati con il dosaggio trimestrale

è ritornata ai valori basali al mese 12,

suggerendo che questo regime è inferiore

rispetto al dosaggio mensile fisso17-46.

Questi risultati sono stati confermati anche

dallo studio Excite. Al mese 12 rispetto al

mese 3, il guadagno di acuità visiva dei

pazienti che avevano ricevuto un dosaggio

trimestrale dopo tre iniezioni mensili

consecutive è stato leggermente inferiore

ranibizumab 0.5 mg group maintained

stable vision without loss of ≥15 letters

compared with 53% in the control

group42 and 66% in the control group

treated with photodynamic therapy

alone44, respectively.

Nowadays, the efficacy of ranibizumab

0.5 mg is well established. However,

there is still an open debate regarding

the most cost-effective treatment

regimen. The Marina and Anchor

studies showed that typically the

functional and anatomical effects

were seen rapidly within the first 3

months of intervention, and were

maintained throughout the entire follow-

up of 24 months42-45. Therefore, it is

recommended to start the treatment

with a loading phase of at least three

monthly intravitreal injections, followed

by PRN (pro-re-nata or as-needed),

quarterly dosing, or treat and extend

regimen. The Pier study46 was a phase

3b trial that evaluated the efficacy

and safety of dosing every 3 months

ranibizumab 0.5 mg after the loading

dose of 3 months. Visual acuity of

patients treated with the quarterly

dosing returned to baseline at month 12,

suggesting that this regimen is inferior to

monthly dosing17-46.

These findings were also confirmed by

the Excite study. At month 12 compared

to month 3, visual acuity gain of

patients receiving quarterly dosing after

three consecutive monthly injections

was slightly decreased compared to

monthly treated subjects, independently

to the 0.3 mg or 0.5 mg doses of

ranibizumab47.

Other studies, PrONTO, CATT, Secure,

and Harbor, investigated flexible

regimens. The retreatment criteria

were functional based on visual acuity

changes, and anatomical OCT-guided.

The PrONTO study was the first study

showing that flexible OCT-guided


rispetto ai soggetti trattati mensilmente,

indipendentemente dal dosaggio di

ranibizumab di 0,3 mg o 0,5 mg47.

Altri studi, PrONTO, CATT, Secure e

Harbor, hanno studiato i regimi flessibili.

I criteri di ritrattamento erano basati

sulle variazioni di acuità visiva e sulle

variazioni anatomiche visualizzate con

l’OCT. Lo studio PrONTO è stato il primo

studio a dimostrare che il trattamento

flessibile OCT-guidato potrebbe essere

una valida alternativa, come mantenimento

dell’acuità visiva, al trattamento mensile

fisso48.

Con l'introduzione nella pratica clinica

della tecnologia spectral domain OCT

(SD-OCT), i criteri di ritrattamento

sono stati molto ristretti e definiti come

"tolleranza zero". Questo è il caso dello

studio CATT che ha valutato l'efficacia e la

sicurezza di ranibizumab e bevacizumab

somministrato con due diversi regimi,

mensili o PRN, per due anni28. Al mese

12, il gruppo trattato al bisogno con

ranibizumab è stato considerato come non

inferiore, con una differenza di 1,7 lettere

nel guadagno di acuità visiva, rispetto

al gruppo trattato mensilmente (+6,8 e

+8,5 lettere, rispettivamente). In seguito,

durante il secondo anno dello studio CATT,

il gruppo ranibizumab mensile è stato ri-

randomizzato nel braccio dei trattamenti

mensili ed in quello dei trattamenti PRN.

A due anni, il gruppo dei trattamenti PRN

aveva perso -1.8 lettere rispetto ai pazienti

che avevano continuato con il trattamento

mensile, dimostrando che cambiando il

regime di trattamento, nel secondo anno,

veniva perso tutto il beneficio del trattamento

mensile accumulato nel corso del primo

anno28. Allo stesso modo, lo studio IVAN

nel secondo anno ha dimostrato che il

bevacizumab non era né non inferiore né

inferiore al ranibizumab (differenza media

-1.37 lettere) concludendo che per quanto

riguarda l'acuità visiva, entrambi i farmaci

hanno effetti simili30-49.

retreatment could sustain visual gain

with fewer injections than fixed monthly

regimen48.

With the introduction in the clinical

practice of the spectral-domain OCT

(SD-OCT) technology, the retreatment

criteria were very tight and referred

as “tolerance zero”. This is the case

of the CATT trial that evaluated the

efficacy and safety of ranibizumab

and bevacizumab administered with

two different regimens, monthly or

as-needed, for two years28. At 12

month, the ranibizumab as-needed

treated group was considered as

non-inferior with a difference of 1.7

letters of visual acuity gain when

compared to monthly group (+6.8 and

+8.5 letters, respectively). However,

during the second year of the CATT

study, the monthly ranibizumab group

was re-randomised into a continuous

monthly treatment and as-needed

treatment. At year two, the as-needed

group lost -1.8 letters as compared with

those staying with monthly treatment,

showing that changing to as needed in

year 2 lost all the benefit of the monthly

treatment from year28. Similarly, the

IVAN study at year 2 showed that

bevacizumab was neither non-inferior

nor inferior to ranibizumab (mean

difference -1.37 letters) and concluded

that for VA, both drugs have similar

efficacy30-49.

Ranibizumab 0.5 mg long-term safety

and efficacy were evaluated in the

Secure and Horizon prospective

extension studies of the previous trials

(Marina, Anchor, Excite, and Sustain)

with a follow up of 24 months37-50-51.

The results showed a progressive

decline in visual acuity by -7.5 letters,

underling the progressive nature of

neovascular AMD and the need of

a strict continuous monitoring and

rigorous retreatment criteria. Also the


Efficacia e sicurezza a lungo termine di

ranibizumab 0,5 mg sono stati poi valutati

negli studi prospettici Secure ed Horizon,

estensioni di alcuni studi precedenti (Marina,

Anchor, Excite e Sustain) con un follow up di

24 mesi 37-50-51. I risultati hanno mostrato un

declino progressivo dell'acuità visiva di -7,5

lettere, sottolineando la natura progressiva

della DMLE neovascolare e la necessità

di un attento e continuo monitoraggio e

di rigorosi criteri di ritrattamento. Anche

lo studio Seven-Up ha dimostrato una

persistenza a lungo termine dell’ attività della

malattia nella maggior parte dei pazienti43.

Questi studi di estensione hanno fornito

ulteriori dati sulla sicurezza di ranibizumab

intravitreale. L'incidenza delle endofitalmiti

è risultata bassa in entrambi gli studi

(0,9% e 0,2%, negli studi Secure e

Horizon rispettivamente) e sulla scia dei

valori segnalati precedentemente negli

studi Marina e Anchor (1,0% e 1,1%,

rispettivamente)37-51. Anche il tasso di eventi

tromboembolici arteriosi non appariva

aumentato con la durata del trattamento

ed era coerente tra i vari studi. Nello studio

Secure, gli eventi tromboembolici arteriosi

si sono verificati nel 5,6% dei pazienti.

Un valore simile è stato anche riscontrato

negli studi Horizon (5,3%), Marina (5%) ed

Anchor (4,4%). Inoltre l'incidenza di eventi

avversi oculari e sistemici, non sembra

possa aumentare con una dose ancora più

elevata di ranibizumab, come dimostrato

dallo Studio Harbor52-53.

Attualmente lo studio LUMINOUS sta

raccogliendo dati per valutare nella

pratica clinica, la sicurezza a lungo

termine di ranibizumab, l’efficacia, i

modelli di trattamento ed i risultati correlati

alla qualità di vita dei pazienti affetti da

DMLE essudativa17-54 (www.clinicaltrials.

gov/ct2/show/NCT01318941

term=NCT01318941&rank=1).

Recentemente lo studio Harbor ha

confermato come il trattamento mensile di

ranibizumab 0.5mg rappresenti il regime

Seven-up study demonstrated a long-

term persistence of disease activity in

the majority of patients43.

These extension studies provided

further data on the safety of intravitreal

ranibizumab. The incidence of the

endophthalmitis was low in both

studies (0.9% and 0.2%, in the Secure

and Horizon trials respectively) and

consistent with those reported in the

previous studies Marina and Anchor

(1.0% and 1.1%, respectively)37-51. Also

the rate of arterial thromboembolic

events did not increase with the duration

of treatment and was consistent across

the studies. In fact, in the Secure trial

arterial thormoembolic events occurred

in 5.6% of the patients. Similar rate were

reported in the Horizon (5.3%), Marina

(5%), and Anchor studies (4.4%). Not

even higher dose of ranibizumab seems

to increase the incidence of ocular and

systemic adverse events, as showed by

the Harbor study52-53.

Currently, ranibizumab long-term

safety, efficacy, treatment patterns,

and health-related quality-of-life

outcomes in the management of

wet AMD are being evaluated by

LUMINOUS program in routine

clinical practice17-54 (www.clinicaltrials.

gov/ct2/show/NCT01318941?

term=NCT01318941&rank=1).

Recently, the Harbor study confirmed

that monthly intravitreal ranibizumab 0.5

mg represents the optimum regimen of

treatment for patients with neovascular

AMD. However, no disadvantages were

observed with a PRN regimen with

strict monthly monitoring visits and

SD-OCT technology52-53. This was the

first trial using only SD-OCT monitoring

into a PRN regimen compared with

monthly treatment. This study evaluated

the efficacy and safety of 0.5 and 2.0

mg intravitreal dosing of ranibizumab

monthly and on an as-needed basis in


ottimale di trattamento dei pazienti con

DMLE neovascolare. Tuttavia non sono

stati notati degli svantaggi legati al regime

PRN associati a stretti monitoraggi mensili

con tecnologie SD-OCT52-53. Questo trial

è stato il primo ad utilizzare il trattamento

PRN SD-OCT-guidato nei confronti della

posologia mensile. Lo scopo infatti era

quello di valutare l’efficacia e la sicurezza

di 0.5 mg e 2.0 mg di ranibizumab

somministrato mensilmente od al bisogno

in pazienti naïve affetti da CNV subfoveali.

Al mese 24, la variazione media dal

basale dell’acuità visiva espressa in

lettere ETDRS è stata di + 9,1 (0,5 mg

trattamento mensile), + 7,9 (0,5 mg PRN),

+ 8.0 (2,0 mg mensile) e + 7,6 (2,0 mg PRN).

La proporzione di pazienti che ha

guadagnato ≥15 lettere rispetto al basale al

mese 24 era simile in tutti i gruppi (34,5%,

33,1%, 37,6% e 34,8%, rispettivamente),

mentre il numero medio di iniezioni di

ranibizumab fino al 24 mese è stata meno

per i gruppi PRN (21.4, 13.3, 21.6, e 11.2,

rispettivamente)53.

Il trattamento “treat and extend” costituisce

un’altra alternativa al trattamento mensile

per ridurre il numero di ritrattamenti.

In Europa sono in corso alcuni studi

clinici basati su tale regime. Dopo una

dose iniziale di carico di tre trattamenti

mensili con bevacizumab o ranibizumab,

si prosegue ad iniettare i pazienti fino alla

scomparsa dell’attività della lesione55.

A questo punto, in considerazione della

stabilizzazione della malattia, si aumenta

di 2 settimane, fino ad un massimo di 12

settimane, la finestra compresa tra le visite

di controllo. Con la riattivazione della CNV,

l’intervallo viene riportato a 4 settimane.

Sebbene il trattamento “treat and extend”

non sia stato ancora standardizzato, i

risultati sono stati simili a quelli degli studi

in cui il ranibizumab è stato somministrato

mensilmente con però un minor numero

di iniezioni e controlli. Al mese 12 l’acuità

visiva è aumentata di 9.2 e 10.5 lettere nel

treatment-naïve patients with subfoveal

neovascular AMD. At month 24, the

mean change from baseline in best

corrected visual acuity was (letters)

+9.1 (0.5 mg monthly), +7.9 (0.5 mg

PRN), +8.0 (2.0 mg monthly), and +7.6

(2.0 mg PRN). The proportion of patients

who gained ≥15 letters from baseline in

best corrected visual acuity at month

24 was similar in all groups (34.5%,

33.1%, 37.6%, and 34.8%, respectively),

while the mean number of ranibizumab

injections through month 24 was less for

the PRN groups (21.4, 13.3, 21.6, and

11.2, respectively)53.

Treat-and-extend is another flexible

strategy suggested to reduce

retreatment numbers. Treat-and-extend

trials are currently underway in Europe.

After the initial loading dose of three

monthly ranibizumab or bevacizumab

injections, usually a cohort of patients

were prospectively treated with monthly

injections until there was no CNV

activity55. The interval between visit

and treatment was then extended by

2 weeks to a maximum of 12 weeks.

When there was CNV activity, this

interval was shortened by 2 weeks.

Although the treat-and-extend protocol

is not standardized yet, outcomes

were similar to those of the clinical trials

of monthly ranibizumab with fewer

injections and fewer visits. At month 12,

visual acuity improved by 9.2 and 10.5

letters in the monthly and treat-and-

extend cohorts, respectively.

The mean number of injections

administered through month 12 was

13.0 and 10.1 in the monthly and treat-

and-extend cohorts, respectively56-57.

In conclusion, currently in Europe,

ranibizumab is licensed for monthly

dosing until VA is stable, followed by

monitoring and resumption of treatment

as needed. In the USA, ranibizumab

once monthly is recommended;

18

braccio mensile e nel braccio “treat and

extend” rispettivamente. Il numero medio di

iniezioni a 12 mesi è stato di 13.0 e 10.1 per

il gruppo mensile e per il braccio “treat and

extend”, rispettivamente56-57.

In conclusione, ad oggi in Europa, il

ranibizumab è stato registrato per il

trattamento mensile fino al raggiungimento

della stabilizzazione della acuità visiva,

seguito da un monitoraggio mensile ed

un eventuale ritrattamento al bisogno.

Negli USA, ranibizumab è consigliato con

una posologia mensile; tuttavia i pazienti

possono ricevere una dose iniziale mensile

iniziale di tre o quattro trattamenti seguiti da

monitoraggi regolari ed un numero meno

frequente di ritrattamenti.

AFLIBERCEPTÈ una glicoproteina dimerica ricombinante

di fusione. In aflibercept le porzioni dei

recettori extracellulari 1 e 2 del VEGF

umano (VEGFR-1 e VEGFR-2) sono fusi

con la porzione Fc delle IgG1 umane



Agisce come un recettore solubile che

lega numerosi membri della famiglia del

VEGF, con un’alta affinità per le isoforme

del VEGF-A ed il PIGF (Placental Growth

Factor), bloccandone l’attivazione17-49-58


docs/label/2014/125387s043lbl.pdf ).

Il PIGF è un fattore di crescita normalmente

presente a livello della coroide59 ed

è in grado di avere anche un’azione

proangiogenica nei confronti delle cellule

retiniche endoteliali60. Per tale motivo sia il

VEGFR-1 che il PIGF rappresentano targets

ideali per la terapia delle CNV59.

La sua affinità di legame (KDa = 0,49

pmol/L) è superiore a quella di ranibizumab

(KDa = 0,46 pmol/L) e di bevacizumab

(KDa = 0,58 pmol/L)61-62. La dimensione

molecolare (115kD) è più grande di

ranibizumab e bevacizumab. Questo porta

ad un più lungo tempo di dimezzamento


however, patients may receive three

or four monthly doses followed by

less frequent dosing with regular

assessments.

AFLIBERCEPTIt is a dimeric recombinant fusion

glycoprotein. In aflibercept portions

of human VEGF receptors 1

and 2 (VEGFR-1 and VEGFR-2)

extracellular domains are fused

to the Fc portion of human IgG1



It acts as a soluble decoy receptor that

binds multiple members of the VEGF

family, with high affinity for the VEGF-A

and PlGF (Placental growth factor)

isoforms, blocking their activation17-49-58


docs/label/2014/125387s043lbl.pdf ).

PlGF is a growth factor normally present

in the choroid59 and is proved to be

proangiogenic on retinal endothelial

cells60. Therefore, PlGF and its receptor

VEGFR-1 may represent a promising

target for CNV therapy59.

Its binding affinity (KDa=0.49 pmol/L)

is higher than that of ranibizumab

(KDa=0.46 pmol/L) and bevacizumab

(KDa=0.58 pmol/L)61-62. The molecular

size (115kD) is bigger than ranibizumab

and bevacizumab resulting in a longer

half-live (7.1 days intravitreal, 18 days

serum) due to the presence of the

Fc portion. The compound binds to

all VEGF-A isoforms and VEGF-B,

with higher affinity than their native

receptors63.

Aflibercept 2 mg received FDA approval

in November 2011 and EMA approval

in November 2012 for the treatment

of neovascular AMD based on results

of the VIEW 1 (US centers) and VIEW

2 (centers in Canada, South America,

Europe, Asia, Australia) studies64-65.

These are two Phase 3 trials that


(7,1 giorni intravitreale, 18 giorni siero) a

causa della presenza della porzione Fc.

La molecola è in grado di legare tutte le

isoforme del VEGF-A e del VEGF-B, con

un’alta affinità per i loro recettori63.

Aflibecept 2mg ha ricevuto, per il

trattamento della DMLE neovascolare,

l’approvazione FDA nel novembre 2011 e

l’approvazione EMA nel novembre 2012

in base ai risultati degli studi VIEW1 (negli

USA) e VIEW2 (Canada, Sud America,

Europa, Asia, Australia)64-65.

Questi due studi di fase 3 avevano

l’obiettivo di paragonare il ranibizumab con

due dosi di aflibercept (0.5mg e 2.0mg)

somministrate mensilmente od ogni 8

settimane (per la dose di 2.0mg). Alla

52a settimana, tutti i gruppi che avevano

utilizzato aflibercept, indipendentemente

dal dosaggio o dallo schema terapeutico,

sono risultati non inferiori rispetto al gruppo

di controllo con un mantenimento uguale

della AV nel 95% degli occhi64. Anche dal

punto di vista anatomico, tutti i gruppi

di trattamento, hanno dimostrato una

riduzione simile e rapida dello spessore

retinico centrale (CRT). Nel gruppo trattato

ogni 8 settimane con aflibercept, si sono

verificate fluttuazioni del CRT nel periodo

compreso tra i ritrattamenti. Tuttavia queste

modifiche nello spessore retinico centrale

non hanno influenzato negativamente

l’acuità visiva64. Dalla settimana 52 alla

settimana 96, il disegno dello studio

prevedeva il trattamento obbligatorio

con iniezioni ad intervalli fissi di ogni 12

settimane. La media del guadagno di

acuità visiva è risultato essere di + 6,6

lettere (aflibercept 0,5 mg), e + 7,9 lettere

(ranibizumab mensile), con una media di

+7,6 lettere per aflibercept mensile ed ogni

8 settimane, confermando la non-inferiorità

di aflibercept e del regime di trattamento

bi-mensile. La frequenza del ritrattamento è

stata simile per entrambi i farmaci durante il

secondo anno (4.1 iniezioni per aflibercept

mensile, 4.2 per aflibercept bi-mensile e 4.7


compared ranibizumab with two

doses of aflibercept (0.5 mg and

2.0 mg), administered monthly or

eight-weekly (for the 2.0 mg dose).

At 52 weeks, all aflibercept groups,

independent of doses and regimen,

were non-inferior to the control group

with equal maintenance of vision in

95% of eyes64. Also morphologically,

all treatment groups demonstrated a

similar rapid decline in CRT (Central

Retinal Thickness). In the eight-

weekly aflibercept groups, bimonthly

fluctuations in CRT were seen with

recurrent exudation between extended

aflibercept injections. However, there is

no evidence that these fluctuations in

OCT negatively translate to visual acuity

(Heier et al 2012)64.

From week 52 to week 96 a ‘capped’

regimen was followed with mandatory

injections at an interval of 12 weeks

since the previous treatment. Mean

best corrected visual acuity gains were

between +6.6 (aflibercept 0.5 mg) and

+7.9 letters (ranibizumab monthly), 7.6

letters (aflibercept monthly and eight-

weekly) confirming non-inferiority

for aflibercept and the bi-monthly

retreatment regimen. The retreatment

frequency was similar for both drugs

during the second year (4.1, 4.2

and 4.7 injections for the aflibercept

monthly, aflibercept eight-weekly,

and ranibizumab group, respectively).

Moreover, less patients required at

least six retreatments in the aflibercept

2 mg group (14%–16%) than in the

ranibizumab group (26.5%), and more

aflibercept-treated than ranibizumab-

treated eyes were seen without retinal

fluid at weeks 52 and 9665.

Recent subgroup analyses of the

VIEW trials suggested a superior

morphologic efficiency of aflibercept

in reducing intraretinal and subretinal

fluid as well as reducing RPE elevation,

20

per ranibizumab mensile). Inoltre un minor

numero di pazienti ha richiesto almeno

sei ritrattamenti nel gruppo di aflibercept

2mg (14%-16%) rispetto al gruppo del

ranibizumab (26,5%) e più pazienti trattati

con aflibercept hanno presentato minor

fluido retinico alla settimana 52 e 96

rispetto a quelli trattati con ranibizumab65.

Recenti sottoanalisi degli studi VIEW

hanno suggerito una maggiore efficacia

dell’aflibercept nel ridurre il fluido intra

e sottoretinico oltre che i distacchi

dell’epitelio pigmentato retinico,

suggerendo quindi una maggiore efficacia

a livello anatomico dell’aflibercept nei

confronti del ranibizumab17.

Le variazioni individuali nella risposta ad

un farmaco sono comuni. Anche con i

farmaci anti-VEGF, nonostante una buona

reazione iniziale, alcuni pazienti possono

dimostrarsi refrattari al trattamento sia

in termini di recupero di acuità visiva che

di risultato anatomico. Nonostante sia

ancora sconosciuto il meccanismo alla

base di tale comportamento, questo

potrebbe essere dovuto allo sviluppo

di una sorta di tolleranza, ossia di una

tachifilassi, che potrebbe portare ad una

diminuzione con il tempo della risposta,

a causa probabilmente dell’attivazione

di un meccanismo autoimmune. Vi sono

alcune evidenze cliniche che dimostrano

una migliore risposta sia anatomica che

funzionale dopo lo “switch” terapeutico ad

altri farmaci intravitreali, con una reazione

favorevole in circa l’81% dei pazienti

trattati49-66-67-68-69.

Numerosi studi hanno analizzato i

risultati del cambio di trattamento nei

pazienti “non-responders”, dimostrando

un miglioramento anatomico ed una

stabilizzazione dell'acuità visiva70-71-72.

Questi studi presentano tuttavia numerose

limitazioni, quali il ridotto numero dei

pazienti, la presenza di gruppi controllo

non ben bilanciati e la loro insoddisfacente

analisi retrospettiva. Recentemente lo


which suggest a superior anatomic

efficacy of aflibercept compared with

ranibizumab17.

Individual variation in drug response

is a common phenomenon. Also in

anti-VEGF treatment for neovascular

AMD despite a good initial response,

some patients are refractory with loss

of vision and recurrences. Although

the mechanism responsible for this

resistance is unknown, it might be due

to the development of a tolerance or

tachyphylaxis, which is manifested

as a reduction in the response to

successive treatments owing to an

immune response. There are some

clinical evidence that better anatomical

and visual results can be obtained

by switching to a different intravitreal

medication, having observed that up to

81 % of patients favorably respond to

the switching49-66-67-68-69.

Various studies have analyzed

the results of changing treatment

in resistant patients, showing an

anatomical improvement and visual

acuity stabilization70-71-72. However, these

studies present several limitations, such

as small number, lack of well-balanced

control group of non-switch patients and

their retrospective analysis. Recently,

the ASSESS study demonstrated

that fixed intravitreal aflibercept 2 mg

dosing regimen for 12 months improved

anatomic and vision endpoints in

subjects with active neovascular AMD

previously treated with ranibizumab

and/or bevacizumab70. The switchback

(from aflibercept to ranibizumab) is also

a therapeutic option in patients who had

shown no benefit from the initial switch

from ranibizumab to aflibercept73.

In conclusion, currently in Europe,

aflibercept 2.0 mg is licensed for

monthly dosing for the first three months

followed by a fixed dosing every eight

weeks. After 12 months of treatment,


studio ASSESS ha dimostrato che il regime

fisso di aflibercept 2mg per 12 mesi

porta ad un miglioramento anatomico

e funzionale nei pazienti con CNV attive

precedentemente trattati con ranibizumab

e/o bevacizumab70. Lo “switchback” (da

aflibercept a ranibizumab) è anche una

buona opzione terapeutica nei pazienti

che non hanno presentato un beneficio

dallo “switch” iniziale da ranibizumab ad

aflibercept73.

In conclusione, in Europa, l’aflibercept

2.0mg è approvato con un dosaggio

iniziale di tre iniezioni nei primi tre mesi di

trattamento, seguito da un regime fisso

ogni 8 settimane. Dopo il primo anno, gli

intervalli tra le somministrazioni possono

essere prolungati a seconda delle

condizioni funzionali ed anatomiche del

paziente.

PROSPETTIVE FUTUREL’introduzione dei farmaci anti-VEGF nella

pratica clinica ha rivoluzionato il trattamento

della DMLE neovascolare diventandone

lo standard di trattamento. Nonostante

però i buoni risultati degli studi clinici, la

pratica quotidiana ha messo in evidenza

alcune limitazioni di questi farmaci. Alcune

questioni rimangono ancora ad oggi aperte,

come la sicurezza delle diverse molecole,

la scelta di un regime terapeutico, e la

necessità di un monitoraggio. Inoltre il

costo di tali farmaci, la numerosità dei

trattamenti, il numero sempre più crescente

dei pazienti e l’andamento cronico della

malattia, hanno reso questa patologia un

impegno molto gravoso per la società.

Il meccanismo patogenico multifattoriale

della DMLE potrebbe spiegare la scarsa

o mancata risposta al trattamento anti-

VEGF che è stata osservata in circa il 25%

dei pazienti degli studi clinici. Saranno

pertanto necessari in futuro nuovi approcci

terapeutici. I trials ad oggi in corso e quelli

futuri hanno come scopo quello di valutare

molecole anti-VEGF più potenti e target


the intervals between injections may be

prolonged, depending on the functional

and morphological conditions of the

patient.

FUTURE PERSPECTIVESThe introduction of anti-VEGF drugs in

the clinical practice has revolutionized

the treatment of neovascular AMD

becoming the standard of care.

Despite the impressive benefits, real-

life outcomes have evidenced several

limitations of antiangiogenic therapy.

A few questions remain open on the

safety of different molecules, choice of

therapeutic regimens, and monitoring

needs. Moreover, the price of the

drugs, the high frequency of injection,

the increasing number of the patients

and the chronic nature of the disease

generate an enormous burden

for the society.

The multifactorial pathogenetic

mechanism of AMD might explain the

lack or insufficient response to anti-

VEGF therapy observed in about 25%

of patients in clinical trials. Therefore,

different therapeutic approach is

needed. Current and future trials

are clinically evaluating potentially

more potent anti-VEGF molecules

and molecules targeting alternative

growth factors or pathways. Of course,

treatments must be non-inferior to

the current treatment regimen while

providing clinical benefit. Therefore,

the goals of new strategies are to

either eliminate the need for frequent

injections or increase number of patients

with improved vision. Alternative

delivery pathways, such as eye drop

or oral formulation, are also under

investigation74. Moreover, devices able to

sustain a constant and prolonged release

of drug are an interesting option that

would allow reducing the burden and the

incidence of risks of the injections.


Brolucizumab and DARPins represent

two molecules in clinical trials that

target VEGF but are taking advantage

of different molecular properties to

enhance durability and efficacy. Tyrosine

kinase inhibitors (pazopanib, regorafanib

and Pan-90806) are all attempting to

develop a topical anti-VEGF therapy.

Gene therapies delivering a soluble

VEGF receptor or endostatin/angiostatin

are being evaluated as a sustained

release construct. Anti-platelet-derived

growth factor (PDGF), SphingoMAB,

Quark RNAi, squalamine, PRM 167 and

ARC-1905 target other growth factors,

inflammation and vessel migration.

Clinical development of these molecules

attempts to increase effect and prolong

injection intervals in combination with or

compared with anti-VEGF therapies19-74.

Finally, due to the complexity of the

disease and the changing population,

future therapeutic approaches needs

to stratify patients on their genetic

polymorphisms and to develop better

sensitive biomarkers.

di attacco differenti. Ovviamente questi

nuovi farmaci non dovranno essere inferiori

a quelli già presenti portando quindi ad un

maggior beneficio. Lo scopo sarà infatti

quello di eliminare la necessità di numerosi

ritrattamenti ed aumentare il numero di

pazienti che beneficeranno di un incremento

dell’acuità visiva. Una via diversa di

somministrazione, come le gocce oculari

o l’assunzione orale, sono inoltre in fase

di studio74. Un’altra alternativa potrà poi

essere rappresentata da devices intravitreali

con un rilascio lento e costante del farmaco

in modo da ridurre il numero di ritrattamenti

e perciò i costi della terapia.

Il brolucizumab ed il DARPin rappresentano

due molecole in sperimentazione, in

grado di bloccare il VEGF, ma grazie alla

loro diversa struttura molecolare hanno

un’efficacia ed un tempo di permanenza

più elevati. Gli inibitori della tirosina chinasi

(pazopanib, regorafenib e Pan-90806)

saranno probabilmente il futuro della terapia

anti-VEGF topica. La terapia genica sta

inoltre sperimentando devices in grado

di rilasciare recettori solubili del VEGF o

delle endostatine/angiostatine. Altri fattori

di crescita, dell’infiammazione e della

migrazione dei vasi, saranno il bersaglio

di molecole come l’anti-platelet-derived

growth factor (PDGF), SphingoMAB, Quark

RNAi, squalamine, PRM 167 e l’ARC-1905.

Lo sviluppo di questi nuovi farmaci avrà lo

scopo di aumentare l’effetto o prolungare

l’intervallo tra le iniezioni sia se usati

singolarmente sia in associazione con le

molecole anti-VEGF già esistenti19-74.

Infine, a causa della complessità della

malattia e della diversità della popolazione,

le ricerche terapeutiche future dovranno

cercare di stratificare i pazienti a seconda

del loro polimorfismo genetico, in

modo da poter isolare dei biomarkers

specifici e rendere la terapia sempre più

personalizzata.


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