transtornos do espectro autista farmacoterapia carlos a. gadia, md dan marino center miami childrens...

TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIA


Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami Children’s Hospital

Carlos A. Gadia, MD Dan Marino Center Miami Children’s Hospital

STATEMENT OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

STATEMENT OF POTENTIAL CONFLICTS OF INTEREST

Dr. Carlos Gadia has been a speaker and participated in Medical Advisory Boards for:

Elly LillyNovartisShire

Dr. Carlos Gadia has been a speaker and participated in Medical Advisory Boards for:

Elly LillyNovartisShire

Transtornos do Espectro AutistaTranstornos do Espectro Autista Tratamento Tratamento

Transtornos do Espectro AutistaTranstornos do Espectro Autista Tratamento Tratamento

Intervencão multidisciplinar

Terapias de linguagem e comunicacão

Técnicas de mudanças de comportamento

Programas educativos ou de trabalho

Intervencão multidisciplinar

Terapias de linguagem e comunicacão

Técnicas de mudanças de comportamento

Programas educativos ou de trabalho

Objetivo do uso de medicações é permitir a criança Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo beneficiar-se das terapias que está recebendo

e não de substituí-las.e não de substituí-las.Selecione os sintomas que se quer mudar:

Comportamentos Obsesivo-compulsivos/Estereotipias Falta de atenção Comportamentos agressivos/auto-mutilantes Transtornos de sono

Objetivo do uso de medicações é permitir a criança Objetivo do uso de medicações é permitir a criança beneficiar-se das terapias que está recebendo beneficiar-se das terapias que está recebendo

e não de substituí-las.e não de substituí-las.Selecione os sintomas que se quer mudar:

Comportamentos Obsesivo-compulsivos/Estereotipias Falta de atenção Comportamentos agressivos/auto-mutilantes Transtornos de sono

TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA

FARMACOTERAPIA

AUTISMO: Uso e Abuso de MedicaçõesAUTISMO: Uso e Abuso de Medicações

ABUSOABUSO

Exagerar os efeitos da medicação Não estamos tratando autismo

Não considerar o custo-benefício para a criança e para a família

Uso isolado

ABUSOABUSO

Exagerar os efeitos da medicação Não estamos tratando autismo

Não considerar o custo-benefício para a criança e para a família

Uso isolado

AUTISMOAUTISMO: Uso e Abuso de MedicaçõesUso e Abuso de MedicaçõesAUTISMOAUTISMO: Uso e Abuso de MedicaçõesUso e Abuso de Medicações

USO CORRETO:

Tratamento de sintomas específicos

Curta duração de tratamento

Possível uso em subgrupos específicos

Abrir janelas de oportunidadePermitir maximizar as intervenções sociais-

comunicativas-cognitivas-educacionais

USO CORRETO:

Tratamento de sintomas específicos

Curta duração de tratamento

Possível uso em subgrupos específicos

Abrir janelas de oportunidadePermitir maximizar as intervenções sociais-

comunicativas-cognitivas-educacionais

Estudos Duplo-cegos Controlados por Placebo em Autismo/TEA

Estudos Duplo-cegos Controlados por Placebo em Autismo/TEA

Anti-psicóticos (n=531)Anti-psicóticos (n=531)

Haloperidol: 4 estudos Haloperidol: 4 estudos

Risperidona: 4 estudosRisperidona: 4 estudos Aripiprazole: 2 estudoAripiprazole: 2 estudoOlanzepina: 1 estudoOlanzepina: 1 estudo

Fluoxetina: 2 estudos (n=61)Fluoxetina: 2 estudos (n=61) Fluvoxamina: 2 estudos (n=64)Fluvoxamina: 2 estudos (n=64) Clonidina: 2 estudos (n=15)Clonidina: 2 estudos (n=15) Clomipramina: 2 estudos (n=15)Clomipramina: 2 estudos (n=15) Buspirona: 1 estudo Buspirona: 1 estudo Metilfenidato: 1 estudo (n=10)Metilfenidato: 1 estudo (n=10) Naltrexone: 15 estudos (n= 180)Naltrexone: 15 estudos (n= 180) Fenfluramina: 14 estudos (n= 165)Fenfluramina: 14 estudos (n= 165) Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130)Piridoxina (Vitamina B-6): 5 estudos (n= 130) Secretina: 13 estudos (N >500)Secretina: 13 estudos (N >500)

Tratamento Farmacológico:

Escolha o Sintoma-Alvo

Falta de AtençãoFalta de Atenção ImpulsividadeImpulsividade

COCInstabilidade Afetiva

Agitação - Agressividade

Dist. de SonoAnsiedade

“Dez Mais” Problemas de Comportamento de acordo com Pais e Professores em TEA (n=487)“Dez Mais” Problemas de Comportamento de

acordo com Pais e Professores em TEA (n=487)

Pais Professores

1. Facilmente frustrado 62% 54%

2. Facilmente distraido 60% 60%

3. Falta de Atenção 54% 47%

4. Teimosia 51% 44%

5. Dificuldade de Concentração 49% 50%

6. Hiperatividade 44% 30%

7. Repetição Compulssiva 41% 25%

8. Auto-isolamento 36% 36%9. Hipersensibilidade 32% 22%

10. Estereotipia de Mãos 31% 26%

Lecavalier (2006) J Aut Dev Disord Usando 66-itens Nisonger Child Behavior Rating Form

TIPOLOGIA E FARMACOLOGIATIPOLOGIA E FARMACOLOGIA

Comportamentos agressivos

Comportamentos auto-mutilantes

Irritabilidade

Comportamentos agressivos

Comportamentos auto-mutilantes

Irritabilidade

NEUROLÉPTICOS Haloperidol Risperidona* Olanzepina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazole*

NEUROLÉPTICOS Haloperidol Risperidona* Olanzepina Quetiapina Ziprasidona Aripiprazole*

*Aprovados pelo FDA para uso em crianças autistas

NEJM 347(5): 314-321, Aug 1, 2002



Estudo de Risperidona (RUPP)Estudo de Risperidona (RUPP) Fase 1:Fase 1: 8 semanas, duplo-cIego, randomizado, controlado por placebo

Fase 2:Fase 2: 4 meses, estudo aberto de extensão: Grupo de crianças sem reposta tratados com placebo

Grupo de crianças com resposta tratados com Risperidona

Fase 3:Fase 3: 2 meses, descontinuação controlada por placebo

101 crianças: 82 M, 19 F

Risperidona = 49 Placebo = 52

Idade média: 8.8 a ( 5 to 17)

Sem diferenças significativas intra-grupos em outras medições

RUPP Autism Netmork N Engl J Med. 2002 ; 347:314321.


FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA


FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA

Estudo de Risperidona - Protocolo IIEstudo de Risperidona - Protocolo II (RUPP Autism Network)(RUPP Autism Network)

Fase 2: 4 meses, estudo aberto de extensão para Grupo de crianças sem resposta tratados com placebo Grupo de crianças com resposta tratados com Risperidona

Fase 3: 2 meses, descontinuação controlada por placebo

Melhora nas medidas de irritabilidade se mantiveram

Efeito colateral mais importante: ganho de peso ganho de peso 5.6kg ± 3.9kg5.6kg ± 3.9kg

> 2 primeiros meses (1.4 kg/mês ± 0.88 kg/mes)> 2 primeiros meses (1.4 kg/mês ± 0.88 kg/mes)

TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTA FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA

Risperidona RUPP 2005 Estudo de Extensão

Risperidona em AutismoRisperidona em Autismo

Sólida evidencia de melhora de comportamento agressivo, irritabilidade e comportamentos auto-mutilantes e mudanças de humor em estudos DCPC

Bem tolerada e efetiva por até 6 meses

Necessário monitorar movimentos involuntários, ganho de peso e síndrome metabólica

Sólida evidencia de melhora de comportamento agressivo, irritabilidade e comportamentos auto-mutilantes e mudanças de humor em estudos DCPC

Bem tolerada e efetiva por até 6 meses

Necessário monitorar movimentos involuntários, ganho de peso e síndrome metabólica


Aripiprazole em Autismo

14-semanas estudo aberto ( 6 semanas de ajuste de dose; 8 semanas de manutenção)

25 jovens (5-17 anos; média 8.6 anos) QI 48-122 (média 84)

Sem outras medicações

ABC Irritabilidade > 18

Dose final 2.5-15 mg/dia (média 7.8 mg/d)

Ganho de peso médio 2.3 kg ( -1.5 a +3.5 kg)

22/25 (88%) “melhor” ou muito melhor” com redução > 25% no ABC-I Stigler et al. J Child Adolesc Psychopharmacology,2009.19(3):265-74



AUTISTIC SPECTRUM DISORDERSPHARMACOTERAPY

A PLACEBO-CONTROLLED, FIXED-DOSE STUDY OF ARIPIPRAZOLE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH IRRITABILITY ASSOCIATED WITH AUTISTIC DISORDER RONALD N. MARCUS, M.D., RANDALL OWEN, M.D., LISA KAMEN, M.H.A., GEORGE MANOS, PH.D., ROBERT D. MCQUADE, PH.D.,WILLIAM H. CARSON, M.D., AND MICHAEL G. AMAN, PH.D



Estudo DCPC: 218 autistas (idade média 10 anos)

8 semanas de dose fixa de aripiprazole (5, 10, 15 mg)

Medida primária de eficácia : ABC-I ; Pela 8a semana os 3 grupos (5, 10, 15mg) separaram de placebo

Medidas secondárias: - Estereotipias/Hiperatividade: 8a semana os 3 grupos separaram de placebo

- Letargia/Isolamento Social: sem diferença x placebo - Children’s Yale-Brown OC : grupo de 15mg melhor que placebo pela 8a. semana

Efeitos colaterais (> 10% e 2x > placebo) - Sedação, sintomas extrapiramidais - Ganho de peso: 1.5 kg x 0.4kg placebo (40% < estudo comparavel com risperidona)

Marcus R et al.Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2009; 48:1110-1119

http://www.jaacap.com/article/S0890-8567(09)60259-8/abstract


Estudo DCPC: 98 autistas (idade média 9 anos)

8 semanas de doses flexíveis de aripiprazole: começando com 2mg e aumentando até 15 mg se necessário (dose média 8.5mg)

Medidas primárias de eficácia : ABC-I e CGI A partir da 1a semana o grupo com medicação separou de placebo

Efeitos colaterais (> 5% e 2x > placebo) - Sedação, sintomas extrapiramidais - Ganho de peso: 1.9 kg x 0.5kg placebo (20% < estudo comparavel com risperidona)

Owen, R. et al. Pediatrics 2009;124:1533-1540


Efeitos Colaterais Ganho de Peso Efeitos Colaterais Sérios

Risperidona Sim Hepatotoxicidade ↑ prolactina

Quetiapina Sim Convulsões ↑ QTc

Olanzapina Sim ↑ triglicerídios ↑ Risco Diabetes tipo2

Ziprasidona Não ↑ QTc

Efeitos Colaterais Ganho de Peso Efeitos Colaterais Sérios

Risperidona Sim Hepatotoxicidade ↑ prolactina

Quetiapina Sim Convulsões ↑ QTc

Olanzapina Sim ↑ triglicerídios ↑ Risco Diabetes tipo2

Ziprasidona Não ↑ QTc



Antipsicóticos AtípicosAntipsicóticos Atípicos ■ Utilizados em uma variedade de problemas em crianças

■ Importante selecionar comportamentos específicos para avaliar resposta/eficácia

■ risco de SEP, mas ganho de peso é possível; ↑ risco de DM-tipo 2

■ Sómente para problemas comportamentais severos e com a dose efetiva mas baixa possível

■ Mais estudos são necessários: mono x politerapia combinada a terapias comportamentais




DepressãoAnsiedadeComportamentos Repetitivos Mudança de ânimoComportamentos Auto-mutilantes

DepressãoAnsiedadeComportamentos Repetitivos Mudança de ânimoComportamentos Auto-mutilantes

Anti-DepressivosClomipraminaFluoxetinaFluvoxaminaSertralinaCitalopram/Escitalopram

Estabilizadores de ânimo

Anti-DepressivosClomipraminaFluoxetinaFluvoxaminaSertralinaCitalopram/Escitalopram

Estabilizadores de ânimo

Estudos Controlados de SSRIs em TEAEstudos Controlados de SSRIs em TEA

MedicaçãoMedicação AmostraAmostra Design Design Resultados Resultados Efeitos Colate Efeitos Colateraisrais

Fluoxetina1 45 crianças plac-cont comp. repetitivos sem diferenças

Fluoxetina2 6 adultos plac-cont ansiedade não descritos

Fluvoxamina3 30 adultos d-c/plac-cont agressão náusea/sedação comp. repetitivos

Fluvoxamina4 34 crianças d-c/plac-cont sem diferença insônia com placebo agressividade

1 Hollander et al. Neuropsychopharmacol, 20052 Buchsbaum et al. Int J Neuropsychopharmacol, 20013 McDougle et al. Arch Gen Psych, 19964 McDougle et al. J Autism Dev Disord, 2000



Percentage of children with a rating of much improved or very much improved on the Clinical Global Impressions,

Improvement subscale during the 12-week trial

Lack of Efficacy of Citalopram in Children With Autism Spectrum Disorders and High Levels of Repetitive Behavior Bryan H. King, MD; Eric Hollander, MD; Linmarie Sikich, MD; James T. McCracken, MD; Lawrence Scahill, MSN, PhD; Joel D. Bregman, MD; Craig L. Donnelly, MD; Evdokia Anagnostou, MD;Kimberly Dukes, PhD; Lisa Sullivan, PhD; Deborah Hirtz, MD; Ann Wagner, PhD; Louise Ritz, MBA; for the STAART Psychopharmacology Network Arch Gen Psychiatry 2009;66:583-590

The mean scores on the Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scales modified for pervasive developmental

disorders (CYBOCS-PDD) over time

TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTAFARMACOTERAPIA


Hiperatividade

Impulsividade

Desatenção

Hiperatividade

Impulsividade

Desatenção

Estimulantes do SNCEstimulantes do SNC MetilfenidatoD-metilfenidatoSais de Anfetaminas

Agonistas Alfa-AdrenérgicosAgonistas Alfa-AdrenérgicosClonidinaGuanfacina

AtomoxetinaAtomoxetina

Estimulantes do SNCEstimulantes do SNC MetilfenidatoD-metilfenidatoSais de Anfetaminas

Agonistas Alfa-AdrenérgicosAgonistas Alfa-AdrenérgicosClonidinaGuanfacina

AtomoxetinaAtomoxetina



Não deixar passar outras possíveis explicações para “sintomas tipo TDAH”Não deixar passar outras possíveis explicações para “sintomas tipo TDAH”

Dificuldades de Comunicação

Agitação

Ansiedade

Comportamentos agressivos causados por dificuldades em tolerar transições

Não deixar passar outras possíveis explicações para “sintomas tipo TDAH”Não deixar passar outras possíveis explicações para “sintomas tipo TDAH”

Dificuldades de Comunicação

Agitação

Ansiedade

Comportamentos agressivos causados por dificuldades em tolerar transições

Estudos mais antigos com Neuro-estimulantes em TEA Anfetaminas: pouco efetivas e pobremente toleradas

– Aumento de Estereotipiea

– Agressividade Dificuldades para interpretar resultados

– Variabilidade Diagnóstica

– Crianças muito jovens (idades entre 3-6 anos)

– Objetivos pouco clarosCampbell et al (1972) J Autism Child Schizophr 2:343-358

Campbell et al (1976) Curr Therap Res 19:70-86

Estudos com Neuro-estimulantes em TEA Estudos com Neuro-estimulantes em TEA



Autistas (5-14 anos) e “ sintomas significativos de TDAH ”

Período de 7 dias para testar a dose (n=72)

4 semanas: DC crossover; 3 doses de Metifenidato (3x/dia) e placebo (n=66)

Baixa ~ 0.125 mg/kg/doseMedia ~ 0.25 mg/kg/doseAlta ~ 0.5 mg/kg/dose

Autistas (5-14 anos) e “ sintomas significativos de TDAH ”

Período de 7 dias para testar a dose (n=72)

4 semanas: DC crossover; 3 doses de Metifenidato (3x/dia) e placebo (n=66)

Baixa ~ 0.125 mg/kg/doseMedia ~ 0.25 mg/kg/doseAlta ~ 0.5 mg/kg/dose

RUPP Autism Network Study of Methylphenidate in Children with PDD+Hyperactivity

Estudos com Neuro-estimulantes em TEA Estudos com Neuro-estimulantes em TEA

DCPC crossover:16 crianças com TEA (5-15 anos)

6 semanas(1 semana washout); 2x/dia com doses de até 1.4 mg/kg/d

por 3 semanas (dose média 44.2 mg/d)

Melhora significativa na escala ABC-H, mas não em atenção

1/16 interrompeu devido a agressividade

Resposta positiva: 57% (pais); 43% (professores)

- Menor do que em população típica

- Similar a neuro-estimulantes no estudo RUPP

Menos efeitos colaterais comparando-se com estudos com

neuro-estimulantes mas todas as crianças com queixas GI

DCPC crossover:16 crianças com TEA (5-15 anos)

6 semanas(1 semana washout); 2x/dia com doses de até 1.4 mg/kg/d

por 3 semanas (dose média 44.2 mg/d)

Melhora significativa na escala ABC-H, mas não em atenção

1/16 interrompeu devido a agressividade

Resposta positiva: 57% (pais); 43% (professores)

- Menor do que em população típica

- Similar a neuro-estimulantes no estudo RUPP

Menos efeitos colaterais comparando-se com estudos com

neuro-estimulantes mas todas as crianças com queixas GI

Atomoxetine for hyperactivity in autism spectrum disorders: placebo-controlled crossover pilot trial.Arnold LE, Aman MG, Cook AM, Witwer AN, Hall KL, Thompson S, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 Oct;45(10):1196-205.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Arnold%20LE%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstract

Hiperatividade

Impulsividade

Falta de Atenção

Hiperatividade

Impulsividade

Falta de Atenção

Open-Label Guanfacine in Children with PDD Estudo aberto, prospectivo x 8 semanas 27 crianças com TID (5-15 anos) Metilfenidato inefetivo ou não tolerado ↑ de 0.5 mg q4 dias, até um max de 3.5mg/dia ÷ 3x/dia 12/25 (48%) com boa resposta (CGI)

Scahill et al. J Child Adolesc Psychopharmacol.16(5):589-98 2006

Open-Label Guanfacine in Children with PDD Estudo aberto, prospectivo x 8 semanas 27 crianças com TID (5-15 anos) Metilfenidato inefetivo ou não tolerado ↑ de 0.5 mg q4 dias, até um max de 3.5mg/dia ÷ 3x/dia 12/25 (48%) com boa resposta (CGI)

Scahill et al. J Child Adolesc Psychopharmacol.16(5):589-98 2006

TRANSTORNOS DO ESPECTRO AUTISTAFARMACOTERAPIAAgonistas Alfa-Adrenérgicos: Clonidina & Guanfacina

Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder 6 semanas DCPC cross-over: 8 crianças ( 5-13 anos) dose: 0.15-0.20 mg/dia

33% menos irritabilidade no ABC (professor) nenhuma diferença (médicos) Melhora em hiperatividade e estereotipias 4/6 recorrencia em estudo de follow-upJaselskis CA, Cook EH Jr, Fletcher KE, Leventhal BL.

J Clin Psychopharmacol.12(5):322-7,1992

Hiperatividade

Impulsividade

Falta de Atenção

Hiperatividade

Impulsividade

Falta de Atenção

A double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of transdermal clonidine in autism Placebo X clonidina em 7 autistas (5-33 anos) Melhora significativa: Clinician and Parent global scales Nenhuma melhora: Conners (pais)

Fankhauser MP et al. J ClinPsychiatry: 53(3):77-82, 1992.


Agonistas Alfa-Adrenérgicos: Clonidina & Guanfacina



Distúrbios Do SonoDistúrbios Do Sono

Insonia e distúrbios do ritmo circadiano são muito comuns nos TEA

Muito pouca pesquisa em relação a tratamento

Medicações comumente usadas: alfa-agonistas, trazodone, antipsicóticos atípicos, benzodiazepínicos

Melatonina



Distúrbios Do SonoDistúrbios Do SonoMelatonina: Dois estudos abertos com criancas autistasMelatonina: Dois estudos abertos com criancas autistas

15 crianças Asperger: 3mg (liberação imediata) 30 min antes de deitar x 15 crianças Asperger: 3mg (liberação imediata) 30 min antes de deitar x 2 semanas; período de latencia diminuiu em todas durante 2 semanas de 2 semanas; período de latencia diminuiu em todas durante 2 semanas de tratamentotratamento Paavonen et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003Paavonen et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2003

Combinação de liberação imediata + liberação lenta (3 a 6 mg): melhora Combinação de liberação imediata + liberação lenta (3 a 6 mg): melhora em diários de sono/questionários; retorno aos padrões prévios 1 mês após em diários de sono/questionários; retorno aos padrões prévios 1 mês após retiradaretirada

Giannotti et al. J Autism Dev Dis 2006Giannotti et al. J Autism Dev Dis 2006

Níveis de excreção urinária de 6 sulfatoximelatonina mais baixos em Níveis de excreção urinária de 6 sulfatoximelatonina mais baixos em crianças com TEA e com correlação negativa com medidas de crianças com TEA e com correlação negativa com medidas de comunicação social.comunicação social. Tordjman et al al. Biol Psychiatry 2005Tordjman et al al. Biol Psychiatry 2005

Descargas Epileptiformes com/sem Convulsões Descargas Epileptiformes com/sem Convulsões

Antiepilépticos/Estabilizadores de ânimo Ácido Valpróico Lamotrogina Topiramato Carbamazepina Gabapentina

Imuno-Moduladores ACTH (4-9)Analogos (ORG-2766) Prednisona /ACTH Imunoglobulina EV

Antiepilépticos/Estabilizadores de ânimo Ácido Valpróico Lamotrogina Topiramato Carbamazepina Gabapentina

Imuno-Moduladores ACTH (4-9)Analogos (ORG-2766) Prednisona /ACTH Imunoglobulina EV



Antiepiléticos como Moduladores de Humor

ACIDO VALPROICO:

Hellings et al. J Child Adolesc Psychopharmacology, 2005: DCPC 8 semanas 30 pacientes com TID (6-32 anos) com agressividade significativa dose 20 mg/kg/dia, nível médio 77.7 Sem diferenças significtivas no ABC (Irritabilidade ou Agressão) Aumento significativo do apetite

Hollander et al. Int J Neuropsychophrmacol, 2006 DCPC, 8 semanas 13 pacientes com TEA (idade média 9 anos) Dose média: 833.9 mg/dia Melhora em comportamentos repetitivos (CY-BOCS)


ACIDO VALPROICO:

Hellings et al. J Child Adolesc Psychopharmacology, 2005: DCPC 8 semanas 30 pacientes com TID (6-32 anos) com agressividade significativa dose 20 mg/kg/dia, nível médio 77.7 Sem diferenças significtivas no ABC (Irritabilidade ou Agressão) Aumento significativo do apetite

Hollander et al. Int J Neuropsychophrmacol, 2006 DCPC, 8 semanas 13 pacientes com TEA (idade média 9 anos) Dose média: 833.9 mg/dia Melhora em comportamentos repetitivos (CY-BOCS)



LAMOTRIGINA

Belsito et al. J Aut Dev Disord, 2001 DCPC: 18 semanas, 8 semanas aumento progressivo até 5 mg/kg/dia

manutenção por 4 semanas, 2 semanas retirada, 4 semanas sem medicação 28 rianças (3-11 anos) Sem diferenças significativas (ABC Irritabilidade) Sem diferenças significativas em efeitos colaterais

LEVETIRACETAN

Wasserman et al. Int Clin Psychopharmacology, 2006 DCPC: 20 crianças com TEA (idade média 8.7 anos) Dose média: 863 mg/dia Sem diferença comparado com placebo (ABC-Irritabilidade, pais) in Aumento de irritabilidade (professores) Nenhuma análise estatistica de efeitos colaterais

LAMOTRIGINA

Belsito et al. J Aut Dev Disord, 2001 DCPC: 18 semanas, 8 semanas aumento progressivo até 5 mg/kg/dia

manutenção por 4 semanas, 2 semanas retirada, 4 semanas sem medicação 28 rianças (3-11 anos) Sem diferenças significativas (ABC Irritabilidade) Sem diferenças significativas em efeitos colaterais

LEVETIRACETAN

Wasserman et al. Int Clin Psychopharmacology, 2006 DCPC: 20 crianças com TEA (idade média 8.7 anos) Dose média: 863 mg/dia Sem diferença comparado com placebo (ABC-Irritabilidade, pais) in Aumento de irritabilidade (professores) Nenhuma análise estatistica de efeitos colaterais




Outras Medicações Estudadas em AutismoOutras Medicações Estudadas em Autismo

NÃO EFETIVASNaltrexone: Naltrexone: Sistema Sistema Endógeno Opioide envolvido em auto-agressão ?Endógeno Opioide envolvido em auto-agressão ? Níveis elevados de beta-endorfinas em alguns adultos autistasNíveis elevados de beta-endorfinas em alguns adultos autistas CAM mantidos pela necessidade de atenuar sensação dolorosa ?? CAM mantidos pela necessidade de atenuar sensação dolorosa ??

Efeitos modestos em hiperatividadeEfeitos modestos em hiperatividade Nenhum efeito em sintomas sociais ou auto-mutilantesNenhum efeito em sintomas sociais ou auto-mutilantes

SecretinaSecretina: não demonstrou diferenças significativas comparado com placebo : não demonstrou diferenças significativas comparado com placebo em 5 estudos DCPCem 5 estudos DCPC

NÃO COMPROVADAMENTE EFETIVAS MAS MERECEDORAS DE MAIS ESTUDOS

– Agentes Colinérgicos (Donepezil, etc)

– Agentes Glutamatérgicos (Memantina, etc)

INTERVENÇÕES FARMACOLÓGICAS É este o futuro?


Autistas Controles

Using BRB-ArrayTools, a total of 136 genes were identified as being differentially expressed between children with autism on risperidone (four left columns) compared to control children matched for age, sex, and race (right four columns). A supervised cluster analysis of the 136 genes (Y axis) showed complete separation of children with autism on risperidone compared to controls.

Farmacogenômica da Risperidona

Hendren and Sharp

INTRANASAL OXYTOCIN IMPROVES EMOTION RECOGNITION

FOR YOUTH WITH AUTISM SPECTRUM DISORDERSGuastella AJ et al. Biol Psychiatry, Nov 2009

INTRANASAL OXYTOCIN IMPROVES EMOTION RECOGNITION

FOR YOUTH WITH AUTISM SPECTRUM DISORDERSGuastella AJ et al. Biol Psychiatry, Nov 2009 DCPC

16 pacientes com TEA (12-19 anos) Reading the Mind in the Eyes Task (avalia habilidade de “ler emoções” examinando o olhar em expressões faciais

afetivas sutis) Dose única, 18 or 24 IU, 45 minutos antes do teste

DCPC 16 pacientes com TEA (12-19 anos) Reading the Mind in the Eyes Task (avalia habilidade de “ler emoções” examinando o olhar em expressões faciais

afetivas sutis) Dose única, 18 or 24 IU, 45 minutos antes do teste


Figure 2. RALT. A, Letters “A” and “B” flanked either a female or a male facial display in social trials and a black circle in nonsocial trials. Subjects judged whether three-digit numerical items presented repeatedly on a computer screen belonged to either category “A” or “B”; visual feedback immediately followed each judgment. Neutral faces changed to happy for correct responses or to angry for incorrect responses in the social condition (S). Black circles changed to green for correct responses or to red for incorrect responses in the nonsocial condition (NS).

Bi, Percentage correct responses for the nonsocial condition did not differ between male subjects treated with OT (n24) or placebo (PLC, n24). Bii, Oxytocin increased overall performance up to 27.37.8% above chance level in male subjects, compared to 20.38.3% above chance for placebo controls in the social condition (*p0.05). Biii, Reaction times for the nonsocial condition did not differ between male subjects treated with oxytocin or placebo. Biv, Reaction times for the social condition did not differ between male subjects treated with oxytocin or placebo. Ci, Percentage correct responses did not differ between two UW patients and controls (CTRL, n16) for the nonsocial condition.

Cii, Percentage correct responses decreased in UW patients compared to controls for the social condition (see Results section for Z scores). Ciii, Reaction times did not differ between UW patients and controls for the nonsocial condition. Civ, Reaction times were increased for UW patients compared with controls for the social condition. Significance threshold *p0.05 indicates differences between groups. Error bars indicate SEM.

Oxytocin Enhances Amygdala-Dependent, Socially -Reinforced Learning and Emotional Empathy in Humans

Hullerman et all.The Journal of Neuroscience, April 7, 2010

PROMOTING SOCIAL BEHAVIOR WITH OXYTOCIN IN HIGH-FUNCTIONING AUTISM SPECTRUM DISORDERS

Andari E et al. Proc Natl Acad Sci, Feb 2010

PROMOTING SOCIAL BEHAVIOR WITH OXYTOCIN IN HIGH-FUNCTIONING AUTISM SPECTRUM DISORDERS

Andari E et al. Proc Natl Acad Sci, Feb 2010

Conclusions: Clinically significant adverse effects were not identified in this study of single dose fenobam across the range of dosages utilised. The positive effects seen in animal models of FXS treated with fenobam or other mGluR5 antagonists, the apparent lack of clinically significant adverse effects, and the potential beneficial clinical effects seen in this pilot trial support further study of the compound in adults with FXS.

Conclusions: Clinically significant adverse effects were not identified in this study of single dose fenobam across the range of dosages utilised. The positive effects seen in animal models of FXS treated with fenobam or other mGluR5 antagonists, the apparent lack of clinically significant adverse effects, and the potential beneficial clinical effects seen in this pilot trial support further study of the compound in adults with FXS.

A pilot open label, single dose trial of Fenobam in adults with fragile X syndrome

Berry-Kravis et al. J Med Genet 2009

Mechanism-based approaches to treating fragile X.Gül Dölen et al. Pharmacology and Therapeutics, 2010 in pressMechanism-based approaches to treating fragile X.Gül Dölen et al. Pharmacology and Therapeutics, 2010 in press

Studies in Progress:

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Pharmacokinetic, Safety and Tolerability, and Exploratory Efficacy and Pharmacodynamic Effects Study of RO4917523 in Adult Patients With Fragile X Syndrome (Roche)

A Multi-Centre, Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled, Two-Period, Crossover Proof-of-Concept Study in Male Patients With Fragile X Syndrome to Assess the Efficacy, Safety and Tolerability of Multiple Oral Doses of AFQ056 (Novartis)

Study Finished (no published results): A Single-Dose, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Study in Healthy, Normal Volunteers to Assess the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of STX107

mTOR signaling: At the crossroads of plasticity, memory and diseaseHoefer C & Klann E. Trends in Neurosiences, 2009

mTOR signaling: At the crossroads of plasticity, memory and diseaseHoefer C & Klann E. Trends in Neurosiences, 2009

Franz et al. Ann Neurol 2006

Já fiz meu diagnóstico pela internet. Estou aqui para uma segunda opinião.

Changes in organismal physiology in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment

Tropea D. et.al. PNAS 2009;106:2029-2034

©2009 by National Academy of Sciences

Changes in brain structure in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment



Changes in synaptic transmission in MeCP2 mutant mice and the effects of IGF-1 treatment



Fig. 1. Rescue of prepulse inhibition of startle in Fmr1 KO mice. Both wild type and Fmr1 KO mice were subjected to prepulse inhibition of startle procedures. Fmr1 KO mice displayed a dramatic impairment of PPI on day 1 (baseline levels). This reduction was rescued to wild type levels on day 2 by injection of 20 mg/kg MPEP 30 min prior to training. Interestingly, the wild types showed an equal improvement of PPI performance after injection of MPEP.

Rescue of behavioral phenotype and neuronal protrusion morphology in Fmr1 KO mice.De Vrii Fet al. Neurobiol Dis 2008

transtornos do espectro autista farmacoterapia carlos a. gadia, md dan marino center miami childrens...

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