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JORNADAS 2013 DE ACTUALIZACIÓN EN ATENCIÓN FARMACÉUTICA AL PACIENTE CON PATOLOGÍAS VÍRICASFARMACÉUTICA AL PACIENTE CON PATOLOGÍAS VÍRICAS
Tratamiento de la HTratamiento de la Hepatitis epatitis C en el C en el i t i f t di t i f t d VIHVIHpaciente coinfectado por paciente coinfectado por VIHVIH
Dr Juan González GarcíaDr Juan González GarcíaDr. Juan González GarcíaDr. Juan González GarcíaUnidad de infección por VIH.Unidad de infección por VIH.Servicio de Medicina Interna.Servicio de Medicina Interna.Servicio de Medicina Interna. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario La PazHospital Universitario La Paz
MadridMadrid
Tratamiento de la Hepatitis C en el Tratamiento de la Hepatitis C en el paciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIHpaciente coinfectado por VIH
INDICEINDICE1.Prevalencia y características de la hepatitis C en1.Prevalencia y características de la hepatitis C en
coinfectados por VIH2.Experiencia del tratamiento con interferón y2.Experiencia del tratamiento con interferón y
ribavirina3.Particularidades del tratamiento de la hepatitis C3.Particularidades del tratamiento de la hepatitis C
en coinfectados4 Experiencia con los nuevos antivirales4.Experiencia con los nuevos antivirales
5. Interacciones con los antirretrovirales
Prevalencia de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
Coinfección VHC/VIH: epidemiología en España
AproximadamenteAproximadamente un 30% de los un 30% de los pacientespacientes con VIH con VIH estanestan coinfectadoscoinfectados
p g p
VIH Hep C
~130.000 pacientes
~ 700.000 pacientes
~ 40.000 pacientes
>50% >50% genotipogenotipo 11
Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
GENOTIPOS
Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
AÑO ESTIMADO INFECCION VHC
Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
SITUACION DEL VIH
% en TAR 93 3 87 9 93 0 89 9% en TAR 93.3 87.9 93.0 89.9
Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
SITUACION DE LA FIBROSIS
Características de la hepatitis C en coinfectados por VIH en Españacoinfectados por VIH en España
LA FOTO
- Mucho tiempo de evolución (> 20 años de
infección)infección)
- Alta prevalencia de fibrosis significativa y cirrosis
- Alta prevalencia de tratamiento previo
Alt l i d ti 1 4- Alta prevalencia de genotipo 1 o 4
- Buen control de la infección por el VIH con ARVp
Experiencia del tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHCp p y
PP <<0.00010.0001PP <<0.00010.0001
60%60%
40%40%PP = 0.0084= 0.0084
onse
onse 40%40%
50%50%
12%12%
20%20%
% R
espo
% R
espo
20%20%
30%30%
12%12%
n = 285 n = 286 n = 289
%%
0%0%
10%10%
* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT
0%0%IFN alfaIFN alfa--2a + RBV2a + RBV PEGASYSPEGASYS
(40 kDa) + (40 kDa) + PlaceboPlaceboPEGASYSPEGASYS
(40 kDa) + COPEGUS(40 kDa) + COPEGUS* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT* Defined as <50 IU/mL HCV RNA at week 72; ITT
Torriani et al. New England Journal of Medicine 2004
Experiencia del tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHCp p y
Factores predictores de respuesta en análisis multivariante:Gentipo no 1 (RR 3,37; IC 1,96-5,80)HCVRNA < 800.000 UI/ml (RR 3,56; IC 2,00-6,36)( )No predictores CD4>200, Haart, no cirrosis (p=0.08), GPT más alta (p=0.06)....
Torriani et al. New England Journal of Medicine 2004
Cohorte GeSIDA VHC/VIH
RecidivaRVS100
tes (%
)
80
de pacient
3740
60 P = 0,816P = 0,011
rcen
taje d
31 33
21
37
20
40
Por
0
PegIFNα2a PegIFNα2aPegIFNα2bPegIFNα2a
Berenguer et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 1256–1263
Respuesta viral (ITT) Todos los genotiposRFT: Respuesta Fin de Tratamiento; RVS: Respuesta Viral Sostenida
Cohorte GeSIDA VHC/VIH:RVS por genotipo y carga viral basal
Peg‐IFN α 2b + RBV
Peg‐IFN α 2a + RBV
46 48 46
60 P = 0,996 P = 0,893P = 0,792
46 45 4448 46
4240
P = 0,933
1924
27
20
RVS(%) P = 0,311
P = 0,316
1419
10
1620
0
Genotipos 1‐4
n/N=
Genotipos 1‐4 Genotipos 1‐4 Genotipos 2‐3 Genotipos 2‐3 Genotipos 2‐3
21/146 37/193 9/37 14/51 10/96 20/125 39/85 48/107 14/32 16/33 23/50 25/60
Berenguer et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, 1256–1263
pGlobal
p<500.000 UI/ml
p≥500.000 UI/ml
pGlobal
p<500.000 UI/ml
p≥500.000 UI/ml
PARTICULARIDADES EN EL TRATAMIENTO CON INTERFERON Y RIBAVIRINA DE LA HCC ENINTERFERON Y RIBAVIRINA DE LA HCC EN
COINFECTADOS VIH/VHC
Predictores de respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina en pacientes coinfectados por VIH y VHC
Aldamiz T et al CROI 2013
Pineda CID 2010
IMPACTO DE LA ERRADICACION DEL VHC EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIHPACIENTES COINFECTADOS POR VIH
Berenguer J et al. CID 2012
IMPACTO DE LA ERRADICACION DEL VHC EN PACIENTES COINFECTADOS POR VIHPACIENTES COINFECTADOS POR VIH
Crude Adjusted*
Event HR 95% CI P HR 95% CI P
New AIDS-defining conditions 2.86 1.39 - 5.9 .004 1.90 (0.89 - 4.1) .095
Non–liver-related deaths 4.08 1.59 - 10.5 .003 3.19 (1.21 - 8.4) .019
Non–liver-related non–AIDS-related 3 42 1 32 8 9 012 2 85 (1 07 7 6) 036
deaths3.42 1.32 - 8.9 .012 2.85 (1.07 - 7.6) .036
Berenguer J et al. CID 2012
INTERACCIONES CON ARV
Incremento de toxicidad con DDI (toxicidad mitocondrial)
– Pancreatitis– - Descompensaciones hepáticas en cirróticos
T i id d h t ló i ( i ) AZTToxicidad hematológica (anemia) con AZT
Dudosa interacción en eficacia con abacavir
Experiencia con los nuevos antivirales en HC en coinfectadoscoinfectados
Datos preliminares– Sólo en genotipo 1– Sólo en pacientes naive*– Sólo con telaprevir y boceprevir*
Estudios en marchaEn pacientes pretratados– En pacientes pretratados
– Con PegIF+RBV+ 3º fármaco (Telaprevir, boceprevir, TMC435, Daclatasvir, Faldaprevir, MK5172)
– Con pautas sin IF: sofosbuvir y Rib (pangenotípico), ABT-450/Ritonavir, ABT-267 y/o ABT-333 y/o Ribavirina (geno 1)
High Early Virological Response withg y g pTelaprevir--Pegylated--Interferon--Ribavirinin Treatment--experienced Hepatitis C Virus
Genotype 1/HIV Co--infected Patients:Genotype 1/HIV Co infected Patients:ANRS HC26 TelapreVIH Study
Laurent Cotte*1, J Braun2, C Lascoux--Combe3,4, C Vincent2,S Pol3 5 M--A Valentin3 6 K Lacombe3 D Nau7 J--P Aboulker2S Pol3,5, M--A Valentin3,6, K Lacombe3, D Nau7, J--P Aboulker2,
J--M Molina3,4, and ANRS HC26 Study Group
Monday, 10 am-12:15 pm; Ballroom 1-2 Session 9–Oral AbstractsAdvances in Hepatitis TherapyAdvances in Hepatitis Therapy
ANRS--HC27 BocepreVIH Interim Analysis:p yHigh Early Virologic Response with Boceprevir+ Pegylated Interferon + Ribivirin in Hepatitis
C Virus/HIV Co--infected Patients with PreviousC Virus/HIV Co infected Patients with PreviousFailure to Pegylated Interferon + Ribivirin
Isabelle Poizot--Martin*1, E Bellissant2, L Piroth3, A Renault2,Y Quertainmont4 E Rosenthal5 L Alric6 D Guyader2 M Bourliere7Y Quertainmont4, E Rosenthal5, L Alric6, D Guyader2, M Bourliere7,
J--M Molina8, and ANRS--HC27 BOCEPREVIH Study Group
Monday, 10 am-12:15 pm; Ballroom 1-2 Session 9–Oral AbstractsAdvances in Hepatitis TherapyAdvances in Hepatitis Therapy
Simeprevir (TMC435) withSimeprevir (TMC435) with peginterferon/ribavirin in patients co-infected
with chronic genotype-1 HCV and HIV-1:with chronic genotype 1 HCV and HIV 1: Week-24 interim analysis of the
TMC435-C212 studyTMC435-C212 study
Douglas Dieterich1, Jürgen Kurt Rockstroh2, Chloe Orkin3, Felix Gutierrez4, M i B Kl i 5 J R 6 W lf J 7 Oli L 7Marina B Klein5, Jacques Reynes6, Wolfgang Jessner7, Oliver Lenz7,
Monica Peeters7, Maria Beumont-Mauviel7
1Mount Sinai School of Medicine New York NY USA; 2Department ofMount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA; Department of Medicine I, University of Bonn, Bonn, Germany; 3Royal London Hospital,
London, UK; 4Hospital General de Elche and UMH, Alicante, Spain; 5MUHC Montreal Chest Institute, Montreal, Canada; 6Hôpital Gui De Chauliac,
Montpellier, France; 7Janssen Infectious Diseases BVBA, Beerse, Belgium g
C212 study design
Week12
Interim analysis 24 36 6048 72
Follow-upPR• HCV treatment-naive• Relapse RGT*
SMV 150 mg/PR
PRSMV 150 mg/PR
Follow-up
PRSMV 150 mg/PR
• Partial response• Null response• Cirrhotic patients (F4)
50 g/
Follow-up
• Primary endpoint: SVR12, safety, and tolerability • Secondary endpoints: virologic response at other time points, y p g p p
on-treatment failure, and relapse rates • Interim analysis:
– All patients included in the analysis had completed 24 weeks of treatmentAll patients included in the analysis had completed 24 weeks of treatment or had discontinued prior to that point
– No. of patients: Week 24: N=100Week 28: N=71Week 28: N 71 Week 36: N=27
*Response-guided therapy criteria: HCV RNA <25 IU/mL (detectable or undetectable) at Week 4 and undetectable at Week 12 PR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir
SVR4 and SVR12 rates in RGT-eligible patients treated with SMV/PR
SVR4 SVR12
8590
100
4
Patients who met RGT criteria
75
60
70
8052/59 (88.1%) met RGT
criteria and ing
SVR
4(%
)
40
50
60criteria and ended
treatment at Week 24* ts
ach
iev
or S
VR12
10
20
30Week 24Pa
tient o
29/34 9/120
29/34 9/12
*Eligible patients were non-cirrhotic treatment-naive and non-cirrhotic relapsersPR, pegIFN-α2a + ribavirin; SMV, simeprevir
INTERACCIONES PK NUEVOS ANTIVIRALES VHC Y ANTIRRETROVIRALES
Basado en estudios en voluntarios sanos
Media de perfiles PK TVR y estadística4000
2000
3000 TVR 750 mg q8h (n=20, referencia)
ón
TVR
1000
2000
TVR 1500 mg q12h + E/T TVR 1125 mg q8h o
nce
ntr
ació
ng/m
L)
00 2 4 6 8 10 12
q12h + E/T (n=16)
g q+ E/T (n=15)
Tiempo
C (n
Tiempo(horas)
Dosis TVREfecto de EFV/TDF en TVR
Cmin Cmax AUC8hCmin Cmax AUC8h
1125 mg q8h
0.75 (0.66–0.86)
0.86 (0.76–0.97) 0.82 (0.73–0.92)
1500 mg 0 52 (0 42 0 97 (0 88 1 06) 0 80 (0 73 0 88)*1500 mgq12h
0.52 (0.42–0.64)
0.97 (0.88–1.06) 0.80 (0.73–0.88)*
* Media de la concentración plasmática en estado estacionario (Cssaverage)
Media de los perfiles de los IP del VIH
LPV/r
ATV/r
n=19
12000 (n
g/
mL)
(n
g/
mL) 4000
3000IP soloIP+ TVRn=19
n=12 n=7
4000
8000
ntr
aci
ón
LP
V
ntr
aci
ón
ATV
2000
IP solo
AUC AUC 17% n=11
Ti (h )
0
Co
nce
n
0 2 4 6 8 10 12
Co
nce
n
0 6 12 18 24Ti (h )
1000
0
IP soloIP+ TVR
DRV/r fAPV/rTiempo (horas) Tiempo (horas)
ng
/m
L)
6000
V (
ng
/m
L)
4000IP soloIP+ TVR
IP soloIP+ TVR
n=20n=16
aci
ón
DR
V (
4000
ntr
aci
ón
AP
V
3000
2000
0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
AUC 47%AUC 40%n=11
n=18
Co
nce
ntr
a 2000
0
Co
nce
n
1000
00 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12
Tiempo (horas) Tiempo (horas)APV =
amprenavir
Media de los perfiles PK de TVR) LPV ATV DRV fAPV
0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
n=14 n=17 n=16 n=20
3000
ng
/m
L) LPV ATV DRV fAPV
TVR solo
TV
R (
n
TVR + ARV
2000
ció
nd
e
ARV
n=12 n=14 n=11 n=18
1000
cen
trac
AUC54%
AUC20%
AUC32%
AUC35%
0
Co
nc
AUC = área bajo la curvaTiempo(horas)0 2 4 6 8 0 2 4 6 8
Ultimos estudios de interacciones con ARVs:Telaprevir‐Raltegravir
5000
Telaprevir‐Raltegravir
4000
tica
de)
3000
plas
mát
(ng/
mL)
2000
ntra
ción
elap
revi
r
1000 750 mg TVR q8h (n=20)400 mg raltegravir b i d + 750 mg TVR q8h (n=20)C
once
n te
00 1 2 3 4 5 6 7 8
Ti (h )
400 mg raltegravir b.i.d. + 750 mg TVR q8h (n=20)
Tiempo (horas)
van Heeswijk R, et al. 51st ICAAC 2011. Abstract A1-1738a
ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES ENTRE TELAPREVIR Y ARVs
Antirretrovirales Recomendación
ENTRE TELAPREVIR Y ARVs
Estudios finalizadosTenofovir (TDF) No se requiren ajustes de dosis.
Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analíticaSe recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica
Efavirenz (EFV) Requiere ajuste de dosis de TVRSe debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas
Etravirina y Rilpivirina No se requiren ajustes de dosisEtravirina y Rilpivirina No se requiren ajustes de dosis.
Atazanavir/r (ATV/r) No se requiren ajustes de dosis.Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemiap
Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis.
Fosamprenavir/r (FPV/r)Lopinavir/r (LPV/r) No se recomiendanLopinavir/r (LPV/r)Estudios en marchaDarunavir Estudios en marcha
Boceprevir en la coinfección VHC/VIH: interacciones farmacológicas con IPsinteracciones farmacológicas con IPs
Antirretroviral Estudio DDI Hallazgos Recomendación
en ficha técniaal g en ficha técnia
Lopinavir Sí
<43% Cmin Lop<33-44% AUC Lop ?PN08384 Sí <25-36% Cmax Lop
<45% AUC Boc
?
Atazanavir <49% Cmin ATZAtazanavirPN08384 Si <33-44% AUC ATZ
<25-36% Cmax ATZ< NS AUC Boc
?
DarunavirPN08384 Si
<59% Cmin DRV<33-44% AUC DRV
<25-36% Cmax DRV32% AUC B
?
<32% AUC Boc
Fosamprenavir No Probablemente similar
a darunavir ?
F.T. Boceprevir
r a darunavir
DDI: estudio de interacciones farmacológicas
Tratamiento de la hepatitis C en el coinfectado naïve con genotipo 1: ¿Diferir o tratar ya?naïve con genotipo 1: ¿Diferir o tratar ya?
TratamientoTratamiento inmediatoinmediato DiferirDiferir y y monitorizarmonitorizar fibrosisfibrosis
•• La progresión de la fibrosis La progresión de la fibrosis hepática está acelerada en el hepática está acelerada en el
•• Coste del tratamiento masivo difícil Coste del tratamiento masivo difícil de asumir.de asumir.
El d ú d f tEl d ú d f tcoinfectado, incluso con TAR.coinfectado, incluso con TAR.
•• La RVS cambia dramáticamente La RVS cambia dramáticamente l hi i l d ll hi i l d l
•• Elevado número de efectos Elevado número de efectos adversos e interacciones.adversos e interacciones.
•• Necesidad de PegNecesidad de Peg IFN y RBVIFN y RBVla historia natural de la la historia natural de la hepatopatía por VHC del hepatopatía por VHC del coinfectado.coinfectado.
•• Necesidad de PegNecesidad de Peg--IFN y RBV.IFN y RBV.
• Posibilidad de tratamientos más cortos, con menos efectos
•• La RVS La RVS podríapodría aportaraportar beneficiosbeneficiossobresobre la la evoluciónevolución de de
f d df d d h átih áti
cortos, con menos efectos adversos e interacciones y libres de interferón a medio plazo.
enfermedadesenfermedades no no hepáticashepáticas.. • Posibilidad de tratamientos más baratos a más largo plazo.
Criterios de la AEMPS para uso de los IPs del VHC en coinfectados por IPs del VHC en coinfectados por genotipo 1 naïve: Marzo 2012*
•• Opción prioritaria: Ensayo clínico.Opción prioritaria: Ensayo clínico.
•• Fibrosis F3Fibrosis F3--F4 o RH >9.5 F4 o RH >9.5 KpaKpa o manifestaciones o manifestaciones extrahepáticasextrahepáticasgraves.graves.
•• ChildChild AA•• ChildChild A.A.
•• HbHb >11 g/>11 g/dLdL en mujeres y en mujeres y >>12 g/12 g/dLdL en hombres.en hombres.
•• CD4 >100/ml o >12%*.CD4 >100/ml o >12%*.
•• CV de VIH <1000 copias/CV de VIH <1000 copias/mLmL*.*.
•• TAR con fármacos compatibles con el antiviral directo de VHC TAR con fármacos compatibles con el antiviral directo de VHC propuestopropuesto
*En pacientes que requieran TAR.*En pacientes que requieran TAR.