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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA
FIBRILACIÓN AURICULAR:
PERSPECTIVAS DE
LOS NUEVOS
ANTIARRÍTMICOS:
DRONEDARONA
VÍCTOR M. ORTIZ MARTÍNEZ
16 de Noviembre de 2010
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INTRODUCCIÓN
• La FA es la arritmia cardíaca sostenida más frecuente1
• Más de 4,5 millones de pacientes tienen FA en la UE (datos 2006)1
• La prevalencia de FA se estima va a aumentar >2,5 veces hasta el 20502
• La FA se asocia a un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y a una menor esperanza de vida3
• La FA es la causa principal de hospitalizaciones por arritmias2
• La FA representa el 10% de las hospitalizaciones en cardiología4
• La hospitalización representa el 70% del coste del tratamiento de la FA5
1. ACC/AHA/ESC 2006 Guías Fibrilación Auricular. Eur Heart J 2006;27: 1979-203
2. Go AS. et al. JAMA 2001;285:2370-2375
3. Benjamin EJ, et al. Circulation. 1998;98:946-952
4. Coll-Vinent et al Med Clin(Barc) 2007;128:125-9
5. Ringborg et al. Europace 2008; 10: 403-411
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INTRODUCCIÓN
- Incremento x 2 cada década ( > 55 a)
- Riesgo de ICTUS x 2-3 cada década11.5% 50-59 años
23.5 % > 80 años
- Se asocia a un aumento en la incidencia de
ICTUS y en el riesgo de mortalidad:2
(x 2)(x 2-7)
1 Freinberg et al. Arch Intern Med 1995 2 Fuster et al. J Am Coll Cardiol 2006
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Go AS. et al. JAMA 2001;285:2370-2375.
Pre
vale
ncia
%La prevalencia de la FA
aumenta con la edad
0,1 0,2 0,40,9 1,0
1,7 1,7
3,03,4
5,0 5,0
7,3 7,2
10,3
9,1
11,1
0
2
4
6
8
10
12
< 55 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 ≥ 85
Edad (años)
Hombres
Mujeres
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• La primera decisión terapéutica: ¿Qué estrategia empleamos?:
Control de la frecuencia cardíaca.
Control del ritmo.
INTRODUCCIÓN
• Estudio PIAF. Lancet 2000; 356: 1789-1794.
• Estudio AFFIRM. N Eng J Med 2002; 347: 1825-1833.
• Estudio RACE. N Eng J Med 2002; 347: 1834-1840.
• Estudio STAF. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 1690-1696.
• Estudio HOT CAFE. CHEST 2004; 126: 476-486
• Estudio AF-CHF. N Eng J Med 2008; 358: 2667-2677.
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CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
Mejor control de los síntomas.
Mayor capacidad de esfuerzo.
Menor riesgo de ictus
Interrumpir el tratamiento anticoagulante.
Mejor calidad de vida.
Mayor supervivencia.
Simplicidad del tratamiento.
Fármacos menos tóxicos.
VENTAJAS DEL CONTROL
DE RITMO
VENTAJAS DEL CONTROL
DE FRECUENCIA
AFFIRM. N Eng J Med 2002; 347: 1825-33
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nSeguim
ientoObjetivo 1º
Frecuencia
Ritmo p
PIAF 252 1 Mejoría sintomática 61% 55% 0.3
AFFIRM 4060 3.5 Mortalidad 25.9% 26.7% 0.08
RACE 522 2.3Muerte CV, IC, sangrado,MCP, Tromboembolismo, RAM AAs
17% 23% 0.11
STAF 200 1.6Muerte, ACV, PCR,
embolismos10% 9% 0.99
HOT CAFE 205 1.7Muerte, Tromboembolismo,
hemorragias1% 3.9% 0.71
ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
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ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
HOSPITALIZACIONES
Frecuencia Ritmo p
PIAF 24% 69% 0.001
AFFIRM 73% 80% 0.001
STAF 26% 54% 0.001
HOT CAFE 0.05/persona 1.03/persona 0.001
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ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
deDenus y cols. Arch Intern Med 2005; 165: 258-262
Mortalidad
Ictus isquémico
META-ANÁLISIS I
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ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
META-ANÁLISIS II
Testa y cols. Eur Heart J 2005; 26: 2000-2006
Objetivo combinado: mortalidad y/o Ictus tromboembólico.
(16.2% vs 18.6%)
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ENSAYOS RITMO VS FRECUENCIA: INSUFICIENCIA CARDIACA
N Eng J Med 2008; 358: 2667-2677
AF-CHF
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• Pacientes con FA:
• Episodio 6horas o CVE en los 6m previos.
• Episodio 10 min en los 6m previos y CVE previa.
• Insuficiencia cardíaca:
• FEVI35% y CF NYHA: II-IV.
• FEVI35% y CF NYHA: I e ingreso por IC en los últimos 6
meses.
• FEVI25%.
ENSAYOS RITMO VS FRECUENCIA: AF-CHF
N Eng J Med 2008; 358: 2667-2677
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N Eng J Med 2008; 358: 2667-2677
ENSAYOS RITMO VS FRECUENCIA: AF-CHF
• Objetivo primario: mortalidad cardiovascular.
(37m)
(25%)
(27%)
En RS el 63% en control de ritmo y el 30% en
control de frecuencia a los 4 años
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N Eng J Med 2008; 358: 2667-2677
ENSAYOS RITMO VS FRECUENCIA: AF-CHF
• Objetivos secundarios:
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• Conclusiones:
1. La estrategia de control de la FC no es inferior a la estrategia de
control del Ritmo.
2. Esto es igualmente cierto para los pacientes con insuficiencia
cardíaca.
3. La estrategia de control de ritmo se asoció a un aumento en el
número de hospitalizaciones y a costes más elevados.
4. Incluso existiría una tendencia a un incremento de la aparición del
evento combinado: muerte y/o tromboembolismo.
ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
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ENSAYOS CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
Pacientes% en ritmo
sinusalInclusión Duración FA
PIAF 25210% vs 56%
(1 a)
FA persistente
7-360d
(m =110 días)
49% 1º episodio
AFFIRM 406035% vs 63%
(5 a)FA, 65a, riesgo ictus
o muerte
54% en RS
35% 1º episod
30% paroxística
RACE 52210% vs 39%
(2.3 a)
FA FLA persistente, recurrente <1a, 1-2
CVE
1-399d
(mediana 33d)
STAF 20011% vs 26%
(2 a)
FA persistente con:>4s; AI>45; NYHA>II;
FE<45% ó 1CVE
63m
33% CVE previas
HOT CAFE 20563.5% en c. ritmo (1.7 a)
FA persistente
50-75ª, primer episodio
7-730d
(m=220 d)
100% 1º episod
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RITMO VS FRECUENCIA. EFECTOS ADVERSOS DE FÁRMACOS
Fármacos control ritmo
RAM control frecuencia
RAM control ritmo
p
PIAF Amiodarona 100% 14% 25% 0.036
AFFIRM
Amiodarona 63% sotalol 41.4%
IC 22.8%
IA 16%
17% 40.7% <0.001
RACEEscalonado Sotalol,
IC, amiodarona
0.8%
(graves)4.5%
HOT CAFE1ª línea Sotalol propafenona,
rescate amiodarona4% 13.4%
AF-CHFAmiodarona 82%
sotalol 2% dofetilide 1%
Hospitalización por bradicardia
3%6% 0.02
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AFFIRM. EFECTOS ADVERSOS DE FÁRMACOS
AFFIRM
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RITMO VS FRECUENCIA.
• ¿Cambiarían los resultados si consiguiéramos
mantener ritmo sinusal? Supervivencia:
Circulation 2004; 109: 1509-1513.
Predictores de mortalidad
en AFFIRM
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RITMO VS FRECUENCIA.
• El mantenimiento del RS puede mejorar calidad de
vida y el remodelado:
Hagens y cols. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 241-247
Predictores de mejora en la calidad de vida. RACE
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RITMO VS FRECUENCIA.
• El mantenimiento del RS puede mejorar la
capacidad de esfuerzo:
PIAF
Test 6 min.
0.0080.012
HOT
CAFE
Δ trabajo Δ Duración ejerc máx. ejerc
FREC - 0.5 METs (NS) 39 s (0.03) 157 s
RITMO 2.4 METs (<0.001) 169 s (< 0.001) 294 sP<0.001
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RITMO VS FRECUENCIA.
STAF
18 de los 19 eventos primarios ocurrieron en FA
P= 0.049
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CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
VENTAJAS DEL CONTROL
DE RITMO
VENTAJAS DEL CONTROL
DE FRECUENCIA
Mejor control de los síntomas.
Mayor capacidad de esfuerzo.
Menor riesgo de ictus
Interrumpir el tratamiento anticoagulante.
Mejor calidad de vida.
Mayor supervivencia.Simplicidad del tratamiento.
Fármacos menos tóxicos.
Ineficacia en mantenimiento RS
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CONTROL RITMO VS FRECUENCIA
European Heart Journal (2010) 31,
2369–2429
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: CTAF
NEJM 2000; 342: 913-920
403 pacientes, randomizados a amiodarona o sotalol/propafenona
Duración < 6 meses
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: CTAF
Supervivencia sin FA global
Supervivencia sin FA con cada AANEJM 2000; 342: 913-920
Seguimiento
medio 16 meses
35%
63%
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: SAFE-T
Singh B et al. NEJM 2005; 352: 1861-72
- 665 pacientes aleatorizados a amiodarona, sotalol
o placebo.
- FA persistente > 72 h. Todos en FA en la
randomización.
- 20 % duración > de 1 año
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: SAFE-T
RESULTADOS
35%
60%
82%
* En rojo recurrencias al año
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: AFFIRM
JACC; 2003; 42: 20-9
- 2ª Randomización de 410 de los 4060 pacientes en 80 de
los 213 centros.
- Pacientes sin contraindicación para los fármacos AA eran
randomizados a amiodarona, sotalol o clase I.
- End point: porcentaje de pacientes que al año están vivos,
en RS sin necesidad de CV y continúan en tto con el AA.
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: AFFIRM
Tiempo hasta 1ª
recurrencia
AMIODARONA VS. CLASE I
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MANTENIMIENTO RS. COMPARACIÓN DE AAS: AFFIRM
Tiempo hasta 1ª
recurrencia
AMIODARONA VS. SOTALOL
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NUEVOS ANTIARRÍTMICOS
DRONEDARONA
- Modificación de amiodarona sustituyendo la fracción yodo
por grupo metano-sulfonil, evitando la acumulación tisular
y la toxicidad relacinada con grupo yoduro.
- Vida media más corta y reducida biodisponibilidad. 2
dosis diarias.
- Electrofisiológicamente bloqueador multicanal, con acción
simpaticolítica no específica y propiedades
calcioantagonistas.
- Bloquea canales: IKr, IKs, IKACh, IKv1.5, ICaL, INa prolongando
periodos refractarios auriculares y ventriculares.
- No aumenta incidencia de TdP.
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Diferencias estructurales de dronedarona y
amiodarona
Dronedarona
CH3SO2HN
O(CH2)3N
O
O
(CH2)3CH3
(CH2)3CH3
Amiodarona
O(CH2)2N
O
O
CH2CH3
CH2CH3
(CH2)3CH3
(CH2)3CH3I
I
Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev. 2005;23(3):217-30.
![Page 34: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/34.jpg)
• Absorción
– Absorción del 70%-94% en voluntarios sanos.
– El efecto de primer paso produce una biodisponibilidad ≈ 15%.
– Tmáx = 3-5 horas.
– Los alimentos incrementan la biodisponibilidad de 2 a 4 veces.
• Distribución
– Unión a proteínas plasmáticas > 99% (albúmina).
– Volumen medio de distribución de 1.440 a 3.440 L.
• Metabolismo
– Presenta una metabolización extensa por el CYP3A4.
– El metabolito SR35021 puede contribuir a la actividad farmacológica de
dronedarona (3-10 veces menos potente).
• Excreción y eliminación
– La vía principal de excreción es la fecal (84%).
– No se excreta dronedarona inalterada en la orina.
– La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida
de 400mg dos veces al día.
– El estado de equilibrio se alcanza en 4-8 días.
Perfil farmacológico de dronedarona
Ficha Técnica , datos de archivo y Dorian P. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;
![Page 35: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/35.jpg)
Desarrollo clínico de dronedarona
Fase I
46 estudios:
37 en voluntarios sanos n = 901 hasta 14 días
9 en otras poblaciones n = 234 hasta 30 días
4 estudios:
DAFNE, DR13151, LT53841, ACT2401Fase II
Fase III
6 estudios:
EURIDIS/ADONIS, ERATO, ANDROMEDA
ATHENA y DIONYSOS
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NUEVOS ANTIARRÍTMICOSN Engl J Med 2007;357:987-99.
American-Australian-African Trial with DronedarONe In Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm
EURopean Trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the MaIntenance of Sinus Rhythm
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DRONEDARONA: EURIDIS-ADONIS
- 2 idénticos ensayos, MC, DC, 812+625 pacientes
randomizados 2:1 frente a placebo. (400 mg/ 12h)
- Inclusión: ≥ 1 episodio de FA en últimos 3 meses, estar
en RS al menos una hora antes de la randomización.
- Exclusión FA > 1 año. No excluidos tto con amiodarona
previamente.
- End point: tiempo hasta el primer episodio de FA.
- Seguimiento 1 año.
Recidiva FA
EURIDIS-ADONIS. N Engl J Med 2007;357
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DRONEDARONA: EURIDIS-ADONIS
EURIDIS-ADONIS. N Engl J Med 2007;357
![Page 39: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/39.jpg)
EURIDIS/ADONIS: Dronedarona se asoció a una reducción
significativa de la 1ª recurrencia de FA
Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99.
Placebo + tratamiento estándar
Dronedarona 400 mg dos veces al día + tratamiento estándar
0 60 120 180 240 360
Tiempo (días)
Incid
encia
acum
ula
da
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
300
0.8
Hazard ratio, 0,75 (IC 95%, 0,65 a 0,87)
Reducción del riesgo relativo del 25%
HR = 0,75
p < 0,001
*NNT = 12 EURIDIS
*NNT = 9 ADONIS
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EURIDIS/ADONIS: Dronedarona aumentó el tiempo
hasta la 1ª recurrencia de FA
Singh BN, et al. N Engl J Med. 2007;357:987-99.
Media
na d
e d
ías
n = 208 n = 417 n = 201 n = 411
ADONIS EURIDIS
n = 409 n = 828
Combinados
41
5953
158
96
116
Placebo + tratamiento estándar
Dronedarona + tratamiento estándar
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
x 2,67
x 2,34
x 2,19
p = 0,002
p = 0,01
p < 0,001
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ANDROMEDA: (ANti-arrhythmic trial with DROnedarone in
Moderate to severe heart failure Evaluating morbidity decreAse)
DRONEDARONA
- 1000 pacientes con ICC NYHA III, IV (randomizados
tras ingreso), con FEVI < 35%.
- End point: muerte por cualquier causa, hospitalización
por IC
- Se detuvo con 617 al encontrar en análisis de
seguridad potencial aumento del riesgo de mortalidad
(mediana de seguim. 2 meses. 7 meses tras 1º
paciente)
- 8% vs. 3.8% HR 2.13 (CI 1.07-4.25)
- Hipótesis: retirada innecesaria de IECA por aumento
de creatinina plasmática. Reduce la absorción tubular
de creatinina
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DRONEDARONA: ANDROMEDA
N Engl J Med 2008;358:2678-87
![Page 43: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/43.jpg)
DRONEDARONA: ANDROMEDA
N Engl J Med 2008;358:2678-87
![Page 44: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/44.jpg)
DRONEDARONA: ERATO
Am Heart J 2008;156:527.e1-e9
-174 pacientes con FA permanente y FC > 80 lpm,
randomizados a 400 mg b.i.d. o placebo + medicación habitual
- HOLTER y PE basal y a los 14 días. Seguimiento 6 meses.
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DRONEDARONA. ERATO
Am Heart J 2008;156:527.e1-e9
Reducción de 11.7 lpm
en reposo
![Page 46: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/46.jpg)
DRONEDARONA. ERATO
Am Heart J 2008;156:527.e1-e9
Reducción de 24.5 lpm
en ejercicio
Efecto mantenido a los
4 meses
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DRONEDARONA
The ATHENA Trial
A placebo-controlled, double-blind, parallel arm Trial to assess the
efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular
Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial
fibrillation / atrial flutter (AF/AFL).
- 4628 pacientes con FA randomizados a dronedarona o placebo
- End point 1º: Combinado de hospitalización por causa CV o
muerte por cualquier causa
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DRONEDARONA. ATHENA
Study Design
Qualifying patients with paroxysmal / persistent AF
• age ≥ 75 years with/ without additional risk factors
• age ≥ 70 years and ≥ 1 risk factor
(hypertension; diabetes; prior stroke/ TIA;
LA ≥ 50 mm; LVEF≤ 0.40)
Dronedarone Placebo
400 mg BID
minimum follow-up 12 months
R
J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73
![Page 49: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/49.jpg)
DRONEDARONA. ATHENA
Placebo
(N=2327)
Dronedarone
(N=2301)
All patients
(N=4628)
Age (mean; SD, years) 72 ± 9.0 72 ± 8.9 72 ± 9.0
Female gender 1038 (45%) 1131 (49%) 2169 (47%)
AF/AFI at baseline 586 (25%) 569 (25%) 1155 (25%)
Structural heart disease 1402 (61%) 1330 (58%) 2732 (60%)
Hypertension 1996 (86%) 1999 (87%) 3995 (86%)
Coronary heart disease 737 (32%) 668 (29%) 1405 (30%)
Valvular heart disease 380 (16%) 379 (17%) 759 (16%)
Non-ischemic cardiomyopathy 131 (6%) 123 (5%) 254 (6%)
History of CHF NYHA II/III 515 (22%) 464 (20%) 979 (21%)
LVEF< 0.45
LVEF< 0.35
285/2281 (13%)
87/2281 (4%)
255/2263 (11%)
92/2263 (4%)
540/4544 (12%)
179/4544 (4%)
Lone atrial fibrillation 139 (6%) 140 (6%) 279 (6%)
Pacemaker 243 (10%) 214 (9%) 457 (10%)
![Page 50: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/50.jpg)
DRONEDARONA. ATHENA
0
10
20
30
40
50
2301
1858
1963
1625
1776
1072
1177
385
403
3
2
2327
Placebo
Placebo
Dronedarone
Months
Patients at risk
Dronedarone
HR=0.76P<0.001
0 6 12 18 24 30
Cu
mm
ula
tive
In
cid
en
ce
(%
)
Tiempo hasta 1ª
hospitalización CV o
muerte
Seguimiento medio 21 ± 5 m
0
10
20
30
40
50
2301
1858
1963
1625
1776
1072
1177
385
403
3
2
2327
Placebo
Placebo
Dronedarone
Months
Patients at risk
HR=0.75P<0.001
Dronedarone
0 6 12 18 24 30
Cu
mm
ula
tive
In
cid
en
ce
(%
)
Tiempo hasta 1ª
hospitalización CV
![Page 51: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/51.jpg)
DRONEDARONA. ATHENA
0
2
4
6
8
10Placebo
Months
Dronedarone
HR=0.84P=0.176
2301
2290
2274
2250
2240
1629
1593
636
615
7
4
2327Placebo
Dronedarone
Patients at risk
0 6 12 18 24 30
Cu
mm
ula
tive
In
cid
en
ce
(%
)
Mortalidad por todas
las causas
0.0
2.5
5.0
7.5
2301
2290
2274
2250
2240
1629
1593
636
615
7
4
2327
Placebo
Placebo
Dronedarone
MonthsPatients at risk
HR=0.71P=0.034
Dronedarone
0 6 12 18 24 30
Cu
mm
ula
tive
In
cid
en
ce
(%
)
Mortalidad
cardiovascular
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DRONEDARONA. ATHENA
Outcome Placebo
(N=2327)
Dronedaro
ne
(N=2301)
Hazard
Ratio
(95% CI) P-value
All death 139 116 0.84 0.66;1.08 0.18
Non-cardiovascular death 49 53 1.10 0.74;1.62 0.65
Cardiovascular death 90 63 0.71 0.51;0.98 0.03
Cardiac non-arrhythmic
death18 17 0.95 0.49;1.85 0.89
Cardiac arrhythmic death 48 26 0.55 0.34;0.88 0.01
Vascular non-cardiac 24 20 0.84 0.47;1.52 0.57
EVENTOS FATALES
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DRONEDARONA. ATHENA
Outcome Placebo
(N=2327)
Dronedaron
e
(N=2301)
Hazard
Ratio
(95% CI) P-value
Primary outcome 917 734 0.76 0.69;0.84 <0.001
First hospitalization for
Cardiovascular reasons 859 675 0.75 0.67;0.82 <0.001
Atrial fibrillation 510 335 0.63 0.55;0.72 <0.001
Congestive heart failure 132 112 0.86 0.67;1.1 0.221
Acute coronary syndrome 89 62 0.70 0.51;0.97 0.030
Syncope 32 27 0.85 0.51;1.42 0.542
Ventricular arrhythmia or
non-fatal cardiac arrest12 13 1.09 0.50;2.39 0.828
EVENTOS NO FATALES
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DRONEDARONA. ATHENA
EFECTOS ADVERSOS
Acontecimientos Adversos (AA)Placebo
n = 2313
Dronedarona
n = 2291p
Pacientes con AA de cualquier tipo 1603 (69.3%) 1649 (72.0%) 0.048
Acontecimientos cardíacos 221 (9.6%) 260 (11.3%) 0.048
Bradicardia 28 (1.2%) 81 (3.5%) <0.001
Prolongación del intervalo QT 14 (0.6%) 40 (1.7%) <0.001
Gastrointestinales 508 (22.0%) 600 (26.2%) <0.001
Respiratorios 337 (14.6%) 332 (14.5%) 0.97
Cutáneos 176 (7.6%) 237 (10.3%) 0.001
Aumento de la creatinina 31 (1.3%) 108 (4.7%) <0.001
Pacientes con AA graves de cualquier tipo 489 (21.1%) 456 (19.9%) 0.31
Acontecimientos cardíacos 15 (0.6%) 15 (0.7%) 1.00
Respiratorios 45 (1.9%) 41 (1.8%) 0.74
Gastrointestinales 68 (2.9%) 81 (3.5%) 0.28
Aumento de la creatinina 1 (<0.1%) 5 (0.2%) 0.12
Cutáneos 6 (0.3%) 7 (0.3%) 0.79
Pacientes que abandonaron permanentemente el
fármaco del estudio por AA de cualquier tipo187 (8.1%) 290 (12.7%) <0.001
![Page 55: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA …€¦ · - Bloquea canales: I Kr, I Ks, I KACh, I Kv1.5, I CaL, I ... –La semivida de dronedarona es de 27-31 horas tras la administración repetida](https://reader034.vdocuments.site/reader034/viewer/2022051309/5ba3f0ab09d3f2af168c7aad/html5/thumbnails/55.jpg)
DRONEDARONA. ATHENA STROKE POST-HOC ANALYSIS
Placebo
n = 2.327
Dronedarona
n = 2.301
ACO + Antiagregante antiplaquetario
334 (14%) 348 (15%)
ACO aislado 1.050 (45%) 1.055 (46%)
Todos los ACO 1.384 (60%) 1.403 (61%)
Antiagregante antiplaquetario aislado
765 (33%) 723 (31%)
Ninguno 178 (8%) 175 (8%)
Fármacos antitrombóticos al inicio del estudio
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DRONEDARONA. ATHENA STROKE POST-HOC ANALYSIS
Meses
Incid
en
cia
acu
mula
da (
%)
6 12 18 24 300
Placebo añadido al tratamiento estándar
DR 400 mg dos veces al día añadido al
tratamiento estándar
HR = 0,66
p = 0,027
0
1
2
4
5
3
Reducción del 34%del riesgo relativo
Connolly. Circulation 2009;120:1174-1180.
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DRONEDARONA. ATHENA STROKE POST-HOC ANALYSIS
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DRONEDARONA. DIONYSOS
J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 21, pp. 597-605, June 2010
- 504 pacientes con FA persistente de > 72 horas a los que se indica
cardioversion y tto AA.
- Randomizados 1:1 a amiodarona o dronedarona
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DRONEDARONA. DIONYSOS
• Variable principal: Combinada de eficacia y seguridad:
• Recurrencia de FA o suspensión prematura del fármaco por
falta de eficacia, y...
• Discontinuación prematura del fármaco por intolerancia.
• Variable de Seguridad:
• Primer efecto adverso por tiroides, hepático, pulmonar,
neurológico, piel, ojos y gastrointestinales.
• Análisis sin los eventos gastrointestinales.
J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 21, pp. 597-605, June 2010
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DRONEDARONA. DYONISOS
END-POINT PRIMARIO
J Cardiovasc Electrophysiol, Vol. 21, pp. 597-
605, June 2010
75%
59%
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DIONYSOS. END-POINT DE SEGURIDAD
Variable de seguridad global
Excluyendo gastrointestinales
Alteraciones tiroideas
Neurologicas
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DIONYSOS. END-POINT DE SEGURIDAD
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European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429
ELECCION DE ANTIARRITMICO. CONTROL DE RITMO
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inhibición ICaL
β-adrenérgicaControl de la
frecuencia
Reducción de los síntomas de FA y
Flutter
inhibición IKAch,
IKr, INa, IKur
Control del ritmo
auricular
Prevención eventos
cerebrovasculares
inhibición ICaL
β-adrenérgica,
IKr, INa
Control del ritmo ventricular
Reducción riesgo muerte
súbita
inhibición
β-adrenérgica
Reducción síndrome
coronario agudo
inhibición ICaL
liberación NO
Disminución de la presión
arterial
Reducción ictus e
insuficiencia cardiaca
Efectos anti-
adrenérgicos
Potenciales mecanismos por los que dronedarona puede influenciar
en la morbilidad y la mortalidad
John Camm ponencia HRS Denver 2010
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Dronedarona indicación Europea (EMEA)
• Dronedarona está indicada en pacientes adultos y clínicamente
estables, con historia de, o que padecen fibrilación auricular no
permanente, para prevenir las recurrencias de fibrilación auricular
(FA) o reducir la frecuencia ventricular
Pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo pacientes con
síntomas de insuficiencia cardíaca en reposo o al mínimo esfuerzo
(que se corresponden con pacientes de la clase funcional IV y de la
clase funcional III inestables de la NYHA) (Estudio ANDROMEDA).
Administración conjunta con inhibidores potentes del citocromo P450
(CYP) 3A4 como ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol,
telitromicina, claritromicina, nefazodona y ritonavir.
Principales contraindicaciones (EMEA)
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