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Programa em Fisiopatologia e Terapêutica da Dor 2016
Tratos ascendentes. Vias Facilitatórias. Sistemas Endógenos de Controle da Dor.
18-05-2016
Hazem A. AshmawiLivre-docente em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina da USP
Supervisor da Equipe de Controle de Dor – Divisão de Anestesia do Hospital das Clínicas da
Faculdade de Medicina da USP
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TRANSMISSÃO
TRANSDUÇÃO
MODULAÇÃO
PERCEPÇÃO
Córtex
Tálamo
Trato
espinotalâmico
Projeções
Tálamocorticais
Aferentes
Primários Estímulo
nociceptivo
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Transdução
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Ocorre nas terminações periféricas dos neurônios aferentes primários (nociceptores uni ou polimodais),
cujos corpos celulares estão presentes nos gânglios dorsais e trigeminais.
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Detecção inicial de um estímulo nociceptivo externo ou interno e sua transformação em sinal neuronal.
• Estímulos físicos
– Térmico• Calor
• Frio
– Mecânico
• Estímulos químicos
– Ácido
Transdução
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Tipos de sensibilidades
• Sensibilidade mecânica– Estímulo mecânico leve
– Propriocepção
– Estímulo mecânico profundo
• Sensação térmica– Frio
– Calor
• Nocicepção– Estímulo mecânico
– Térmico
– Químico
Gardner E, Martin J, Jessell T. 2000. The bodily senses. In Principles of Neural Science, ed. ER Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, pp. 430–50. New York: McGraw-Hill. 4th ed.
Maior intensidade
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• Corpos celulares presentes:– Gânglio da raiz dorsal (GRD)
• Tronco
• Membros
• Vísceras
– Gânglio trigeminal• Cabeça
• Cavidade oral
– Gânglio nodoso • Vísceras
Aferente Primário
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• Nociceptores
– Fibras C
– Fibras Aδ
Aferente primário
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Aspectos históricos
• Teorias da detecção do estímulo doloroso– Como o aferente primário age ao ser ativado?
• Duas teorias:
– Teoria de padrão
» Um estímulo doloroso é produzido quando um estímulo é suficientemente intenso para elicitar um padrão de atividade funcionalindistinto na fibra nervosa.
» O padrão é dado no SNC – medula ou cérebro, onde representaçõesespecíficas são atribuídas aos estímulos térmicos, mecânicos ouquímicos do campo receptivo periférico.
– Teoria da especificidade
» A dor é produzida pela ativação de subtipos de neurônios sensitivosque sintonizados para detecção de qualidades específicas ouintensidade (calor ou frio).
Sherrington CS. Qualitative difference of spinal reflex corresponding with qualitative difference of cutaneous stimulus. J. Physiol. 1903, 30:39–46Perl ER. 2007. Ideas about pain, a historical view. Nat. Rev. Neurosci. 8:71–80
Melzack R, Wall PD. 1965. Pain mechanisms: a new theory. Science 150:971–79
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• Canal de receptor de potencial transitório
• Presente na membrana plasmática
• Canal catiônico – mono ou divalente
– Ca++
– Na +
– Mg++
TRP
Julius D. TRP Channels and Pain. Annu Rev Cell Dev Biol. 2013, 29:355-84.
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• TRPV1
– Receptor da capsaicina (resiniferatoxina, olvanil)
– pH 6,0
– Anadamida (agonista canabinoide)
– Produtos da lipooxigenase
– Calor (T 43oC)
TRPV
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• Distribuição
– gânglio da raiz dorsal
– gânglio trigeminal
– Terminações nervosas dos aferentes primários
– Pâncreas
– Trato gastrointestinal (fibras vagais e aferentes primários)
TRPV1
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– Canal permeável a cátions (permeabilidade ao Ca++ /Na+ = 10x)
– Ativação pela capsaicina
– Sensor de calor ativação por T > 43°C
– Ativação direta do receptor por H+ (em pH ≤6,0)
– Potencialização da resposta à capsaicina e calor (pH=6,4)
TRPV1
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• TRPM (melastatina)
– Canais permeáveis ao Ca++ e Mg+ +
– Subdivididos em quatro subgrupos
• M1/3
• M2/8
• M4/5
• M6/7
TRPM
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Expresso em 15% dos aferentes primários (Co-expresso com o TRPV1)
• Fibras C e menos em fibras Aδ
– (Expresso em próstata)
– (Bexiga)
• Ativação
– Temperaturas baixas (8 - 28°C)
– Mentol e icilina
TRPM8
Bautista et al. Nature 2007, 448:204-8.Dhaka et al. J Neurosci 2008, 28:566-75.Takashima et al. Neurosci 2010, 169:828-42.
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• Papel principal
– Sensor térmico para frio em neurônios sensitivos
– Existem populações neuronais diferentes para cada temperatura• 20 a 30°C
• 15 a 20°C TRPM8
• 4 a 15°C
• T< 0°C (?)
• TRPM8 parece participar na detecção do frio e da nocicepçãoao frio.
TRPM8
Peier et al. Cell. 2002;108(5):705-1.Dhaka et al. Neuron 2007; 54:371-8.
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– Ativação• Compostos naturais pungentes
– Mostarda
– Wasabi
– Alho
» Sensação de queimação e picada - agulhada
• Estímulos mecânicos
• Frio
• É considerado um sensor geral para reagentes químicos
TRPA1
Macpherson LJ Nature. 2007 ;445(7127):541-5
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Praticamente todas as modificações no organismo (microambiente) são acompanhadas por alterações no equilíbrio ácido-básico
ASIC (Acid Sensing Ionic Channels)
Sensores de H+
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• Piezo1 e Piezo2
– Nova família de mecanotransdutores
– Presentes em invertebrados
– Plantas
– Peixe zebra
– Roedores
Mecanotransdução
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• Transdutores de baixo limiar– Piezo 2
• Locais onde o estímulo mecânico é muito importante
– Ouvido interno
– Vasos sanguíneos
– Rim
– Pulmões
– Olho
Piezo 1 e Piezo 2
Maksimovic S et al. Epidermal Merkel cells are mechanosensory cells that tune mammalian touch receptors. Nature, 2014;509:617-21.Woo SH,et al. Piezo2 is required for Merkel-cell mechanotransduction. Nature. 2014;509:622-6..Ikeda R, Gu JG. Piezo2 channel conductance and localization domains in Merkel cells of rat whisker hair follicles. Neurosci lett. 2014 Jun 6. pii: S0304-3940(14)00453-4.
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Foulkes; Wood. Channels; 2007; 1:154-160
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Annual Reviews
Teoria do tipo de estímulos
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• Vias de dor e temperatura
• Modulação da dor– Inibição descendente
• Vias opioidérgicas
• Vias monoaminérgicas
• Vias noradrenérgicas
Vias ascendentes e vias inibitórias
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Vias nociceptivas
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Dor rápida
Dor lenta
Mecanorrecepção
Neurônio de projeção (II)
Aferente primário (neurônio de primeira ordem
Neurônios nociceptivos específicos
Neurôniosde amplo espectro
I. Lamina marginal: neurônios nociceptivos específicos;II. Substancia gelatinosa: interneurônios;III e IV: neurônios que recebem aferências não-nocipceptivas;V: neurônios de amplo espectro (recebem aferências Ad; C e Ab) ;
VI: neurônios que recebem aferências mecanorreceptivas proprioceptivas
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Vias centrais da DorProjeção contralateral no cérebroEstímulos nociceptivos
do local lesado
Condução rápida(12-30 m/s)
Condução lenta(0.5 - 2 m/s)
Via Paleoespinotalâmica
Percepção: em queimação, mal localizada e difusa
Via NeoespinotalâmicaPercepção: pontada e bem localizada
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Vias de dor e temperatura
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Neurobiologia da nocicepção e dor:vias somatossensitivas
aferente primário: fibras Aσ e fibras C
Vias
espinotalamocorticais
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PAG: substância cinzenta periaquedutal
RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)
DLPT: tegmento pontino dorsolateral - locus ceruleus e núcleo parabraquial (NA)
Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e
Modulação
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• Espino talâmico lateral• Espinorreticular• Espinomesencefálico• Espinohipotalâmico
• Projeção tálamo-cortical– SI– SII– Córtex da ínsula anterior – vai para o sístema límbico– Córtex do cíngulo anterior – vai para o sistema límbico– Córtex pré-frontal – circuito da recompensa
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Bulbo/ponte/mesencéfalo
• Formação reticular
• Núcleo parabraquial
• Substância cinzenta periaquedutal– Recebe aferências da lâmina I
– Ponto no mesencéfalo de controle homeostático e aferência para o sistema límbico• Comportamento de aversão
• Alterações cardiovasculares
• Modulação antinociceptiva– Vias mesencéfalo espinais
– Vias que vão ao núcleo magno da rafe
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Tálamo
• Tálamo medial– Aspectos motivacionais da dor
• Tálamo lateral– Dor discriminativa
• Núcleo ventral posterior (principal núcleo)– Aferências cutâneas e envia para o córtex
somatossensitivo
• Núcleo ventral medial– Neurônios WDR
• Núcleo medial dorsal– Relê para área do cíngulo anterior
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NVP NVM NVD
Sistema límbico Hipotálamo
S I
S II
Córtex do Cíngulo anterior
Córtex pré-frontal
Córtex insular
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Neuromatriz da dor (Melzack, 1989)
Dimensão
cognitiva-avaliativa
Por que doi ? Significado,
contextualização, experiências
prévias, planejamento,...
Dimensão
afetiva-motivacional:
ansiedade, medo, catastrofização,
irritabilidade, depressão
Dimensão
sensitiva-discriminativa:
Onde doi ? Como doi ?
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Sistema límbico
• Amígdala– Avaliação emocional dos estímulos
• Sensitivos• Memória e aprendizado• Humor
– Tem conexões com tronco encefálico e prosencéfalo– Função excitatória – NMDA– Função inibitória
• Hipotálamo– Regulação e homeostase– Regulação de comportamento emocional– Escolhas, estratégias (CPF)
• Hipocampo– Memórias – relacionadas à dor
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• A dor está associada à múltiplas vias• A atividade atual no prosencéfalo deve ser integrada com a experiência prévia,
resultando em uma experiência dolorosa mais completa e multidimensional.1. Córtex sensitivo motor – área SI2. Região parieto insular 3. Região anterior da ínsula4. Região anterior do giro cingulado
• Áreas subcorticais– SCPA– Hipotálamo– Amígdala– Hipocampo– Cerebelo
• Tálamo– Núcleo ventral posterior
• Lâmina I• Aferente primário
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Sistema Mesolímbico Dopaminérgico e de Recompensa
Koob,Volkow. Neuropsychopharmacol 2010; 35: 217–38
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• Discriminação do estímulo doloroso
• Percepção das emoções relacionadas a dor
• Motivação para reduzir a dor
• Memória do evento doloroso
• Estabelecimento de estratégias cognitivas para reduzir ou prevenir a dor
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Modulação da dor
• Valor biológico adaptativo: Supressão da dor em
situações de lesão ou de ameaça
• Reação de luta ou fuga
• No ser humano
– Motivações, crenças, espiritualidade
– Afetividade, empatia, acolhimento
– Vínculo, confiança, segurança
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Valor emocional dos estímulos.
Crenças, planejamento, expectativas.
PAG: substância cinzenta periaquedutal
RVM: bulbo rostral ventromedial (núcleos da rafe e reticular gigantocelular)
DLPT: tegmento pontino dorsolateral (locus ceruleus) NA
Adaptado de McMahon & Koltzenburg: Wall and Melzack´s Textbook of Pain 5e
Sistema modulador da dor
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• Medo, condicionamento• Ambiente social e profissional• Relações interpessoais
• Exigências, incertezas, • Insegurança, desmotivação• Condicionamento, • Expectativas • Experiências prévias....
O sistema modulador tem papel determinante nas condições dolorosas crônicas
Modulação da dor
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• A SCPA do mesencéfalo é considerado o local mais eficaz para a analgesia produzida pela estimulação.
– Níveis elevados de peptídeos e receptores opioides endógenos.
– Terminam nos neurônios internunciais encefalinérgicos, situados no núcleo espinhal do trigêmeo e na Substância gelatinosa.
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Serotonina (5-HT) e Noradrenalina (NE): Modulação da
Transmissão da Dor
PAG
Fields HL, Basbaum AI. Textbook of Pain. 4th ed. London, UK: Churchill Livingstone;1999:310. 2. Fields HL, et al. Rev Neurosci. 1991;14:219–245.
DLF = fonículo dorsolateral; DLPT = tegmentopontino dorsolateral; PAG = substância cinzentaperiaqueductal; RVM = medula rostral ventromedial.
Via Descendente
RVM
5-HT
DLPT
NE
Corno dorsal(neurônio de
segunda ordem)
Aferente
Primário
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• Os neurônios serotoninérgicos do tronco localizam-se– Formação reticular (núcleo da rafe)
– Bulbo ao mesencéfalo
• O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico
• Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula.
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• Os neurônios noradrenérgicos estão situados na formação reticular do bulbo e da ponte;
• Os mais importantes são locus ceruleus e núcleo parabraquial -situado no assoalho do quarto ventrículo (ponte)
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VIAS MONOAMINÉRGICA DO TRONCO CEREBRAL
• Os neurônios serotoninérgicos do tronco localiza-se na formação reticular (núcleo da rafe) que se estende na LM, do bulbo ao mesencéfalo;
• O neurônios mais altos projetam para o córtex cerebral, hipotálamo e sistema límbico;
• Alguns para o cerebelo e os mais inferiores para a medula.
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(CONTROLE INIBITÓRIO NOCICEPTIVO DIFUSO)(Diffuse noxious inhibitory control)
• Esse mecanismo descendente de inibição da dor e ativado por um estímulo nociceptivo.
• Ao ser ativado, fibras noradrenérgicas e serotoninérgicas favorecem a liberação de encefalinas nos cornos posteriores da medula espinhal.
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Fisiopatologia da dor crônica
DOR CRÔNICA:
•Hiperexcitabilidade neuronal
•Modulação ascendente de
receptores
•Atividade espontânea ectópica*
•Dor por desaferentação*
•Desinibição termossensitiva*
•Desbalanço Glutamato/GABA
•Hipoatividade do sistema
modulador
• Disfunção neuromatriz da
dor
Sensibilização central
Head & Holmes, 1911; Loeser et al., 1968; Leijon et al.,1989; Tasker, 1990; Andersen et al., 1995; Birbaumer et al, 1995;
Bowsher et al, 1997; Canavero & Bonicalzi, 1998; Kumazawa, 1998; Jensen TS,2002; Craig et al., 2001;Rommel et al,
2001; Eisenberg et al, 2005;Scholz and Woolf, 2005.
Atuação de
fármacos:
•ADT: 1,2 e 4
•INSS: 4
•CBZ: 1 e 2
•GBP/preGBL: 3
•Opioides: 1,3, 4
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• A dor crônica não é simplesmente uma dor aguda que dura por mais
tempo. É um processo patológico com mecanismos diferentes
• Lesões por desaferentação e dor crônica levam a modificação dos mapas
corticais.
• Dor crônica: atrofia CPF e tálamo, temporal
• Compreender os mecanismos da dor pode ajudar a determinar o
tratamento ideal.
Woolf CJ. Ann Intern Med. 2004;140:441–451.
Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.
Schacter DL et al. Ann NY Acad Sci 2008: 1124:39-60
Zieglgansberger et al, 07
Dor crônica: a dor como doença
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história de
traumatismo ou doença+
Expressão
do sofrimento
• Ingestão de drogas
• Problemas conjugais
• Desgostos, perdas pessoais
• Desajustamento social
• Recompensas pessoais
• Recompensas financeiras
• Depressão
• Anormaliddes da personalidade
• Problemas familiares
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“Se a dor é uma crueldade que o homem legitimamente deve combater, o sonho de sua
eliminação da condição humana é um engodo que encontra na palavra que o enuncia seu simples
começo. A dor não deixa outra escolha senão de se conciliar com ela.”
David Le Breton
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OBRIGADO