tratamento da hepatite c crÔnica paulo roberto lerias de almeida doutor em hepatologia comitê...

TRATAMENTO DATRATAMENTO DA

HEPATITE C CRÔNICAHEPATITE C CRÔNICA

Paulo Roberto Lerias de AlmeidaPaulo Roberto Lerias de Almeida

Doutor em HepatologiaDoutor em Hepatologia

Comitê Estadual de Hepatites Virais SES/RSComitê Estadual de Hepatites Virais SES/RS

Coordenação da Política de Assistência Farmacêutica SES/RSCoordenação da Política de Assistência Farmacêutica SES/RS

HISTÓRIA NATURAL DA

INFECÇÃO VHC

exposição VHC Seeff, Hepatology 2002

infecção aguda

infecção crônica ocorre em50%-85% pacientes

cirrose desenvolve em 2%-20%pacientes 20-30 anos após infecção

insuficiência hepática/descompensação carcinoma hepatocelular (2%-5% dos pacientes / ano) (1%-4% dos pacientes / ano)

PREVALENCIA DA HEPATITE C

Estudo de Prevalência de Base Populacional das Infecções pelos vírus Estudo de Prevalência de Base Populacional das Infecções pelos vírus

das Hepatites A, B e C nas capitais do Brasil das Hepatites A, B e C nas capitais do Brasil

1.2%1.2%

PREVALÊNCIA DA HEPATITE C

média nacional

1,38%

10 a 69 anos

1.3%1.3%

0.7%0.7%

1.3%1.3%

2.1%2.1%

0.9%0.9%

DF

Boletim Epidemiológico Hepatites Virais 2011

Ministério da Saúde www.aids.gov.br

PREVALÊNCIA DA HEPATITE C

Epidemiologia da Hepatite C no Brasil : relatório da SBH Epidemiologia da Hepatite C no Brasil : relatório da SBH GED, GED,

19991999

SES/RSPEGIFN 2002-2012

n.o pacientes tratados12.000

Rio Grande do SulCenso Demográfico 2010

10.693.929 habitantes

~ 70% PCR +

89.829 pacientes

1,2 % anti-HCV +

128.327 soropositivos

?

< 15% dos indivíduos com Hepatite Crônica C

tratados

HEPATITE CHEPATITE C

Paulo Roberto Lerias de AlmeidaPaulo Roberto Lerias de Almeida

Doutor em Hepatologia

Secretaria Estadual da Saúde do RS

• Comitê Estadual de Hepatites Virais

• Coordenação da Política de Assistência Farmacêutica

Ministério da Saúde

• Comitê Assessor Departamento DST/AIDS/Hepatites Virais

• Hospital Nossa Senhora da Conceição

HEPATITE C HEPATITE C –– TRATAMENTOTRATAMENTO

Quem tratar ?Quem tratar ?

Gravidade da doenGravidade da doen ççaa

Probabilidade de resposta terapêuticaProbabilidade de resposta terapêutica

CoCo --morbidadesmorbidades

AdesãoAdesão

RiscoRisco --benefbenefííciocio

HEPATITE C – TRATAMENTOHEPATITE C – TRATAMENTO

Quem tratar ?Quem tratar ?

Adultos e crianças maiores de 3 anos de idade

Biópsia hepática com:- atividade inflamatória ≥ A2 e fibrose ≥F1 ou

- fibrose ≥ F2 com qualquer atividade inflamatória

Biópsia hepática desnecessária

Biópsia hepática facultativa

Protocolo MS Portaria 221, de 13/07/2011Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011

Cirrose

Coagulopatias congênitas

Manifestações extra-hepáticas

Co-infecção HCV/HIV

IRC

Genótipo 2 e 3

HEPATITE C – TRATAMENTO Quem não deve ser tratado ?

- Menores de 3 anos de idade

- UDI e uso abusivo de bebidas alcoólicas que não estejam em programa de tratamento

- Transplantados de pulmão, rim ou coração

- Portadores de doenças auto-imunes ( IFN pode exacerbar )

- Cirrose descompensada

- Co-morbidades importantes e/ou não compensadas

- Gestantes

- Homens e mulheres sem controle contraceptivoRBV é teratogênica

Contracepção indicada até 6 m pós-tto


A resposta ao tratamento da hepatite C com PEG-IFN e RBV é Influenciada por diversos fatores

Genótipo

Carga viral

Fatores viraisFatores do Hospedeiro

Fatores SociaisAdesão

Consumo de álcool

Gênero

IMCRaça

Resistência a insulina

Fibrose

Polimorfismo genético

Idade

• Gen 1: >80% da dose, >80% do tempo : RVS RVS (63% X 34%; P=0.008)

M cH utchison et a l, G astroentero logy 2002;123(4):1061 -9

• Reduções de dose superiores a 20% nas 1as 12 semanas: ↓↓ RVSRVS

Ferenci e t a l, J Hepato l 2005;43(3):425 -33

Porquê ?Porquê ?MAXIMIZAR A ADESÃOMAXIMIZAR A ADESÃOMAXIMIZAR A ADESÃOMAXIMIZAR A ADESÃO

EstudoEstudo IDEALIDEALTaxasTaxas de RVS de RVS –– AdesãoAdesão 80/80/8080/80/80

7074

61

1610

20

80/80/80 não 80/80/80

Peg2b1,5/ R

Peg2b1,0/ R

Peg2a/ R

McHutchison JG et al, NEJM, 361(1)580-93, 2009

N = 3070

Maximizar a adesão

CONSCIENTIZACONSCIENTIZA ÇÇ ÃO DO PACIENTE e FAMILIARÃO DO PACIENTE e FAMILIAR

• PAPEL DO PÓLO DE APLICAÇÃO

• ferramenta de busca de melhor adesão

• qualificação do tratamento

Como ?Como ?

CAPACITAÇÃO E PERÍCIA DA EQUIPE

Feltrin A, Costa G, Bynstronsky, Camargo A, Almeida PCongresso da Sociedade Brasileira de Farmácia Hospitalar, Salvador 2011

Maximizar a adesãoMaximizar a adesão

Seguimento Farmacoterapêutico na Hepatite C CrôncaSeguimento Farmacoterapêutico na Hepatite C Crônca

Experiência de um Centro de ReferênciaExperiência de um Centro de Referência

CAMMI Hospital Nossa Senhora da ConceiçãoCAMMI Hospital Nossa Senhora da Conceição

• Coorte tratamentos com PEG/RBV 2004-2010

• 745 pacientes

• intervenções farmacêuticas : 311 (42%) pacientes

• Contato farmacêutico-médico : 264 (35%) pacientes; média 2,4/paciente (1-14)

• tratamentos suspensos por RAM: 78 (11%)

• abandono de tratamento: 14 (2%)

Sem fatores preditivos de má resposta

- IFN convencional 3 MU 3x/sem+

Ribavirina 15 mg/kg/d

- 24 semanas

Comfatores preditivos de má resposta

- PegIFN + Ribavirina 15 mg/kg/d

- 24 a 48 semanas

HEPATITE C – TRATAMENTOHEPATITE C – TRATAMENTOG2 e G3 - Como tratar ?Como tratar ?

Cirrose clínica ou

Escore METAVIR F3/F4 ou

CV > 600.000 UI/mm3

Protocolo MS - Portaria 221, de 13/07/2011 Modificada Ofício Circular 97/2011, de 17/08/2011

Fatores preditivos de má resposta

HEPATITE C – TRATAMENTOHEPATITE C – TRATAMENTO

Como tratar ?Como tratar ?

Genótipo 1

► 48 semanas

► RBV: 15 mg/kg/d

► PEG-IFN α2b 1,5ug/kg/sem

PEG-IFN α2a 180 ug/sem


4246

52

8276

84

0

20

40

60

80

100

Man

ns

Fried

Hadziy

annis

Man

ns

Fried

Hadziy

annis

G1G1 G2/3G2/3

Tratamento atual da hepatite C

PEGINTERFERON + RIBAVIRINA , 24-48 SEMANAS , MONOINFECTADOSPEGINTERFERON + RIBAVIRINA , 24-48 SEMANAS , MONOINFECTADOS

% RVS

35

SES/RS

SES/RS

Almeida PRL et al, Hepatogastroenterol 2009

FIBROSE AVANÇADA

Manns: F3+F4 29%

Fried: F4 12%

Hadzyiannis: F3+F4 18%

SES: F3+F4 SES: F3+F4 74%74%

Prophesys: F4 28%

• •

•

• •

•

•

INÍCIO TRATAMENTO323

SEM RVP75

EFEITOS ADVERSOS

33

SEM 48215

PCR 46

PCR Θ169

SEMANA 723 perdasPCR 114

PCR 52

SEM 12

10,2%

23,2%

66,6%52,3% 14,3%

RVS35,3%

Paulo R L Almeida

Hepatogastroenterology, 2009

Mortalidade em pacientes VHC em tratamento Mortalidade em pacientes VHC em tratamento PEG + RIBAVIRINAPEG + RIBAVIRINA- um estudo de “vida real” -- um estudo de “vida real” -

• CAMMI (Centro Aplicação e Monitorização Medicamentos Injetáveis da SES)

• Hospital Nossa Senhora da Conceição – Porto Alegre

• março 2004 – junho 2013

• 1059 pacientes: 283 (27%) cirrose 776 (73%) não cirrose

• Mortalidade global

Pôster 2383 , Congresso Brasileiro de Hepatologia, RJ, outubro/2013Pôster 2383 , Congresso Brasileiro de Hepatologia, RJ, outubro/2013

18 mortes (1.7%)18 mortes (1.7%)

1,7

0,6

4,6

0

1

2

3

4

5

GLOBAL não-cirrose cirrose

Mortalidade em pacientes VHC tratados com PEG+RIBAVIRINA

- um estudo de “- um estudo de “vida real” -vida real” -

18/105918/1059 05/77605/776 13/28313/283

mortalidade

%mortalidade

%

pegIFNpegIFN

RibavirinaRibavirina

pegIFNpegIFN

RibavirinaRibavirina

InibidorInibidorHCVHCV

BoceprevirBoceprevirTelaprevirTelaprevir




RibavirinaRibavirina??

pegIFNpegIFN ??

HEPATITE CRÔNICA CHEPATITE CRÔNICA C

A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTOA EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO


A EVOLUÇÃO DO TRATAMENTOA EVOLUÇÃO DO TRATAMENTO

...2011 - 2013......2011 - 2013... ...2014 ? 2015 ?... ...2014 ? 2015 ?... ...2011...2011

Tratamento do HCV Genótipo 1Tratamento do HCV Genótipo 1

BoceprevirTelaprevir

Peg IFN Ribavirina

++

B+P+R44 semanas

Follow-upplacebo +P+R44 semanas

P+R

Follow-up

Follow-up

placebo +P+R20 semanas Follow-up

no

R

VR

B+P+R24 semanas

P+R

RV

R

P+R

Lead-in

BOC/TGRN=368

BOC/PR48N=366

48 P/RN=363

360 2412 48 6084

Poordad et al., N Engl J Med 2011;364:1185-206Poordad et al., N Engl J Med 2011;364:1185-206

SPRINT-2naive, gen 1, Boceprevirnaive, gen 1, Boceprevir

28 72

RVRe

PCR indetectávelsemana 8

e semana 24

Sem 8Teste

Sem 24Teste

não RVRe

PCR + semana 8e

PCR Θ semana 24

(Bacon et al., N (Bacon et al., N EnglEngl J Med 2011;364:1207J Med 2011;364:1207 --17)17)

72360 2412 48 6084

BOC/RGTN=162

BOC/PR48N=161

Controle48 PRN=80

B+P+R

Follow -uppl+P+R

P+R

Follow -up

follow -up

pl+P+R Follow -up

no

RV

RB+P+RP+R

RV

R

P+R

Lead-in

RESPONDRESPOND --22Retratamento, Gen 1, BoceprevirRetratamento, Gen 1, Boceprevir

32 semanas

44 semanas

44 semanas

RVRe


esemana 12

Sem 8Teste

Sem 12Teste

não RVRe

PCR + semana 8e

PCR Θ semana 12

Tratamento do HCV Genótipo 1Tratamento do HCV Genótipo 1

BoceprevirTelaprevir

Peg IFNAlfa 2a

Ribavirina

++

ADVANCE ADVANCE Naive, Gen 1, TelaprevirNaive, Gen 1, Telaprevir

T12/PRN=363

T8/PRN=364

PRN=361

T+P+R

FU

T+P+RP+R

P+R

FU

360 2412 48 60 728

P+R FUn

o e

RV

R

P+R Follow -up

P+R FU

no

eR

VR

eRV

ReR

VR

pl+P+R

Jacobson et al., AASLD 2010Jacobson et al., AASLD 2010

RVRe


esemana 12

Jacobson IM et al, NEJM 2011; 364(25):2405-16

Sem 4Teste

Sem 12Teste

T+P+R

Follow -upP+R

pL+P+R

P+R Follow-up

P+R Follow -upT+P+R

N = 662

360 2412 48 60 7216

pL+P+R

4

Lead-in

ZeuzemZeuzem et al., EASL 2011et al., EASL 2011

REALIZEREALIZERetratamento, Gen 1, TelaprevirRetratamento, Gen 1, Telaprevir

Zeuzem S et al, NEJM 2011; 364(25): 2417-28

0

10

20

30

40

50

60

70

80

T12+PR T8+PR PR

T12+PR

T8+PR

PR

0

10

20

30

40

50

60

70

RG TB+PR

B+PR 48SEM

SOC

Cau casian o s

Afro desc

TELAPREVIR E BOCEPREVIR em pacientes naïves: RVS

Estudo ADVANCETELAPREVIR

Estudo SPRINT -2BOCEPREVIR

7569

44

67 69

4042

53

23

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Recid R. p arcial R . n u lo

T 12+36

SOC

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Re cid R. pa rcia l

RG T B+ P R

48 se m B+ P R

S O C

TELAPREVIR E BOCEPREVIRem retratamentos: RVS

Estudo REALIZETELAPREVIR

Estudo RESPOND -2BOCEPREVIR

86

57

3124

155

6975

29

40

52

7

1. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 3. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 4. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206.

5. Bronowicki J, et al. EASL 2012. Abstract 11. 6. Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *estudo REALIZE

0

20

40

60

80

100

RV

S (

%)

Recidivantes Naive Caucasianos

RespNulos

Naive Negros

Resp Parciais

Cirróticos Resp Nulos

68-75[3,4]

53-62[3,4]

75-83[1,2]

40-59[1,2]

29-40[1,5]

14[6]*

42-62[3,4]

NaiveCirróticos

Boceprevir e Telaprevir:Eficácia conforme diferentes grupos

Aumento significativo taxas RVSAumento significativo taxas RVS

Aumento complexidadeAumento complexidadeAumento paraefeitosAumento paraefeitosAumento dos riscosAumento dos riscosAumento dos custosAumento dos custos

Baixa RVS em subgruposBaixa RVS em subgrupos

Tratamento comTratamento com

Boceprevir & TelaprevirBoceprevir & Telaprevir

TERAPIA TRIPLAOU

DUPLA ?

TERAPIA TRIPLAOU

DUPLA ?

AVALIAR PREDITORES DE RVSAVALIAR PREDITORES DE RVS

QUANDO DEVEMOS

INTERROMPER ?

QUANDO DEVEMOS

INTERROMPER ?

QUANDO PODEMOS

ENCURTAR ?

QUANDO PODEMOS

ENCURTAR ?

Otimização da

terapia tripla

Otimização da

terapia tripla

QUANDO DEVEMOS

INTERROMPER ?

QUANDO DEVEMOS

INTERROMPER ?

Otimização da

terapia tripla

Otimização da

terapia tripla

...o valor das...o valor das “ “ Regras de Parada Regras de Parada

””

...o valor das...o valor das “ “ Regras de Parada Regras de Parada

””

REGRAS DE PARADAREGRAS DE PARADA ( STOPPING RULES)( STOPPING RULES)

Regras que buscam identificar pacientes que não irão

responder à TT e que podem ser precocemente

identificados através dos níveis de HCVRNA em

determinados momentos do tratamento.

Previne desenvolvimento de resistência, minimiza

efeitos adversos e racionaliza custos, frente a um

paciente com mínimas ou nulas chances de obter RVS

TELAPREVIR(NAÏVES E EXPERIMENTADOS)

>1.000 (mil) UI semana 4 ou 12>1.000 (mil) UI semana 4 ou 12

Qualquer VIREMIA semana 24

BOCEPREVIR (NAÏVES E EXPERIMENTADOS)

>100 (cem) UI semana 12>100 (cem) UI semana 12

Qualquer VIREMIA semana 24

Hepatology 2012;56:567-575Hepatology 2012;56:567-575

Liver International 2013;33:IS s1:23-29Liver International 2013;33:IS s1:23-29

Protocolo BrasileiroJaneiro 2013

F3 e F4 - naives e retrat

F2 - retratamentos

“ REGRA DE PARADA ”

Almeida PRL,Tovo CV. Submetido, 2014

Experiência do CAMMI HNSC – PoAJudiciais e acesso expandido (2011-2013)

24 pacientes em terapia tripla (12 B + 12 T)

19 (79,1%) finalizaram o tratamento

14 (58,3%) com CV indetectável

05 (20,8%) com CV detectável

11 (45,8%) com RVS

02 (8,3%) recidivantes

01 (4,1%) aguarda CV da semana 24

pós tto

01 por EAS (4,1%) 04 por não resposta (16.6%)

n = 24

13 (54%) F4

Experiência do CAMMI HNSC – PoADe acordo com o protocolo do MS (a partir de agosto/2013)

Telaprevir

68 iniciados

34 (50%) cirróticos

34 (50%) ñ cirróticos

Boceprevir

29 iniciados

16 (55%) cirróticos

13 (45%) ñ cirróticos

N = 97N = 97

Experiência do CAMMI HNSC – PoADe acordo com o protocolo do MS (a partir de agosto/2013)

Telaprevir

68 iniciados

09 (13%) interromperam

• 04 por não resposta (6%)

• 05 por EAS (7%)

Boceprevir

29 iniciados

05 (17%) interromperam

• 04 por não resposta (14%)

• 01 por EAS (3%)

1 óbito = 1.03 % 1 óbito = 1.03 %

N = 97N = 97

Boceprevir e Telaprevir Limitações e Desafios

• EVENTOS ADVERSOS MAIS FREQUENTESEVENTOS ADVERSOS MAIS FREQUENTES

• Anemia e neutropenia

• Disgeusia

• Rash

• Sintomas anoretais

• DESAFIOS À ADESÃODESAFIOS À ADESÃO

• múltiplos comprimidos e dose TID

• ingestão obrigatória com lanche/refeição

Rash cutâneo

Rash Grau 34% - 6%

Boceprevir e Telaprevir Limitações e Desafios

• TOLERABILIDADE MENOR EM CIRRÓTICOS (estudo CUPIC)TOLERABILIDADE MENOR EM CIRRÓTICOS (estudo CUPIC)

• eventos adversos sérios: 29% - 51%

• anemia < 10 g/d: 37% - 46%

• transfusão: 6% - 18%

• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASINTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

• com drogas de uso frequente na prática clínica

Regimes simples

Curta duração, s/ regras de parada

Pan-Genotípica

Posologia fácil

tudo via oral, uma tomada diária,

poucos comprimidos

Segurança Tolerabilidade

poucos EA fáceis de manejar

Alta barreira

genética

à resistência viral

Potência elevada

Quando o vírus necessita

substitução de ≥3 aa para desenvolver

resistência

TRATAMENTO DA HEPATITE CTRATAMENTO DA HEPATITE C

NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIASNOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS

20132013

O TRATAMENTO

IDEAL

DROGASDROGAS

Ciclo do VHC e Alvos dos Ciclo do VHC e Alvos dos DAADAA

Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

Receptor bindingand endocytosis

Fusion and

uncoating

Transportand release

(+) RNA

Translation andpolyprotein processing

RNA replication

Virionassembly

Membranousweb

ER lumen

LD

LDER lumen

LD

NS3/4 protease inhibitors NS5B polymerase inhibitors

Nucleoside/nucleotideNonnucleoside

*Role in HCV life cycle not well defined

NS5A* inhibitors

Agentes anti-alvos do hospedeiro

• Inibidores cyclophilina

(Sofosbuvir)

(Simeprevir)(Faldaprevir)

Pawlotsky JM, F1000 Biology Reports 2012, 4:5, pg 1-7

Aprovada

Aprovada

Em aprovação

Em aprovação

Em aprovação

(Ledipasvir)

TRATAMENTO DA HEPATITE C

NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS

2014

InibidoresProtease

1.a

Inibidores Protease

2.a

Inibidores NS5A

1.a

Inibidores NS5A

2.a

Inibidores Polimerase N Nucleosíd

Inibidores Polimerase Nucleosíd

Potência

Barreira Genética

Atividade Pangenotípica

Efeitos Adversos

Interação com drogas

Perfil bom Perfil médio Perfil desfavorável Fried, EASL 2014

NOVAS DROGAS DAA APROVADAS

Sofosbuvir

Simeprevir

Análogo Nucleotídeo

400 mg qd

Todos Genótipos

Alta barreira

Inibidor De Protease

150 mg qd

Genótipos 1 e 4

Baixa barreira

ESTRATÉGIASESTRATÉGIAS

• Faldaprevir

• Asunaprevir (IP)

• MK5172 (IP)

• MK7009 (IP)

• Daclatasvir (NS5A)

• GS8558 (NS5A)

• Daclatasvir + Asunaprevir

• GS5885 + G59451

RE

GIM

ES

C

OM

P

EG

IFN

FASE III

PR + PR + Simeprevir(IP)(IP)

Genótipo 1

PR + Sofosbuvir(NUC)PR + Sofosbuvir(NUC)

Genótipos 1,4,5,6

FASE III

RBV + RBV + Sofosbuvir(NUC)NUC)

Genótipo 2 e 3

NOVOS REGIMES TRIPLOS / QUÁDRUPLOS


•ABT450/R(IP/r) + ABT267(NS5A) + ABT333(NNuc) + RBV

• Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV

• Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV

• GS5885(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV

• GS9669 (NNuc) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV

• Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325

2013 2014 2015 2016 2017

Thomas Berg, EASL 2013

RE

GIM

ES

SE

M

PE

GIF

N

PRPR+ +

Boceprevir

ouTelaprevir

Genótipo 1

NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIR

NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIRgen 1,2,3,4,5,6

NOVAS DROGAS : SOFOSBUVIR & SIMEPREVIRgenótipo 1

Sofosbuvir + Simeprevir c/s RBVem HCV G1

Jacobson et al, AASLD 2013; Lawitz et al, EASL 2014

96 9393 93

79

93100

93

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

F0-F2 null (n=80) F3-F4 null/naïve (n=87)

Estudo COSMOSFase II

12 sem 24 sem 12 sem 24 sem

SS+R SS+R SS+R SS+RSS SS SS SS

19/24

RVS

%

14/15

26/27 13/1413/14

16/1625/27 28/30

Sofosbuvir + Daclatasvir c/s RBVem HCV G1

100100 10095

10095

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Naives 24sem

Naives 12sem

NR aos IP 24sem

SOF+DCV

SOF+DCV+RBV

Sulkowski et al, NEJM 2014

REGIMES

COM

PEGIFN

REGIMES

SEM

PEGIFN

FASE III

Tripla - 2Tripla - 2ªª ger. IP ger. IP

•Faldaprevir

•Simeprevir

Tripla - NUCTripla - NUC

•Sofosbuvir

Genótipos 1,4,5,6

FASE III

NUC+ RBVNUC+ RBV

•Sofosbuvir

Genótipo 2 e 3


•Asunaprevir (IP)

•MK5172 (IP)

•MK7009 (IP)

•Daclatasvir (NS5A)

•Ledipasvir (NS5A)

•Daclatasvir + Asunaprevir

•GS5885 + G59451



•Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV

•Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV

•Ledipasvir(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) +/- RBV


•Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325

• Simeprevir + Sofosbuvir c/s RBV

2013 2014 2015 2016 2017


REGIMES SEM PegIFN sem/com RBVREGIMES SEM PegIFN sem/com RBVGen 1 Gen 1 NaivesNaives

Regime DAA N DuraçãoTratamento RVS

Asunaprevir (IP)

Daclatasvir

C/S RBV

419 12 W 99-100%

Asunaprevir (IP)

Daclatasvir (NS5A)

BMS791325 (NNuc/75 ou 150 mg)

166 12 w 92%

ABT-450/r (IP;100/200 mg)

ABT-267 (NS5A)

ABT-333 (NNuc)

RBV

12 w

12 W

96%

92%

Ledispavir (NS5A)

Sofosbuvir (Nuc)

C/S RBV

431

647

12-24 w

8-12 W

97-99%

93-95%

MK-5172 (IP)

MK-8742 (NS5A)

C/S RBV

C/Rib 52

S/Rib 13(G1b)12 w

89-96%

100%

FASE II/III

SAPHIRE-1

ION-1

C-WORTHY

Fried M, EASL 2014

TURQUOISE-2(CIRRÓTICOS)

473

208

ION-3

PEARL-3

REGIMES SEM PegIFN sem/com RBVREGIMES SEM PegIFN sem/com RBVGen 1 Gen 1 RetratamentoRetratamento

Regime DAA NDuração

TratamentoRVS

ABT-450/r (IP;100/200 mg)

ABT-267 (NS5A)

ABT-333 (NNuc)

RBV

208

172

12 w

24 W

96%

96%

Ledispavir (NS5A)

Sofosbuvir (Nuc)

C/S RBV

220

220

12 w

24 W

94-96%

99%

Asunaprevir (IP)

Daclatasvir (NNuc) 222 24 w 81-88%

FASE II/III

SAPHIRE-2

ION-2

1.Everson et al; p 1423 EASL 2013; 2.Kewdley KV et al.J Hepatol 2013(Suppl)S2 #3 EASL 2013; 3.Gane E et al. J Hepatol2013 (Suppl) S7#14 EASL2013

TURQUOISE-2(CIRRÓTICOS)

DIRETRIZES INTERNACIONAIS

DIRETRIZES ADAPTADAS ÀS DIVERSIDADES REGIONAIS

www.who.int

Topics for WHO hepatitis C screening, care and treatment guidelines

WHO hepatitis C treatment guidelinesWHO hepatitis C treatment guidelinesEASL, Londres abril/2014EASL, Londres abril/2014

Screening Care Treatment

Awareness Diagnosis ReferralDisease-stage

assessmentTreatment Monitoring

Who should be tested ?

When to confirm(PCR) ?

When to start treatment ?

What medicines to use ?

How to assess degree of fibrosis ?

What intervention to slow progression ?

How monitor response ?

and drug reactions ?














Teste anti-HCV para pessoas:

populações alta prevalência exposição a riscos:

• Transfusão antes 1992• UDIV/N, tatuagem, piercing• HIV +• Nascidos entre 1945-1965• Filhos mães hcv• Presidiários/ex-pres

Captação RR 2.9Detecção RR 1.7

PCR imediato nos anti-HCV+

Nos EUA, existem

2.7- 3.9 milhões de portadores do VHC

Estima-se que 45% - 85%

não foram sequer diagnosticados

Center for Disease Control and Prevention

Morbity and Mortality Weekly Report/ Vol 61/ No. 4/ August 2012

Center for Disease Control and Prevention

Morbity and Mortality Weekly Report/ Vol 61/ No. 4/ August 2012

75% dos infectadossão nascidos no período

1945-1965














Avaliação do grau de fibrose:• BH em larga escala = impraticável• Elastografia ou Fibroteste = caros• cenários carentes = APRI ou FIB4

Lentificar progressão:• avaliação ingesta álcool

• tratamento redução da ingesta

APRICut off 0.5 = 82% sens excl F2-4

Cut off 1.0 = 76%sens conf F4Cut off 2.0 = 94% espec conf F4

ELASTOGRAFIACut off 7kPA = 79% sens exc F2-4

Cutt off 14 kPA = 91%espec com F4

APRI

AST/lsn X 100/no plaquetas

FIB-4

idade x AST / plaq x √ALT














Quem tratar? Quando? TODOSTODOS adultos e crianças,

naives e experimentados, mono ou

coinfectados, incl UDIV ativo PRIORIDADEPRIORIDADE para F3 e F4

Como tratar ? PegIFN e não IFN convencional PR + TELA/BOCE gen 1 e não

PR SOF + RBV c/s PEG gen 1,2,3 e 4 SIME + PR gen 1b e 1a s/Q80K

TODOS os pacientes naives ou experimentados devem ser considerados para

tratamento

Tratamento deve ser PRIORIZADO para os pacientes com fibrose avançada (F3 e F4)

Tratamento é JUSTIFICADO em pacientes com fibrose moderada (F2)

Em pacientes com fibrose leve ou ausente (F0 e F1) a indicação e o momento de tratamento

É DISCUTÍVEL

Em contextos onde nenhuma das

novas opções estiver disponível, a terapia

tríplice com PR + Boceprevir/Telaprevir

permanece aceitável (genótipo 1)

Em contextos onde nenhuma das

novas opções estiver disponível, a

combinação de PegIFN + Ribavirina

permanece aceitável (genótipo 2-6)

NOVAS DROGAS DAA APROVADAS

Sofosbuvir

Simeprevir

Daclatasvir

Análogo Nucleotídeo

400 mg qd

Todos Genótipos

Alta barreira

Inibidor De Protease

150 mg qd

Genótipos 1 e 4

Baixa barreira

Inibidor NS5A

60 mg qd

Todos Genótipos

Baixa barreira

Guideline europeu - EASL 2014

G1 G2G2 G3G3

PEG+RBV+SOF 12s

PEG+RBV+SMV 24-48s

(G1b e G1a s/Q80K)

PEG+RBV+DCV 24s

(apenas G1b)

SOF+RBV 24s

SOF+SMV (~c/RBV) 12s

SOF+DCV (~c/RBV) 12-24s

SOF+RBV 12s

SOF+RBV+PEG 12s

PEG+RBV+SOF 12s

SOF+RBV 24s

SOF+DCV(~c/RBV)

12-24s

EASL 2014

No Brasil onde estamos?Do que dispomos?

• Faldaprevir

• Asunaprevir (IP)

• MK5172 (IP)

• MK7009 (IP)

• Daclatasvir (NS5A)

• GS8558 (NS5A)

• Daclatasvir + Asunaprevir

• GS5885 + G59451

RE

GIM

ES

C

OM

P

EG

IFN

FASE III

PR + PR + Simeprevir(IP)(IP)

Genótipo 1

PR + Sofosbuvir(NUC)PR + Sofosbuvir(NUC)

Genótipos 1,4,5,6

FASE III

RBV + RBV + Sofosbuvir(NUC)NUC)

Genótipo 2 e 3




• Faldaprevir (IP) + BI207127 (NNuc) + RBV

• Daclatasvir (NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV

• GS5885(NS5A) + Sofosbuvir(Nuc) + RBV


• Asunaprevir (IP) + Daclatasvir (NS5A) + BMS791325

2013 2014 2015 2016 2017


RE

GIM

ES

SE

M

PE

GIF

N

PRPR+ +

Boceprevir

ouTelaprevir

Genótipo 1


NOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIASNOVAS DROGAS - NOVAS ESTRATÉGIAS

20142014

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Vários novos regimes terapêuticos estarão disponíveis nos próximos meses (?) ou Vários novos regimes terapêuticos estarão disponíveis nos próximos meses (?) ou anos (quantos ?)anos (quantos ?)

Taxas de RVS muito elevadas (90% - 100%) serão obtidasTaxas de RVS muito elevadas (90% - 100%) serão obtidas

Melhor tolerados e de mais simples administração, alguns todo via oralMelhor tolerados e de mais simples administração, alguns todo via oral

A duração dos tratamentos será menor (12 a 24 semanas)A duração dos tratamentos será menor (12 a 24 semanas)

Grande parte dos indivíduos portadores vivem em áreas onde o trinômio Grande parte dos indivíduos portadores vivem em áreas onde o trinômio screening / screening / acesso acesso // financiamento financiamento ainda não está disponível de forma adequada ainda não está disponível de forma adequada

Jean-Michel Pawlotsky, F1000 Biology Reports 2012,4:5

tratamento da hepatite c crÔnica paulo roberto lerias de almeida doutor em hepatologia comitê...

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