Traitement du cancer gastrique métastatique

P. Michel, A Gangloff Service d’Hépato-Gastroentérologie,

CHU de Rouen

• Michel : Lilly, Roche • Gangloff : néant

CONFLITS D’INTÉRÊT

XXe siècle

• 35 essais • 5726 patients • Chimio vs Soins Palliatifs

– HR 0,37 (IC95% 0,24-0,55)

• Poly chimiothérapie vs mono chimiothérapie – HR 0,82 (IC95% 0,74-0,90)

• Intérêt Cisplatine, Anthracyclines

Cochrane Database Syst Rev 2010

Meta-analyse Cochrane Library

Meta-analyse données individuelles

• 22/55 études • 4245/9054 patients • Ajout d’un médicament

– SSP HR 0,74 (IC95% 0,67-0,81) – SG HR 0,89 (IC95% 0,80-0,98)

• Intérêt: Platines, Irinotecan, Taxanes

Eur J Cancer 2013;49:1565-77

Chimiothérapies classiques

• ECF (grade A) • DCF (grade B), TEF • 5FU-Cisplatine (grade B) • FOLOX (grade B) • FOLFIRI (grade B)

Thesaurus National de Cancérologie Digestive

Efficacité des chimiothérapies classiques

J Clin Oncol 2006;24:4991-97

9 mois

Phase III

Efficacité des chimiothérapies classiques

Ann Oncol 2015;26:149-56

14,6 mois

Phase II

Début XXIe siècle

Oncotarget 2015;6:24750-79

Cibles potentielles

218 198

228 218

196 170

170 141 142 112

122 96

100 75

84 53

Lancet 2010; 376:687-97

11 3

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0 36 34 32 30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

Temps (mois)

11,8 16,0

FC + H FC

Evènements

120 136

HR

0,65

IC 95%

0,51-0,83

SG médiane

16,0 11,8

Evènement

0,1

0,3

0,5

0,7

0,9

4 0

5 3

12 4

20 11

65 39

51 28

1 0

0 0

Nb. à risque

39 20

28 13

SG sous groupe IHC2+FISH ou IHC 3

HER 2: étude ToGA

HER 1: Phase III EXPAND

Lancet Oncol 2013;14:490-9

Patients en récidive locale ou métastatique d’un adénocarcinome de l’estomac Capecitabine 1000 mg/m2 2xj/14J, Cisplatine 80 mg/m2, J1-J1 21j +/- cetuximab Objectif principal: PFS (HR 0,80)

HER 1: Phase III REAL3

Lancet Oncol 2013;14:481-9

Patients en récidive locale ou métastatique d’un adénocarcinome de l’estomac Capecitabine 1250 mg/m2/j/21J, Oxaliplatine 130 mg/m2, Epirubicine 50 mg/m2 Capecitabine 1000 mg/m2/j/21J, Oxaliplatine 100 mg/m2, Epirubicine 50 mg/m2 + Panitumumab 9 mg/kg J1-J1 21j Objectif principal: survie globale

Ac anti VEGF: 1er ligne métastatique, AVAGAST

J Clin Oncol 2011;29:3968-76

N= 773 Cisplatine 80 mg/m2 J1 Capecitabine (1gx2/14j) ou 5FU 800mg/m2 IVc J1-5 J1-J1: 21j + Bevacizumab 7,5mg/Kg Versus Placebo

Ac anti MET- Phases III

1. Rilotumumab, 2 phases III (ECX, CX): stop Surmortalité dans le groupe expérimental

2. Onartuzumab phase III (FOLFOX6): stop Surmortalité dans le groupe expérimental

Cancer Letters 2015;365:30-36

Possibilités en 2em ligne • Monothérapie

– Docetaxel (grade B)

• Polychimiothérapie – ECX – FOLFIRI

• Anti-angiogénique – Ramucirumab (grade B) – Ramucirumab-paclitaxel (grade B) J Clin Oncol 2013; 31:suppl abstr 4023

Ann Oncol 2010;21 (suppl 8) abstr 8010 Lancet Oncol 2014; 383:31-39 Lancet Oncol 2014; 15:1224-35

Etude 2em ligne

Paclitaxel 80 mg/m2 J1,8,15 (J1-J1: 28j) +Ramucirumab 8 mg/Kg/2 sem

ou + placebo

Ac anti VEGF: 2em ligne métastatique, RAINBOW

Effet thérapeutique modeste Mais significatif

+ 2,2 mois 9,4 m

7,4 m

Lancet Oncol 2014;15:1224-35

Oncotarget 2015;6:24750-79

0

FISH/SISH*

+ – Eligible pour trastuzumab

+1 +3

HER 2 (IHC)

Prélèvement tumeur

+2

*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio ≥2

retest

Algorithme de selection 1er ligne

0

FISH/SISH*

+ – Eligible pour trastuzumab + Cisplatine + 5FU (ou Cape)

+1 +3

HER 2 (IHC)

Prélèvement tumeur

+2

*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio ≥2

retest

Algorithme de selection 1er ligne

Poly-chimiothérapie Sans thérapie ciblée DCF-TEF- CF- ECF- FOLFOX-FOLFIRI

5FU-Cisplatine-Tz

15% 85%

Quelles nouvelles pistes pour le traitement

• Utiliser nos connaissances! – Biologie – immunologie

Choix des thérapies ciblées

Gut 2012; 61:673-84

Nouvelle classification des cancers de l’estomac

Nature 2014;513:202-209

Immunothérapie

Cancer Treatment Reviews 2015;41: 868–876

Immunothérapie

Ac anti PD1 Phase II Sélection expression PD-L1+ 35 pts Taux réponse: 22% Phase II prévue Monotherapie Ac Ac + 5FU Cisplatine

World J Gastroenterol Oncol 2015;8:95-101

Adénocarcinome gastrique métastatique patient OMS ≤ 2

HER 2 (IHC)

Prélèvement tumeur

mDCF-TEF* EOX FOLFIRI

5FU-Cisplatine +Trastuzumab

15% 85% IHC 3+ ou 2+ avec FISH+ IHC – ou +<2+

OMS 2 OMS 0-1

LV5FU2 Cisplat. FOLFOX* FOLFIRI

De principe une drogue non utilisée en première ligne

Irinotecan Docetaxel

Paclitaxel-ramucirumab

*Choix personnel ; mDCF: docetaxel-cisplatine-5FU; TEF: Taxotere-eloxatine-5FU; EOX: Epirubicine-oxaliplatine-xeloda; FOLFOX: 5FU- ac folinique-oxaliplatine; FOLFIRI: 5FU-ac folinique-irinotecan

1. La médiane de survie des patients traités pour un adénocarcinome gastrique métastatique s’est améliorée (14-16 mois)

2. La chimiothérapie classique reste le socle du traitement

3. La recherche d’une sur-expression de HER2 sur la tumeur est indispensable pour définir la stratégie

4. Si l’état général le permet, l’utilisation de plusieurs lignes de chimiothérapie est recommandée

POINTS FORTS