Dr JL Marenco

Concepto de Tratamiento biológicoSe refiere a la utilización de substancias

producidas por un organismo vivo Reproducen funciones normales del sistema

inmuneBloquean, amplifican o reducen la respuesta

inmune

Anticuerpos monoclonalesFundamentales para el diagnóstico y

tratamiento de un gran número de enfermedades

Alta especificidad Capacidad de producción en altas cantidadesPartes

1. Determinante antigénico 2. Fracción variable 3. Fracción constante

El hibridoma

Tipos de anticuerpos monoclonales

TNF quimérico Murino/Humano

Infliximab (IgG1)

Anti-TNF humano

Adalimumab/Golimumab (IgG1)

Anti-TNF humano (PEG) Certolizumab (PEG)

Receptor TNF p75-IgG1

Amgen - “Etanercept” (Prot. Fusión – IgG)

Componente no humano

Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001. Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996. Gravallese EM et al. Arthritis Rheum. 2000

Anti-inflammatory

Proinflammatory

TGF-IL-6

IL-1Ra sIL-1R1mAb to TNF

IL-1 TNF-GM-CSF IFN-IL-8IL-15 IL-16IL-17 IL-18

sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 IL-18 BP

Autoimmune diseases

Potential TherapeuticTargets

Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907-916.© 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Inflammatory Cytokine

Normal Interaction Neutralization of Cytokines

Receptor BlockadeActivation ofAnti-inflammatory Pathways

Cytokine Receptor

Soluble Receptor

Monoclonal Antibody

Monoclonal Antibody

Receptor Antagonist

Anti-inflammatoryCytokine

Suppression ofInflammatoryCytokines

No Signal

No Signal

Inflammatory Signal

Mecanismos de inhibición citoquinas Receptores

Etanercept Antagonista del receptor

IL1-Ra. Anakinra Anticuerpos monoclonales

Infliximab Adalimumab Golimumab Certolizumab

Soluble TNF-

Soluble TNF-

Receptor-bound TNF-

Soluble receptor construct

Enbrel prescribing information.

Inhibición IL-1. Anakinra Asociación MTX menor eficacia TNFPacientes refractarios TNF no eficacia Eficacia en AIJ. Especialmente formas

sistémicas. Still adulto Uso limitado

Terminología Terminaciones

MAB indica Ac monoclonalCEPT indica receptor (Etanercept) MUMAB indica Ac monoclonal humano (Adalimumab)IXIMAB indica Ac monoclonal quimérico (Infliximab) ZUMAB indica Ac monoclonal humanizado (Tocilizumab)

Screening previo uso TNF(común) Rx tóraxMantoux. BoosterSerología virus By C hepatitisVacunas Antecedentes de enf. Desmielinizante

Carácterísticas anti-TNFEtanercept

Posología. Reducción de dosisPrecioSupervivencia Precauciones

Carácterísticas anti-TNFInfliximab

Carácterísticas anti-TNFAdalimumab

Carácterísticas anti-TNFGolimumabCertolizumab

Dianas terapéuticas Terapia anti-citokinas

IL-1 Anakinra Kanakinumab Rilonacept

TNF Infliximab Etanercept Adalimumab

IL-6 Tocilizumab

Otros biológicosActuación sobre Células B

Depleción mediada por Anticuerpos Rituximab Epratuzumab

Inhibir estimulación células B Belimumab Atacicept

Actuación sobre Células TDepleción mediada por anticuerpos. Anti-CD4Interacción B-T. AbataceptInteracción CD54-CD154

Puntos de IntervenciónNO CELULARESCitokinas

TNF- TACE (Aprastatat) NF-B MAP-K

IL-1IL-6IL-10IL-15

Inducción tolerancia

CELULARESCélulas B

DepleciónSupervivencia

BAFF(BLyS) Belimumab

TACI (TACI-Ig, Atacicept)

Coestimulación Abatacept

Células dendríticasReceptores toll-like

Ac Quimérico murino anti-CD20

Aprobado en LNH en 1.997

Depleciona Linfocitos B selectivamenteCitotoxicidad mediada por complementoCito-toxicidad celularApoptosis

Fosfoproteína (33–35 kD) marcador Cell B

No hay ligandos naturales conocidos para CD20

No en las células progenitoras ni plasmáticas.

CD-20

Rituximab Anti-CD20

MADURACION DE CELULAS B

Stem Pro B Pre B Immature Activated Memory PlasmaAntígenos

CD10

CD19

CD20

CD24

CD38

CD39

Papel de las células B en AR

IL-6

Cartilage lossCartilage loss

IL-6

T cell

Macrophage

Dendritic cell

TNF-IL-10

RF

Fix complementFix complement

Inflamed Inflamed synoviasynovia

Inflammatory Inflammatory damagedamage

TNF-

Plasma cell

RF RF

RF

RF

IL-10TNF-

IL-1

B cell B cellB cell

Presentación antigénica

Activación células T

Secrecion de citoquinas proinflamatorias

Producción anticuerpos

Depleción células B

Grupos RTX: rapido descenso FR, que se mantiene A la semana 24.

•Grupo MTX: Descenso inicial atribuido a ciclo de esteroides

RESULTADOS FR

CONCLUSIONES estudio IIaPapel central de células B en la patogenia de la AR

Depleción de células B rápida y prolongada asociada a una respuesta terapéutica notable en la AR

Rituximab tiene efectos sobre la inmunoregulación B/T

Rituximab no tiene efectos sobre la inmunidad humoral “de memoria” y no se acompaña de un riesgo elevado de infección en adultos

Experiencias iniciales RTX en AR

Edwards JC, Cambridge G. Sustained improvement in rheumatoid arthritis following a protocol designed to deplete B lymphocytes.

Rheumatology Oxford 2001;40:205-11. 5 Pacientes con AR refractaria •Corticoides 100 mg iv previo infusión ,60 mg oral 1ª semana, 30 mg 2ª semana•Ciclofosfamida (750mg X 2 semanas intervalo), •Rituximab (1 g dos veces, 2 semanas intervalo ). •Todos consiguen respuesta ACR50, y 4 de 5 ACR70.

Papel patogénico de la célula T en AR

FibroblastoFibroblasto

MacrofagoMacrofagoActivadoActivado Cel B Cel B

activadaactivada

IL-6IL-6TNF-TNF- MMPsMMPs AutoanticuerposAutoanticuerposFR, anti-CCPFR, anti-CCP

Cel T Cel T activadaactivada

Inflamación y Destrucción articular

ActivaciónActivaciónCel T inactiva

Abatacept

CPA

Abatacept CTLA4-Ig

MHC TCR

CD80/86

CD28

Cel T

CTLA-4 se expresa normalmente en células T activadas para evita activación excesiva

Tocilizumab. Anti-IL6-R

Tocilizumab

IL-6R m

IL-6R s

IL-6

IL-6

SEÑAL

NO SEÑAL

mIL-6R

gp130

Estudios controlados 6000 pacientes 5 estudios en AR inicio MTX-naive6 estudios AR establecida fallo MTX

Eficacia: ACR 70 AR precoz 20 % MTX / 33 a 40 % MTX+TNF AR establecida ACR-70< 5% MTX/10-27%

MTX+TNFRetraso progresión Rx

AR inicio/establecida TNF+MTX más eficaz que monoterapias

B T CD40LCD40

ANTI-CD 40L

CD28/CTLA4B7

BAFFRTACI

BELIMUMAB CD20

RITUXIMAB

LJP394

TOCILIZUMAB

CTLA4-IgTACI-Ig

IL-6R

CD22

EPRATUZUMAB

BlyS

ABATACEPT

Mecanismos inhibición célula B

B

Estructura Abatacept

Abatacept: CTLA4-Ig fracción extracelular receptor de origen recombinante humano unida a fragmento IgG1 modificado

IgG no fija complemento

Dudas respecto al uso a-TNFSon eficaces en todos los pacientes?Existen diferencias?

Ausencia estudios enfrentadosPosología, supervivencia

Más eficaz que combinacion DMARDs?. Sólo un estudio comparativo BeSt

Seguridad Cáncer. No recomendado en líneas

generales Ca mama y etanercept Anticuerpos mayor frecuencia 1

metanálisis No incluía receptor. No confirmado por registros nacionales

Infecciones. Tbc. Virus hepatitis Vacunaciones

Bloqueo de IL-6Papel IL-6 en artritis

Niveles elevados suero y art. IL-6 y receptor soluble. Correlación actividad clínica, PCR, anemia

Actividad de pirógeno endógenoEstimula funciones T y B. maduración a plasmáticasFavorece producción moleculas adhesión Proliferación sinovial pannusMaduración y actividad osteoclástica. Papel

osteoporosisEstudios animales

Ratones knockout no artritis colageno inducidaRequieren IL-6 y el receptor soluble Bloqueo CIA anti-IL-6R

Tocilizumab Anti-IL-6R humanizado

Eficacia ACR 20 8 semanas después de 1 dosis

Eficacia en AIJ Estudios AR fase II

Japonés y Europeo diseño 7 brazosMRA 2-4-8, monoterapia +/-

MTX vs placebo PCR normalizada 8mgACR 20 50 70 63/73 41/53 16/37

Tocilizumab Estudio CHARISMA efectos adversos

Aumento enzimas hepáticaHiperlipemia. Indice aterogénico no modificadoNeutropenia raraInfecciones. 2 sepsisReacciones infusionalesHipersensibilidad

Maini RN, CHARISMA Study Group, Arthritis Rheum 2006,.