transiciÓn epitelio-mesÉnquima y progresiÓn...

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMAY

PROGRESIÓN TUMORAL

Patricia Bernal BravoSara Gil Rodríguez

ÍNDICE

3.Introducción

4.Uniones celulares

5.Cadherinas

6.Snail

7.Transición epitelio-mesénquima (TEM)

8.Conclusiones

9.Bibliografía

TIPOS DE CÁNCER MÁS COMUNES

-Sarcoma: tumor maligno originado en tejidosconectivos

-Leucemia: aumento en los niveles de leucocitos,afecta a sangre y médula ósea

-Linfoma: cáncer del sistema linfático, afecta a loslinfocitos

-Carcinoma: tumor maligno originado en célulasepiteliales (80%)

EVENTOS COMUNES EN CÉLULAS CANCEROSAS

-Autosuficiencia en señales de proliferación

-Evasión de muerte celular

-Limitación del potencial replicativo

-Angiogénesis aberrante

-Invasión tisular y metástasis

Estas capacidades hacen que las células tumoralessean entidades autónomas capaces de propagarse portodo el organismo

PASOS DEL PROCESO DE METÁSTASIS

PASOS DEL PROCESO DE METÁSTASIS

-Invasión, requiere de células epiteliales neoplásicas, conpérdida de la adhesión célula-célula, ganancia de motilidady capacidad de invadir tejidos adyacentes

-Intravasación, las células tumorales penetran a través delendotelio y pasan a la sangre o a vasos linfáticos

-Extravasación, a través del endotelio capilar, en sitiosdistintos a su origen

-En el nuevo entorno, un pequeño grupo de célulasmetastásicas proliferan (micrometástasis), apareciendo untumor maligno, secundario

PASOS PRINCIPALES EN LA TEM

-Pérdida depolaridad epitelial yadhesión célula-célula y célula-matriz

-Adquisición defenotipofibroblastoide ymigratorio. Requierereorganización delcitoesqueleto

- Pérdida de proteínas específicas de epitelio, como E-cadherina einducción de marcadores mesenquimáticos como vimentina

Immunofluorescence labeling of NBT-II cellsBefore and after EGF induction showing theloss of desmosomes, as visualized with an

antibody against desmoplakin.

UNIONES CELULARES

1.Uniones ocluyentes

2.Uniones adherentes

3.Uniones comunicantes (gap)

UNIONES CELULARES

1.Uniones ocluyentes

·Componente másapical del complejode unión entrecélulas epiteliales

·Constituido por laproteínatransmembranariaocludina, asociadacon las proteínas dezonula ocludens(ZO-1, ZO-2 yZO-3)

UNIONES CELULARES2. Uniones adherentes

· Forman adhesiones laterales entre células epiteliales a travésde proteínas que se unen al citoesqueleto de célulascontiguas

2.a. Zonula adherens, interacciona con la red de filamentos de actinadentro de la célula (célula-célula)

2.b. Desmosomas, interaccionan con los filamentos intermedios(célula-célula)

2.c. Contactos focales, anclan los filamentos de actina delcitoesqueleto a la membrana basal (célula-matriz)

2.d. Hemidesmosomas, anclan filamentos intermedios delcitoesqueleto a la membrana basal (célula-matriz)

UNIONES CELULARES2.a. Zonula adherens

Compuesta por la molécula deadhesión E-cadherina, unaproteína integral demembrana

2.b. Desmosomas

Estructura que proporciona unaadherencia muy fuerte, nocontinua. Compuesta porproteínas comodesmoplaquina y placoglobina

UNIONES CELULARES2.c. Contactos focales

- Cara citoplasmática a la quese unen los filamentos deactina

- Región transmembranaria- Cara extracelular que se une

a las glucoproteínas de lamatriz (laminina yfibronectina)

Su componente principal son lasintegrinas, que interaccionancon proteínas fijadoras deactina (α-actinina, vinculina,talina, paxilina)

UNIONES CELULARES2.d. Hemidesmosomas

Localizadas en la superficiecelular basal

Formado por una placa adhesiónen el lado citoplasmático

3. Uniones comunicantes

Acumulación de poros o canalestransmembranariosdispuestos muy juntos,denominados conexones

Permiten el intercambio deiones, moléculas reguladorasy metabolitos pequeños

INTEGRINAS

-Sirven como nexostransmembranarios entre lamatriz extracelular y elcitoesqueleto

-Importantes en vías deseñalización, regulando laproliferación, diferenciación y laapoptosis

-Regulan la morfogénesis y laTEM inducida por factores decrecimiento

-Los heterodímeros α/βmuestran una capacidadespecífica de unión a ligandoscomo fibronectina y procolágeno.

METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMPs)

Son endopeptidasas dependientesde zinc, compuestas al menos por:

-Un pro-dominio (las mantienecomo proenzimas latentes)

-Un dominio catalítico

-Un dominio con el sitio activoaltamente conservado. Posee unmotivo que contiene tres residuosde histidina implicados en la unióndel zinc, necesario para laactividad de las MMP

Degradan los componentes de lamatriz extracelular y tambiéncitocinas, receptores parafactores de crecimiento ymoléculas de adhesión

METALOPROTEINASAS DE MATRIZ (MMP)- Las MMP más inducibles contienen un elemento regulador en cis AP-1 en supromotor. Algunos promotores contienen una región que se une a factores detranscripción de la familia ETS

-La producción de enzimas catalíticas requiere la eliminación proteolítica delprodominio

-Las MMP se secretan o anclan a la membrana celular por un dominiotransmembranario

-Casi todas las MMP poseen un dominio que les confiere la especificidad desustrato

- Se pueden dividir en: colagenasas, estromalisinas, queratinasas y MT-MMP(transmembrana), basadas en la preferencia por el sustrato

-Casi todas se expresan tanto en tejidos normales como en tejidostumorales; otras sólo en tejidos tumorales como la estromalisina-1 (MMP-3)

-Se expresan durante el desarrollo y en procesos que requieren migracióncelular y remodelación tisular

- La inducción de su expresión se lleva a cabo por: citocinas, factores decrecimiento, modificaciones del ambiente celular e interacciones célula-célula

CADHERINAS

- Hay varios tipos de moléculas que pueden mediar la adhesión celular. Lascadherinas son moléculas de adhesión dependientes de calcio

-Tipos de cadherinas:

· N-cadherina: cadherina neural. Aparece en células del mesodermodurante la gastrulación cuando las células pierden la expresión de E-cadherina. Hay una gran expresión de estas moléculas en el SNC endesarrollo.

· P-cadherina: cadherina placentaria.

· EP-cadherina: implicada en la adhesión entre blastómeros.

· Protocadherina: similares a las clásicas pero sin cateninas que lasunan al citoesqueleto.

· E-cadherina: cadherina epitelial (L-CAM). Se expresa de formatemprana en embriones de mamíferos. Después, la molécula serestringe a tejidos epiteliales de embriones y adultos.

- Unión homofílica

CADHERINAS

CADHERINAS

- Parece que la unión cadherina-catenina es similar en todas lascélulas. Pero las señales activadas son distintas según la cadherinay el tipo de célula.

- La señalización por β-cateninas y la migración dependen de ladensidad celular y del ambiente del tumor

- Las células contactan con otras células a través de las cadherinas,produciéndose señales:

a) Señalización a través de la familia Rho de GTPasas pequeñas

b) Modulacíón de la vía Wnt

c) Interacciones entre cadherinas y receptores tirosina-cinasa

CADHERINAS

Cadh-Cadh

TEM

ROCK

RhoA

Rac 1 y Cdc 42

IQ GAP1-βcat

α-cat / βcat

Cadh-cat-citoes

SRF y Stat5

-

+

+

+

+ +

-

+ -

a) Señalización a través de la familia Rho de GTPasas pequeñas

CADHERINAS

Cadh-Cadh

Genes de proliferacióncelular, inestabilidad delas uniones celulares y

migración celular

β-cat / LEF-TCF

β-cat citosol

Wnt, EGF, HGF Sin Wnt

Complejo

β-cat/APC/GSK3 β/axina

Degradación deβ-cat

Wnt

- +

+

-

b) Modulación de la vía Wnt

CADHERINAS

c) Interacciones entre cadherinas y receptores tirosina-cinasa

-Hay β-cateninas que se encuentran asociadas a receptores de HGF.Las β-cateninas pueden ser liberadas y transportadas al núcleomediante activación del receptor (HGFR) y fosforilación de tirosinas.Así las β-cateninas libres se estabilizan y pueden transportarse alnúcleo.

- Los complejos cadherina-catenina están asociados a receptorestirosina-cinasa (son receptores para factores de crecimiento), ytirosina-fosfatasa (inhiben a las cateninas). El tratamiento confactores de crecimiento conduce a una adhesión intercelularinestable y a la migración celular.

CADHERINAS

Efectos y dianas de las β-cateninasLa delección del gen α-catenina y la mutación del gen β-catenina dalugar a cáncer invasivo y metastásico. Los complejos de E-cadherina-catenina se rompen:

- Disminuye la cohesión célula-célula o célula-sustrato

- Aumenta la movilidad

- Expresión de otros genes (por ejemplo, las MMP)

-Mutaciones en proteínas reguladoras como APC causan acumulaciónde β-catenina, desrregulándose así la expresión de sus genes diana

-Si disminuye la β-catenina citosólica, disminuye el crecimientocelular.

Si se pierden cadherinas (células tumorales), se aumenta la señalTCF-β-cateninas, que estimula la proliferación.

CADHERINAS

Efectos y dianas de las β-cateninas-MMP: se unen a la superficie celular y liberan E-cadherinas al medio(inhibición de la adhesión celular).

Las MMP pueden degradar otras moléculas de adhesión celular a lamatriz como por ejemplo CD44 e integrinas, favoreciendo lamigración. También pueden degradar receptores para factores decrecimiento, liberar el ligando Fos activo o estimular la apoptosis decélulas epiteliales.

-Ciclina D1 (estimula la progresión del ciclo celular), c-myc, WISP,fibronectina, vimentina, activador del plasminógeno tipouroquinasa,…

- Al añadir HGF y EGF (factores de crecimiento) se aumenta lamotilidad, tienen efecto sinérgico con β-catenina. También seobserva aumento de osteopontinas (proteína secretada asociada a lamatriz), que estimulan crecimiento tumoral, activan las MMP ypromueven la migración celular.

CADHERINAS

Represión de E-cadherina

-Mecanismos de inhibición:

- Mutaciones génicas

- Hipermetilaciones del promotor

- Reordenación de la cromatina

- Truncación o modificación post-traduccional

- Represores transcripcionales:- Snail y Slug (factores de transcripción con dedos de zinc)- E12/E47 (hélice básica)- Twist- Delta EF1 y SIP1 (dedos de zinc, familia ZEB)

- En el promotor de E-cadherina hay un elemento palindrómico, E-pal, y unascajas E, que son elementos reguladores negativos de E-cadherina,determinando su silenciamiento.

SNAIL- Familia SNAIL (factores de transcripción, Snail y Slug). Tienen entrecuatro y seis dedos de zinc en el extremo carboxilo terminal.

- Los dedos de zinc se unen a la caja E2 o al elemento E-pal del promotor dela E-cadherina, inhibiendo su transcripción.

- Snail, Slug, SIP1, E47 y E12 se unen al elemento E-pal. Afinidad de unión alpromotor: E47>Snail>Slug.

- La inducción ectópica de Snail o E47 estimula la TEM, disminuye laexpresión de E-cadherina y aumenta las propiedades invasivas oncogénicas.Parece que Snail actúa en las etapas iniciales y E47, E12 y Slug lo hacen mástarde

- La sobreexpresión de SNAIL en células epiteliales induce:

- Disminución en la expresión de marcadores epiteliales (E-cadherina, citoqueratina 18, mucina 1, desmoplaquina)

- Incremento en la expresión de marcadores mesenquimáticos(vimentina, fibronectina)

- Fenotipo fibroblastoide

- Adquisición de actividad tumoral y propiedadesinvasivas/migratorias

SNAIL

- Resistencia a la muerte

- Disminución de proliferación (durante la etapa de malignificación)

- Pérdida de diferenciación

-Snail media la desacetilación de las histonas H3 y H4 en el promotor dela E-cadherina.

-También está implicado en la disolución de uniones estrechas a través de la

inhibición transcripcional de sus componentes (claudina, ocludina y ZO-1).

-Interactúa con MeCP2, el cual reprime la transcripción de promotores

metilados.

-Snail inactiva a la E-cadherina a través de hipermetilación del promotor en

ciertos tipos de cáncer como el gástrico.

SNAIL

-Snail y Slug se expresan de maneradistinta. Snail es importante paradisparar la TEM mientras que Slug lamantiene.

- Snail inhibe las uniones adherentesy estrechas, mientras que Slug inhibedesmosomas, E-cadherina y ZO-1.MUC-1 es diana de ambos.

-Tanto Snail como Slug se hanrelacionado con la adquisición deresistencia a la apoptosis,promoviendo la supervivenciatumoral.

- Slug también está implicado en lavía de señalización SCF-c-kit, queaumenta la supervivencia celular.

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA

1. General

2. Factores de crecimiento (con receptorestirosina-cinasa)

3. Citocinas (TGF-β)4. NF-κB5. Twist

6. Receptores de estrógenos (ER)

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA1. General

- En la transición epitelio-mesénquima:

· No hay expresión de genes que codifican moléculas de adhesión.

· Modificación del tipo de filamentos intermedios.

· Síntesis de moléculas de la matriz extracelular como fibronectina yciertos tipos de colágeno.

· Síntesis de enzimas proteolíticas implicadas en degradación de la matriz(favorecen movilidad e invasividad).

· Movimiento celular por reorganización del citoesqueleto de actina ymiosina.

- La familia Rho puede ser la unión entre las señales de los factores decrecimiento y la reorganización del citoesqueleto. O bien la movilidadcelular puede dispararse por integrinas (paxilinas).

- Los factores de crecimiento, las citocinas y los componentes de la matrizextracelular son elementos claves en la TEM.


1. General

- La mayoría de las vías de señalización terminan en el núcleo, donde regulan latranscripción de genes.

- Varios factores de transcripción pueden ser calificados como genesmaestros, capaces de controlar la totalidad del proceso TEM. Por ejemplo:

· Complejo transcripcional Fos/Jun (activan vía Wnt).

· Familia Snail

· Miembros de la familia Ets (factores de transcripción que se expresan enprocesos de migración celular y remodelación).

· Twist


2. Factores de crecimiento

- Las cascadas de activación se inician por autofosforilación en sitiosespecíficos de tirosinas en los receptores.

-El prototipo de factor dispersante es HGF/SF que se une al receptor c-met,el cual tiene una gran capacidad para inducir variados cambiosmorfogénicos.



- Src (tirosina-cinasacitoplasmática) implicadaen cambios de lamorfología celular(transformación maligna,plasticidad epitelial ymodulación de laadhesión intercelular).

- Ras (proteína pequeña queune GTP), con muchasmoléculas efectoras;entre ellas Raf (serina-treonina-cinasa), que termina con la activación deMAPK (proliferación celular, adhesión mediada por integrinas, secreción,diferenciación neuronal, activación de linfocitos B y T...).

-Fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K) activa a las GTPasas Rac relacionadas conmigración e invasividad. Rac induce las fosforilación de la cadena ligera de lamiosina (movimientos celulares) y también refuerza la adhesión célula-célula.



- Rho (GTPasa) encargada deensamblaje de contactosfocales y fibras deactina. Puede estimular lafosforilación de lacadena ligera de lamiosina y de aducina(proteína de unión a laactina). Favorece ladestrucción de complejosde adhesión intercelular,facilita la degradación dematriz y la resistencia aapoptosis. Rho activaROCK que aumenta laestabilización de losfilamentos de actina.


3. Citocinas (TGF-β)- Funciones de TGF-β:

- Parece que se encarga del reclutamiento de células inflamatorias.

- Inhibidor general de la proliferación.

- Estimula a inhibidores del ciclo celular (p15, p21) e inactiva a proteínascomo c-myc.

- Acelera procesos malignos en etapas tardías de tumorogénesis (invasión ymetástasis en tumores de origen epitelial).

- Inhiben o inician la migración y diferenciación celular, según célula ycondiciones de cultivo.

- Potente inductor de la formación de matriz extracelular.

- Participa en otras vías de señalización relacionadas con Ras y con Rho,afectando al citoesqueleto y a las uniones adherentes. Además, activa a Src.

- Las células diana de TGF-β son las células epiteliales, las células endoteliales ylas células hematopoyéticas.


3. Citocinas (TGF-β)- Los receptores tienen un

dominio corto extracelularrico en cisteínas; un dominiotransmembranario simple; undominio serina-treonina-cinasa intracelular. Hay trestipos de receptores, el tipo2 parece el más importante.

- El gen TGF-β se activa poroncogenes como jun, fos,ras, abl y src. Se inhibe congenes supresores detumores.


4.NF-κB- Es un regulador transcripcional

de respuestas inflamatorias yde la inmunidad innata; serelaciona con proliferacióncelular, apoptosis y migración.

- En combinación con rasoncogénico protege a lascélulas epiteliales frente a lainducción de apoptosis porTGF-β.

- La activación de la oncogénesisvaría según tejido y estadioen el desarrollo del cáncer.

- Entre sus dianas se encuentraTwist.


5. Twist

- Factor de transcripción hélice-vuelta-hélice básico.

- Regulador master de morfogénesisembrionaria.

- Conduce a la pérdida de contactoscélula-célula y a la dispersión celular.Favorece la pérdida de marcadoresepiteliales y la ganancia demarcadores mesenquimáticos.

- No está claro que inhiba directamentela expresión de E-cadherina; puedeque la reprima indirectamente poractivación de N-cadherina.

- Está implicado en la intravasación decélulas tumorales para entrar en lacirculación y producir la metástasis.

- La expresión ectópica de Twist induce TEM e inmortalizar las células.

TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA6. Receptor de estrógenos

- Miembros de la superfamilia dereceptores nucleares para hormonas.

- Son activadores transcripcionalesdependiente de ligando. El estradiol esun potente mitógeno en muchoscánceres de mama, estimula el paso deG1 a S.

- ER activa la transcripción de MTA3, queforma parte de un complejocorrepresor transcripcional quecontiene histona desacetilasa yfunciones de remodelado de lacromatina dependientes de ATP. Elcomplejo se dedica a la represióngénica, una diana directa es Snail.

- Los niveles desacetilación de las histonasafectan a las interacciones electrostáticasentre estas proteínas y el ADN. Las histonasdesacetilasa (HDACs) y acetilasas estánimplicadas en regulación epigenética de laexpresión génica. Los inhibidores de lasHDAC (la mayoría de las HDAC sondependientes de zinc) pueden considerarsecon actividad antitumoral


6. Receptor de estrógenos

- La expresión del transportador dezinc regulado por estrógenosLIV-1 es dependiente de STAT3.Miembros de la familia LIV sonesenciales para la localizaciónnuclear de Snail, ejercen ciertocontrol sobre la TEM y sobre lamigración celular.

- Src podría controlar la expresiónde Snail vía LIV-1 y tiene acciónagonista a los miembros de STAT.

- El 30% de los carcinomas de mamapierde la expresión del ER, éstosson más metastásicos e invasivos,ya que en ellos deja de inhibirseSnail.

TRANSICIÓN EPITELIO-MESENQUIMA

CONCLUSIONES

3. Los factores de crecimiento pueden generar una gran cantidad de respuestas. Lacélula “elige” qué respuesta se va a dar tras ser estimulada. Las moléculasimplicadas son diferentes en cada caso, dependiendo del tejido y del ambientecelular.

4. Es muy difícil identificar un proceso de TEM en los análisis histológicos rutinarios(fenotipo difícilmente distinguible y pequeño número de células afectadas).

5. En células normales, la activación de una molécula señalizadora produce una señalque no es suficiente para disparar todas las modificaciones observadas duranteTEM. La respuesta TEM es, por tanto, dependiente de actividades de distintas yespecíficas moléculas señalizadoras que se suman.

6. En células cancerosas pueden dispararse procesos de TEM de manera autónoma poractivación oncogénica, sin necesidad de otros estímulos adicionales.

7. Los resultados muestran que las mismas moléculas y mecanismos que operan en TEMdurante el desarrollo embrionario operan en el adulto. Se establece una relaciónentre desarrollo y oncogénesis. Parece que durante el desarrollo del fenotipometastásico, las células tumorales activan programas morfogénicos latentes que seactivan normalmente en el desarrollo embrionario.

BIBLIOGRAFÍA- Bates, R. C., DeLeo, M. J., Mercurio, A. M. (2004). The epithelial-mesenchymal transitionof colon carcinoma involves expresion of IL-8 and CXCR-1 mediated chemotaxis.Experimental Cell Research, volumen 299, nº 2: 315-324.- Boyer, B., Vallés, A. M., Edme, N. (2000). Induction and regulation of epithelial-mesenchymal transitions. Biochemical Pharmacology, volumen 60, nº 8: 1091-1099.- Cano, A., Pérez, M. A., Rodrigo, M. I., Locascio, A., Blanco, M. J., del Barrio, M. G.,Portillo, F., Nieto, M. A. (2000). The transcription factor Snail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression. Nature Cell Biology, volumen2: 76-83.- De Craene, B., van Roy, F., Berx, G. (2005). Unraveling signalling cascades for the Snailfamily of transcription factors. Cellular Signalling, volumen 17, nº 5: 535-547.- Friedl, P. (2004). Prespecification and plasticity: shifting mechanisms of cell migration.Current Opinion in Cell Biology, volumen 16, nº 1: 14-23.- Fujita, N., Jaye, D. L., Kajita, M., Geigerman, C., Moreno, C. S., Wade, P. A. (2003). MTA3,a Mi-2/NuRD Complex Subunit, Regulates an Invasive Growth Pathway in Breast Cancer.Cell, volumen 113, nº 2: 207-219.- Gilbert, S. F. (2000). Developmental Biology. Sinauer Associates, Inc. Publishers, (6ªedición), Sunderland, Massachussets, 749 p.- Gilchrist, A. J., Meuser, R., Turchinsky, J., Shaw, A. R. E., Pasdar, M., Dixon, W. T. (2002).Cell Adhesion-Mediated Transformation of a Human SCLC Cell Line is Associated with theDevelopment of a Normal Phenotype. Experimental Cell Research, volumen 276, nº1: 63-78.

- Gotzmann, J., Mikula, M., Eger, A., Schulte-Hermann, R., Foisner, R., Beug, H., Mikulits,W. (2004). Molecular aspects of epithelial cell plasticity: implications for local tumorinvasion and metastasis. Mutation Research/Reviews in Mutation Research, volumen566, nº 1: 9-20.

- Govinden, R., Bhoola, K. D. (2003). Genealogy, expression, and cellular function oftransforming growth factor-β. Pharmacology & Therapeutics, volumen 98, nº 2: 257-265.

- Huber, M. A., Beug, H., Wirth, T. (2004). Epithelial-Mesenchymal Transition. NF-κBTakes Cester Stage. Cell Cycle 3-12: 1477-1480.

- Jiang, W. G., Martin, T. A., Parr, C., Davies, G., Matsumoto, K., Nakamura, T. (2005).Hepatocyte growth factor, its receptor, and their potential value in cancer therapies.Critical Reviews in Oncology/Hematology, volumen 53, nº 1: 35-69.

- Kang, Y., Massagué, J. (2004). Epithelial-Mesenchymal transitions: Twist inDevelopment and Metastasis. Cell, volumen 118, nº 3: 277-279.

- Kumar, R. (2003). Another Tie that Binds the MTA Family to Breast Cancer. Cell,volumen 113, nº 2: 142-143.

- Kurrey, N. K., Amit, K., Bapat, S. A. (2005). Snail and Slug are major determinants ofovarian cancer invasiveness at the transcription level. Gynecologic Oncology. (enprensa).

- Montell, D. J. (2001). Command and control: regulatory Pathways controlling invasivebehaviour of the border cells. Mechanisms of Development, volumen 105, nº 1-2: 19-25.

- Müller, T., Brain, G., Wang, X., Papkoff, J. (2002). Regulation of Epithelial Cell Migrationand Tumor Formation by β-Catenin Signaling. Experimental Cell Research, volumen280, nº 1: 119-133.

- Perl, A. K., Wilgenbus, P., Dahl, U., Semb, H., Christofori, G. (1998). A causal role for E-cadherin in the transition from adenoma to carcinoma. Nature, volumen 392: 190-193.

BIBLIOGRAFÍA

- Polette, M., Nawrocki-Raby, B., Pilles, C., Clavel, C., Birembaut, P. (2004). Tumourinvasion and matrix metalloproteinases. Critical Reviews in Oncology/Hematology,volumen 49, nº 3 : 179-186.

- Rosivatz, E., Becker, I., Specht, K., Fricke, E., Luber, B., Busch, R., Höfler, H., Becker,K. F. (2002). Differential Expression of the Epithelial-Mesenchymal TransitionRegulators Snail, SIP1, and Twist in Gastric Cancer.American Journal of Pathology,volumen 161: 1881-1891.

- Ross, M. H., Kaye, G. I., Pawlina, W. (2004). Histología. Editorial MédicaPanamericana, (4ª edición), Buenos Aires, 880 p.

- Taylor, K. M., Hiscox, S., Nicholson, R. I. (2004). Zinc transporter LIV-1: a link betweencellular development and cancer progression. Trends in Endocrinology andMetabolism, volumen 15, nº 10: 461-463.

- Thiery, J. P. (2003). Epithelial-mesenchymal transitions in development and pathologies.Current Opinion in Cell Biology, volumen 15, nº 6: 740-746.

- Thiery, J. P., Morgan, M. (2004). Breast cancer progression with a Twist. NatureMedicine, volumen 10, nº 8: 777-778.

- Wheelock, M. J. Johnson, K. R. (2003). Cadherin-mediated cellular signalling. CurrentOpinion in Cell Biology, volumen 15, nº 5: 509-514.

- Yang, J., Mani, S. A., Donaher, J. L., Ramaswamy, S., Itzykson, R. A., Come, C.,Savagner, P., Gitelman, I., Richardson, A., Weinberg, R. (2004).Twist, a MasterRegulator of Morphogenesis, Plays an Essential Role in Tumour Metastasis. Cell,volumen 117, nº 7: 927-939.

- Yao, H. W., Xie, Q. M., Chen, J. Q., Deng, Y. M. Tang, H. F. (2004). TGF-β1 inducesalveolar epithelial to mesenchymal transition in vitro. Life Sciences, volumen 76, nº 1:29-37.

- Yokoyama, K., Kamata, N., Hayashi, E., Hoteiya, T., Ueda, N., Fujimoto, R., Nagayama,M. (2001). Reverse correlation of E-cadherin and snail expression in oral squamouscell carcinoma cells in vitro. Oral Oncology, volumen 37, nº 1: 65-71.

BIBLIOGRAFÍA

Páginas consultadas en internet:http://www.sciencedirect.comhttp://www.nature.com/naturemedicinehttp://www.landesbioscience.comhttp://ajp.amjpathol.orghttp://www2.iib.uam.es/memoria.es.cgi?ano=2000&cod_inv=32

BIBLIOGRAFÍA

transiciÓn epitelio-mesÉnquima y progresiÓn...

Documents