Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con manifestaciones

extrahepáticas

Manuel Romero Gómez Hospital Universitario de Valme.

Universidad de Sevilla. Sevilla.

Málaga, 22 de Mayo de 2015

XIV Jornadas de Avances en Hepatología 2015

Hepatitis C Virus

TNF SOC-3 IRS-1,2

LIVER

Insulin resistance Glucose abnormalities

MONONUCLEAR CELLS

Monoclonal activation and expansion

cryoglobulinemia

Non-hodgkin lymphoma

Autoimmune disorders: HCV-associated immune

thombocytopenic purpura

Chronic Kidney Disease

Diabetes Mellitus type 2

Cardiovascular risk

Y Y VLDL / LDL IgM-RF HCV RNA Anti-HCV-IgG

MIXED CRYOGLOBULINEMIA & HEPATITIS C

MC type II and III (n=168) antiHCV pos: 155 (92%) HCV RNA pos: 152/155 (98%)

Cryoglobulins + in 50% hepatitis C Astenia Púrpura Artralgias Raynaud - Úlceras cutáneas Neuropatía Lesión renal/GNMP

De Nicola S et al, Antivir Ther. 2013 Saadoun D et al, Ann Rheum Dis 2013

Viral Phase

MC-DEPENDENCE ON HCV CLEARANCE

Immune Phase

Tratamiento antiviral en CM

Saadoun D. et al, Ann Rheum Dis 2013

23 pacientes con CM genotipo-1; Naïve 17%; Edad: 59 (52-66) años; Varones: 52%; VHC-1b: 57%; ARN-VHC: 6.2 log10 UI/ml; ALT: 52 (29-71) UI/m

Peg+RBV+IP >>> VR_EoT: 70%

Triple terapia en CM asociada a VHC Efectos Adversos

Saadoun D. et al, Ann Rheum Dis 2013 Doi 10:1136/annrheumdis-2012-202770

Parámetro % pacientes (n=23)

Anemia -Uso de EPO -Transfusión

75% 87% 39%

Neutropenia -Uso de FSCG

80% 9%

Trombopenia 65%

Rash/ prurito 48%

Infeciones 48%

Suspensión del tratamiento - No respuesta virológica - EAs (depresión)

34% 30% 4%

Subanálisis TVR vs BOC sin diferencias significativas

Crioglobulinemia asociada a HCV

• 18 pacientes con crioglobulinemia. Manifestación:

– Púrpura (n=13), polineuropatía (n=9), artralgia (n=12), afectación renal (n=3). • 50% F4; G1 (n=12), G2 (n=2), G4 (n=3), G5 (n=1). • No respondedores: PEG-IFN + RBV (n=11) o IPs (n=6). • Tratamiento: SOF + RBV 24 semanas: VR_EoT: 81% Vasculitis Rta: 78%

Saadoun et al. EASL 2015

0,17

0,1

0,05

0,15

0

0,05

0,1

0,15

0,2

Crioglobulina (mg/dl) C4 (mg/dl)

Inicio

Final

p<0.05

Y

Y

Y Trisomy 3 t(14:18) c-myc bcl-2

LB

LBoligoclonal

LB monoclonal

LYMPHOMA

E2-VHC

REGRESSION IS POSSIBLE IF HCV CLEARED

Genetic factors (IL-10 gene) HGV Enviromental factors

Linfoma & Hepatitis C

HCV: Influencia en tumores

5,2

2,6 2,3

1,6

0

1

2

3

4

5

6

Oral Rectum NHL Pancreas

Mortalidad (Odds Ratio)

Allison et al, J Hepatol 2015 (in press)

2,5

2,1

1,7 1,6 1,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Pancreas Rectum Kidney NHL Lung

Incidencia (Odds Ratio)

Impact of HCV in the natural history of NHL

• Poor prognosis: Higher rate of aggressive transformation in HCV pos. More splenic involvement Poorer survival at two years. Increased chemotherapy-induced liver toxicity.

• Types of lymphoma in remission after HCV clearance: Lymphoplasmocitoid lymphoma Natural killer cell lymphoma Marginal zone lymphomas:

Splenic lymphoma with villous lymphocytes Extranodal (gastro-intestinal).

Erradicar Hepatitis C >>> Tratamiento Linfoma >>> Remisión + SVR

HCV-core

NS5A

Degradation of

IRS-1

1. Pazienza V et al. Hepatology 2007;45:1164 2. Sheikh MY, et al. Hepatology 2008;47:2127 3. Moucari R et al. Gastroenterology 2008;134:416 4. Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005;128:636

IR-DM

Chronic Kidney Disease

Steatosis, Fibrosis

Progression and HCC Improvement of viral fitness

HEPATITIS C INDUCE RESISTENCIA A INSULINA

Increased Cardio Vascular

Risk

4.9%

0.77%

0

3

6

antiHCV

% a

nti

HC

V +

T2DMControls

T2DM (n=2913) Controls (n=21663)

O.R.6,6 (5,3 – 8,3)

Hepatitis C & Diabetes

Lecube et al. Diabetes Care 2006 Romero-Gómez et al. J Hepatol 2008 Romero-Gómez et al. Gastroenterology 2005

17,5

27,3

8,7

15,2

0

25

50

chronic hepatitis cirrhosis

% p

atie

nts

with

DM

type

2

HEP C

HEP B

N=734

Log-rank: 13,8;p<0.0002

La erradicacion viral reduce el riesgo de diabetes tipo 2

Arase Y et al. Hepatology 2009;49:739-44

2842 Japanese patients with chronic HCV treated with IFN or IFN-ribavirin Mean follow-up 6.4 years Outcome: development of diabetes

SVR: HR 2.78 Age >50: HR 2.1 Cirrhosis: HR 3.3 Prediabetes: HR 2.19

Independent risk factors of diabetes

Cum

ulat

ive

deve

lopm

ent r

ate

of T

2DM

(%)

Period of follow-up 0 10 20

0

10

20

30

40

50

P<0.001 Non-SVR (N=1667)

SVR (N=1175)

(E) Secretion

Target Inhibitor

HNF4-alpha

Benzafibrate

(D) Asembly

Target Inhibitor

DGAT1 Quercetin

MTP CP-346086

(C) Replication

Target Inhibitor

PI4KIIIα AL-9 and compounds A & B

FBL2 Statins, iRNA

(B) Entry

Target Inhibitor

NPC1L1 Ezetimibe

LDLr PCSK9

CD81 QV-6A8-F2C4

(A) Lipid Biosynthesis

Target Inhibitor

FDFT1 YM-53601

SREBP SKI-1/S1P: PF-429242, 25-hydroxycholesterol

HGMCoA r Statins

ACAT TMP-153

FASN C75

Replication complex Membranous

web

RNA negative

RNA positive

E1 E2 Apo-B

Apo-E

Apo-CII Apo-CIII

Pre-VLDL

Luminal

LDs

LDs-virion

DGAT1

Lipid droplets

Occludin

CLDN1

Lipid droplets

Romero-Gómez M, Rojas A. Hepatology 2015

Las concentraciones séricas de LDL y Tg cambian rapidamente durante el tto con SOF/RBV.

Meissner EG, et al. Effect of Sofosbuvir and Ribavirin Treatment on Peripheral and Hepatic Lipid Metabolism in Chronic HCV, Genotype-1 Infected Patients, Hepatology 2015

El tamaño de las partículas de LDL, VLDL y HDL cambia rapidamente durante el tto con SOF/RBV.

Meissner EG, et al. Effect of Sofosbuvir and Ribavirin Treatment on Peripheral and Hepatic Lipid Metabolism in Chronic HCV, Genotype-1 Infected Patients, Hepatology 2015

Diagnóstico de aterosclerosis subclínica

Ampuero et al, Gastroenterol Hepatol 2012

Sistemic chronic inflammation

Chronic endothelial damage

T2DM

Cardiovascular and Cerebrovascular Outcomes

Ampuero and Romero-Gómez, World J Hepatol 2015

DIRECT MECHANISM

INDIRECT MECHANISM

Incremento del riesgo vascular debido a múltiples factores

Lipid atheragonic profile

HCV: Evaluación CV

• 329 pacientes con hepatitis crónica • 173 con aclaramiento viral espontáneo • 795 no infectados

Mostafa et al, GUT 2010

HCV: Evaluación CV • 174 pacientes con HCV genotipo 1 • 174 controles macheados por sexo, edad y IMC

41,9

22,9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

HCV Controles

Placas carotídeas (%)

Petta et al, Hepatology 2012

HCV: Evaluación CV

Aterosclerosis carotídea

Huang et al, PLoS ONE 2014

HCV: Evaluación CV

• 5015 pacientes > 40 años. • Datos de registro de Taiwan

Lin et al, Am J Med Sci 2014

HCV: Evaluación CV • 7641 pacientes con HCV + 30564 controles • PAD incrementa con la edad (referencia con 20-34 años)

– 4 veces en pacientes con 35-49 años – 12 veces en pacientes con más de 65 años

Hsu et al, J Hepatol 2015

Tratamiento HCV: Modifica riesgo CV • Estudio observacional

• Cohorte HCV tratada (PEG-IFN + RBV) • Cohorte HCV no tratada • Cohorte no infectada (diabéticos sin HCV)

Hsu et al, Hepatology 2014

Ischemic stroke Acute coronary event

Tratamiento HCV: Modifica riesgo CV • 100 pacientes con hepatitis crónica (73% 1a, 27% 1b) • 17% cirróticos • Tratamiento con SOF+LDV+RBV

Yonoussi et al, EASL 2015

-14,97

-4,38

2,74

-16,59

-2,66

4,46

-20

-15

-10

-5

0

5

10

APO AII APO E APO CII EOTSVR4

HEPATITIS C Y RIESGO CARDIOVASCULAR

antiHCV+

PAD Peripheral arterial disease

N=38205

HCV (+) (n=7641) HCV(-) (N=30564)

O.R. 1.43 [1.23-1.67]

CHD Cardiac heart disease

N=24484

antiHCV (+) (n=8251) HCVRNA(+) (n=1434) Controls (n=14799)

HCV vs controls O.R. 1.56 [1.37-1.77] HCVRNA vs controls

O.R. 1.9 [1.5-2.4]

Hsu et al. J Hepatol 2015 Pothieneni NV et al Am J Cardiol 2014;114:1841

Hepatitis C was associated with increased HOMA and increased left ventricular mass index in the same manner than hypertensive patients (Perticone et al. J Hepatol 2014;61:755-760)

Patients HOMA LVMI p

HCV 3.21+1.3 100+23 g/m2 P<0.05 (HCV vs. H)

HT 103+25 g/m2 P<0.05 (HT vs. H)

Healthy 2.5+1.0 83+15 g/m2 P=ns (HCV vs. HT)

Association between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients with hepatitis C virus infection. Hsu. Gut 2015

Association between antiviral treatment and extrahepatic outcomes in patients with hepatitis C virus infection. Hsu.Gut 2015

Riesgo CV durante la infección HCV

Vespasiani et al, World J Gastroenterol 2014

Caso Clínico: Trombopenia autoinmune HepC

020.00040.00060.00080.000

100.000120.000140.000160.000180.000200.000

lead in 4S 12S 24S 36S 48S 12post

24post

48post

96post

carga viralplaquetas

ELTROMBOPAG 75 MG

PR PR+TVR PR

Caso clínico: autoinmunidad & Hepatitis C

• Mujer 42 años, gen 4, Fibrosis: F2 (Biopsia (2004): F2; Fibroscan (2010): 7.1 kPa; Fibroscan (2014): 7.9 kPa)

• Manifestación extrahepática: – Trombopenia autoinmune (5.000-15.000 plaquetas) con

varios ingresos por metrorragia desde 2010. – Inicia Tto con SOF+LED+RBV

Semana 0 Semana 4 Semana 8 Semana 12

Plaq 10.000 Plaq 45.000 CV 390.000 CV <15

Mensajes • Las manifestaciones extrahepáticas se tratan con las mismas

combinaciones que la enfermedad hepática. • El tratamiento antiviral es la primera elección en el manejo de la

crioglobulinemia. • En pacientes con linfoma y virus C se debe erradicar la infección

antes de iniciar quimioterapia (si el curso de la enfermedad hematológica lo permite).

• La hepatitis C se asocia a mayor riesgo de diabetes, enfermedad renal y riesgo cardiovascular.

• La curación de la hepatitis C podría impactar en el pronóstico de estas comorbilidades.

• La púrpura trombocitopénica autoinmune asociada a hepatitis C puede mejorar tras la erradicación viral mantenida.

!!! muchas gracias ¡¡¡