trabectedina en el abordaje terapéutico del sarcoma ... · el tronco celíaco hasta la...

Trabectedina en el abordaje

terapéutico del Sarcoma

Retroperitoneal

Dra. Rosa Álvarez Álvarez

Oncología Médica

HGU Gregorio Marañón

• 15% de todos los SPB

• 3-4 casos por 100.000 hab

• LPS y LMS. 50% alto grado.

SARCOMAS

RETROPERITONEALES Trunk,

retroperitoneum

30 %

LowerLower limblimb

45%45%

Head and neckHead and neck

10%10%

UpperUpper limblimb

15%15%

Trunk,

retroperitoneum

30 %

LowerLower limblimb

45%45%

Head and neckHead and neck

10%10%

UpperUpper limblimb

15%15%

Leiomyosarcoma:30%

Liposarcoma: 40%

• Los SR presentan peor pronóstico que el resto

de localizaciones: alcanzan gran tamaño sin

clínica + complejidad anatómica

retroperitoneo, dificulta la cirugía R0.

– Supervivencia relacionada con resecabilidad

– Patrón de recurrencia:

• En los SR son frecuentes las recaídas

locales (90%)

• Riesgo mayor en liposarcomas, G3 y

márgenes +

• Tasa de metástasis 10-15% de los casos

• SG a 5 años 50-60%

SARCOMAS

RETROPERITONEALES

• Recaídas tardías:

– Control local a 5 años: 41-

55%

– Control local 10 años: 18-

40%

• Mujer de 75 años

• ANTECEDENTES: Gastritis autoinmune, deficit B12, DM

TRATAMIENTO: ADO, Optovite, Cidine

• CLÍNICA: Aumento del perímetro abdominal y palpación tumoración en HCI. Síndrome constitucional leve

• TAC-TA: masa en raíz mesentérica / retroperitoneo izquierdo bien definida de 12.5x10x10 cm. Densidad heterogénea. Desplaza las estructuras adyacentes y ocasiona UPO izq. Quistes hepáticos.

CASO CLÍNICO

Gran masa con aumento del metabolismo en hemiabdomen Izq,

difícil determinar la organodependencia e incluso su localización.

Heterogénea con áreas quísticas y sólidas comportándose desde

el punto de vista metabólico de forma heterogénea: actividad

glicídica baja (SUV 3.18) salvo un área paraórtica izquierda (SUV

5.33)

PET-TC Enero

2015

PET-TC (Enero 2015)

LOES hepáticas hipodensas, las de mayor tamaño compatibles

con quistes y otras indeterminadas por su tamaño < 1cm,

también muy hipodensas. No presentan aumento de consumo

de la glucosa por lo que parecen de naturaleza benigna.

• Intervenida en Hospital Infanta Leonor el 2

marzo 2015: extirpación de la tumoración

junto con nefrectomía izquierda

• ANATOMÍA PATOLÓGICA: Tumoración

retroperitoneal de > 15 cm con

neovascularización procedente de Ao

descendente, adherida a uréter y riñón

izquierdo que desplaza vasos renales e infiltra

la vena renal izquierda, adherida a psoas

izquierdo en cara posterior. Durante la

disección de la vena renal izquierda infiltrada

por tumor se produce apertura de la misma y

un sangrado severo

CASO CLÍNICO: Tratamiento

Hematoxilina-

Eosina

x20

x40

• Proliferación neoplásica de cs mesenquimales fusiformes con citoplasmas escasos y núcleos hipercromáticos ovales, atípicos, que se disponen en fascículos.

x2

Ki67

Actina Desmina

cKIT

• IHQ: positividad para desmina y actina de musculo liso (s100, c-KIT, CD34 negativos). Ki67 >80%

• HALLAZGOS COMPATIBLES CON LEIOMIOSARCOMA

LEIOMIOSARCOMA ALTO

GRADO

En el SR localizado, elija la

correcta: • La realización de BAG diagnóstica conlleva un alto

riesgo de diseminación peritoneal y solo se

realizará en casos dudosos

• El manejo debe realizarse por un cirujano general

experto independientemente del centro

hospitalario.

• La radioterapia complementaria es un tratamiento

estándar y se administrará en todos los sarcomas

de alto grado (gran tamaño + profundos)

• La quimioterapia adyuvante no es un tratamiento

estándar y su indicación deberá ser individualizada

(histiotipo, grado, riesgo, etc)

• El único tratamiento curativo es la cirugía

compartimental bien planificada.

• La presencia de bordes quirúrgicos negativos

es el primer factor pronóstico en SR.

TRATAMIENTO SR localizado

Remitir al paciente a centros de referencia

que dispongan de Comité Multidisciplinar

Espacio anatómico sin claros límites.

Lesiones de gran tamaño.

Invasión de órganos y estructuras nobles

adyacentes.

DIFICULTAD

ES

CIRUGÍA SR localizado

• Resección completa en centros

especializados: 65-80%

• Tasa recaída del 46-59% antes de 5 años

(90% locales)

• R0: 50-65%

• Cirugía >R0:10-

30%

SGlobal a 5

años

RADIOTERAPIA SR localizado

• Estudios retrospectivos: Disminución recaída

local

• En márgenes + reduce recaída local (50% a

5 años) sin mejoría en la SG

• Mejoría SG en series cortas y retrospectivas

• Radioterapia preoperatoria preferible

Mala tolerancia de los órganos abdominales a las

dosis requeridas.

Sólo el 25% de pacientes la reciben en practica

clínica

AUSENCIA DE ESTUDIOS ALEATORIZADOS

(Pendiente STRASS)

DIFICULTAD

ES

QUIMIOTERAPIA. SR

localizado • Ausencia de estudios específicos para

SR. Escasa representación en ensayos

clínicos de QT adyuvante (Metaanálisis

1997, 2008)

• Valorar individualmente en cada caso:

o Riesgo recidiva (margen+, alto grado)

o No posible RT complementaria

o Histologías + sensibles (LMS, LPS

mixoide)

Metaanálisis (Cancer 2008): 1953

pts.

– QT recurrencia (HR 0,67

p=0,0001)

– DXR+IFX SG (HR 0,56 p=0,01).

– No estudios dirigidos a SR

Esquema?

EPI+IFX?

En el SR localizado, elija la

correcta: • La realización de BAG diagnóstica conlleva un alto

riesgo de diseminación peritoneal y solo se

realizará en casos dudosos

• El manejo debe realizarse por un cirujano general

experto independientemente del centro

hospitalario.

• La radioterapia complementaria es un tratamiento

estándar y se administrará en todos los sarcomas

de alto grado (gran tamaño + profundos)

• La quimioterapia adyuvante no es un tratamiento

estándar y su indicación deberá ser individualizada

(histiotipo, grado, riesgo, etc)

• Remitida a nuestro centro para valoración de tratamiento complementario. Comité de tumores: re-evaluación PET-TC y si existe residuo tumoral, RT preoperatoria, cirugía y RIO.

• PET-TC Abril 2015 sospecha de persistencia tumoral en región periaórtica izquierda desde el tronco celíaco hasta la bifurcación. Lesiones pseudonodulares GSR y AMS.

• Control mensual con PC imagen. PET-TC Mayo 2015 estabilidad radiológica y favorable evolución metabólica de la lesión periaórtica parece presentar origen inflamatorio postquirúrgico.

CASO CLÍNICO

• Descartada la presencia de enfermedad

macroscópica en lecho quirúrgico se decide

valorar RT externa.

–Se solicita fuera del centro valoración de

IMRT o Tomoterapia (localización junto a

varios órganos críticos: riñon, intestino,

médula etc y dosis necesaria > 60Gy).

–Se descarta dicho tratamiento por riesgo de

toxicidad.

• No existe indicación de quimioterapia

adyuvante.

• SEGUIMIENTO trimestral con TAC TAP

evolución favorable hasta Enero de 2017 en el

que se objetivó recaída.

CASO CLÍNICO: Tratamiento

RM abdominal(Enero 2017)

Nódulos sólidos de nueva aparición 2.7cm SVII, 20cm

subcapsular VII, 9mm IV, 1.2 cm III subcapsular, otros

subcm; compatibles con metástasis.

Masa heterogénea en cabeza

pancreática, muestra crecimiento

(3.5cm) y protruye sobre el

segmento III. Realce

heterogéneo al contraste

compatible con recidiva.

CASO CLÍNICO: Primera línea

• Ecocardiograma, EKG, biomarcadores

cardíacos ϕ

• Colocación port-a-cath

• Iniciamos primera línea de tratamiento

esquema DOXORRUBICINA 75 MG/M2 cada

21 días

– 3 ciclos enero-marzo 2017

– Toxicidad: mucositis GII, anemia GI, astenia GII,

diarrea GI, neutropenia GIV tras 3er ciclo

• Valoración de tratamiento: PROGRESIÓN

ENFERMEDAD

TAC TAP tras 3 ciclos

Doxorrubicina

-Nódulos pulmonares mm

inespecíficos

-Crecimiento de las MTS

hepáticas (3.3cm segmento

7)

-Crecimiento de la masa

heterogénea pancreática 4.8

cm, áreas de necrosis.

En el tto sistémico SR de segunda línea y sucesivas: • La histología no es un factor determinante en la

elección del tratto.

• La secuencia en el tto del LMS refractario a DOXO

está bien establecida y lo indicado es administrar

eribulina como primera opción.

• Trabectedina no ha demostrado especial actividad en

L-Sarcomas y por tanto la administraremos en esos

casos exclusivamente cuando se hayan agotado otras

opciones.

• Todas las anteriores son falsas. El tto es similar a

otras localizaciones y la selección del régimen

dependerá de una serie de factores como la

histología, el estado del paciente y el uso de

quimioterapia previa

• No existe un tratamiento estándar de

segunda línea, varias opciones activas e

indicadas en 2L.

• Decisión individualizada en función de:

Enfermedad Avanzada. Tto sistémico 2ªL y

sucesivas

1. Combinaciones GZT

2. Trabectedina

(+Lsarcomas)

3. Pazopanib (No LPS)

4. Eribulina (LPS)

- Tipo histológico

- Adyuvancia e

ILE

- Fármaco/s en

1ªL

- ECOG

- Comorbilidad

- Preferencia

• Trabectedina

• Combinaciones

GZT (DTIC/Docetaxel)

Pazopanib Trabectedina

(USA) Eribulina

Enfermedad Avanzada. 2ªL y sucesivas

– 113 p. Múltiples

histologías

– RR 12 vs 4%*

– SLP 4.2 vs 2m y SG 16.8 vs

8.2m* Mayor actividad en

LMS!!

ORR 16 vs 8%

SLP 3 / 6.2 m

SG 11.5/ 17.9

Múltiples histologías

122

pacientes


SPB: ECOG 0-1

QT previa: (<4 lineas, no > 2

combos) progresión a doxo o no

candidatos

(N = 369)

Pazopanib 800 mg/día vo

(n = 246 )

Placebo

(n = 123)

Van der Graaf WTA, et al. The Lancet.

2012;379:1879-1886

PALETTE: Pazopanib vs Placebo SPB avanzado tras QT


FIII Eribulina vs DTIC tras QT estándar

L-SARCOMAS Estratificación según subtipo

histológico

Análisis preplanificado: LPS / LMS

• Eribulina consigue un incremento* SG vs DTIC de 2

meses (13.5 vs 11.5 m; HR 0.768; p0.0169)

• Beneficio principal en Liposarcoma con SG de

8.4 a 15.6 meses (HR 0.51), sin ORR y mínimo en

SLP. Cambio biología del tumor?

• 3 estudios Fase I 1.5mg/m2

• 3 Estudios Fase II único brazo

• 1 Estudio FII aleatorizado(pivotal): STS-201

• 3 Estudios “condiciones reales”

• 1 Estudio FIII aleatorizado: SAR-3007

Evidencia científica de T en

SPB

Trabectedina: Estudios Fase II

Le Cesne et al JCO 2005; 23:576-84 A. Yovine et al JCO 2004; 22:890-9. G.Carbonero et al JCO 2004; 22:1480-90. Demetri GD. JCO 2009; 27: 4188-96

Beneficio Clínico / Tasa Control tumor > 6m: PR+MR+EE 51.4%

Estudio N 464 Esquema Tipos

Le Cesne 2005 104 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SS, UPS,

otros

Yovine 2004 54 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SS, UPS,

GIST, Fibrosarcoma,

otros

GCarbonero 2004 36 1.5mg/m2 24h c/3s LPS, LMS, SCHW

Demetri 2009 270 1.5mg/m2 24h c/3s

0.58 mg/m2 3h sem

LPS, LMS

Respuesta objetiva 7.7% con un 43.8% estabilizaciones

Mediana supervivencia 10.3 m y supervivencia al año del 47.5%

FII aleatorizado

FII único

brazo

464 pacientes

Diferentes subtipos histológicos

FIII Trabectedina vs DTIC

SAR-3007

Trabectedina 1.5mg/m2

24h q3wks

(N:345*)

Dacarbazina 1g/m2

20-120 min q3wks

(N=173*)

2:1 • LIPOSARCOMA Ó

LEIOMIOSARCOMA

• PROGRESIÓN A QT (Antraciclina

y ≥ 1 QT adicional) N=518*

L-SARCOMAS

J Clin Oncol.2016 Mar

10;34(8)

SAR-

3007:RESULTADOS

Shreyaskumar R. Patel at 2015 ESMO Annual

Meeting

SG esperada DTIC se excedió

en 3 meses

• LMS y LPS avanzado, T

aumenta* el control de la

enfermedad vs DTIC:

• SLP*4.2 vs 1.5 meses

(HR=0.55*)

• SLP a los 3 y 6 meses*

– Trabectedina: 56% y 37%

– Dacarbazina: 34% y 14%

SAR-3007:RESULTADOS

Shreyaskumar R. Patel at 2015 ESMO Annual

Meeting

DTIC

(N=155) T (N=340)

Treatment emerg adverse

events 98.1% 99.1%

Drug-related 85.2% 94.7%

Grade 3-4 TEAEs 51.6% 76.2%


Serious TEAEs 28.4% 36.5%


Grade 3-4 25.2% 31.5%

TEAE leading to treatment

termination 21.9% 18.2%


Deaths within 30 days of last

dose 1.9% 6.5%

Due to progressive disease 1.9% 3.2%

Due to TEAE 0% 3.2%

Death within 60 days of

initiation 5.8% 7.1%

A pesar del aumento de la toxicidad en el brazo de

trabectedina, la ausencia de toxicidad acumulativa

permite tratamientos de > 6 ciclos (proporción

tratados > 6 ciclos: 42 vs 22%)

Eficacia en todos los subtipos

histológicos

Demetri GD, et al. J Clin Oncol. 2009, Sanfilippo R, et al. Gynecol Oncol. 2011, Grosso F, et al. Lancet Oncol. 2007, Blay JY. Eur J Clin Med Oncol. 2009, López-González A, et al. Med Oncol.

2011, Martinez-Trufero J, et al. Anticancer drugs. 2010, Chaigneau L, et al. Rare Tumors. 2011; Le Cesne A, et al. Eur J Cancer 2012

• Liposarcoma y

leiomiosarcoma

• Leiomiosarcoma uterino

– STS-201

– Cinco ensayos FII

– Series casos. Case reports.

– Ensayo FII en LMS-U

avanzado 1ª línea

• Sarcoma Pleomórfico

• Fibrosarcoma

• Hemangiopericitoma

• Sarcomas con traslocación:

LPS mixoide, S Sinovial, S

alveolar, DSRCT, S estroma

endometrial.

Blay JY.

BMC

Cancer.

2013

181 pts: 57% L-STS /

43% nn-L STS >> 78

pts

Le Cesne. J

Clin Oncol.

2013

885 pts: 54,5% L-STS /

45,5% no LSTS >>

403 pts

Samuels BL.

Annals

Oncol 2013

1803 pts: 63% L-STS /

37% no-LSTS >> 667

pts

1.148 pacientes

Algoritmo de tto SPB avanzado. 2ªL y sucesivas

IFX dosis

altas

(sinovial)

SUBTIPOS TTO

ESPECÍFICO

TAX GEM

DTIC GEM

(LMS)

TRABECTEDI

NA

Pazopanib

(NO LIPO)

Eribulina

(LIPO)

3ª línea y

sucesiva

s

BSC

Liposarcoma

mixoide

“Watch and Wait”

ADR ±

OLARATUMAB

TRABECTEDINA

(L-Sarcomas)

2ª línea

1ª

línea

SARCOMA

ENFERMEDAD

AVANZADA

ADR ± Ifosfamida

Rescate quirúrgico

CASO CLÍNICO: Segunda

línea • Enfermedad quimiorresistente + monorrena

+ edad (76 años) descartamos la realización

2L quimioterapia

• Iniciamos segunda línea con

TRABECTEDINA 1.5mg/m2 cada 21 días

marzo 2017

– Mejoría astenia y anorexia tras STOP

quimioterapia

– Toxicidad: diarrea GII, astenia GI, neutropenia

GI (3er ciclo, filgastrim)

– Valoración de tratamiento tras 3 ciclos: TAC TAP

TAC TAP tras 3 ciclos

Trabectedina

-Disminución de tamaño de la lesión tumoral en región pancreática

(3.7 vs 4.6 cm)

-Disminución de tamaño de las mts hepáticas en la periferia

segmento VII hepático con más componente de necrosis en su

interior.

Tras 8 ciclos

Trabectedina

Evaluación Rx de la

Respuesta

Adapted from Grosso et al, 2006.

Pretreatment Cycle 2

Pretreatment Cycle 3

Patrón clásico

Patrón de respuesta atípico

Pretreatment

Cycle 2

Relapse week 158

Charytonowicz et al, 2012. Adapted from Grosso et al, 2007.

Pretreatment

Cycle 1 Cycle 5

Cycle 8 Cycle 11

Criterios CHOI: - Reducción del tamaño del

tumor > 10%

- Reducción de la densidad del

tumor > 15%

CASO CLÍNICO: Situación

actual • Paciente asintomática. Astenia GI y

anemia GI

• Excelente tolerancia al tratamiento. Ha

recibido 12 ciclos de TRABECTEDINA

1.5mg/m2 cada 21 días marzo 2017

sin toxicidad GIII-IV

• Pendiente de reevaluación TAC TAP

en una semana

En la actualidad el manejo más

adecuado con esta paciente

sería: • La paciente lleva un año de tratamiento sistémico

activo, lo más razonable sería STOP tratamiento

para evitar toxicidad acumulada a nivel hepático.

• Deberíamos realizar un PET-TC y plantear un

rescate quirúrgico de las lesiones que presenten

actividad.

• Continuaremos con trabectedina de mantenimiento

hasta progresión o toxicidad inaceptable.

• Una opción es suspender el tratamiento, realizar un

control estrecho mediante TC y reintroducirlo tras el

diagnostico de progresión ya que se objetiva nueva

respuesta en más del 50% de los pacientes.

• Estudio multicéntrico abierto FII no comparativo

SPB avanzados PGR a QT-

DOXO

Trabectedina 1.5mg/m2 ic 24h

No PGR tras 6 ciclos

1:1

STOP

tratamiento

- N: 178

- 91 (51%)

N: 53

N: 26 N: 27

Objetivo principal: SLP 6meses aleatorización (intención tto)

Si progresión

Trabectedina

mantenimiento

T-DIS:

Supervivencia

S.Glo

bal

SLP

• Trabectedina mantenimiento es un

tto bien tolerado, el 16% tuvieron

EAs G3 vs 14%. Ambos brazos 4%

EAs G4.

• EAs G3-4 más frecuentes: elevación

transaminasas, neutropenia y

obstrucción TGI

Eficacia Retratamiento: TSeq1: 49 mediana T ciclos: 7

TSeq2: 49 mediana T ciclos: 6 >> 2/3 pats

(CR+PR+SD)

TSeq3: 8 mediana T ciclos: 6 >> 1/3 pats

(CR+PR+SD)

TSeq4: 1 6 ciclos

Saada E, et al. J Clin Oncol. 2010;30(suppl; abstr 10062)

Mediana OS desde TS1:

5 yrs

Seis centros Francia. 2009–

2011

Re-tratamiento tras STOP

• La eficacia de Trabectedina fue mantenida con la reintroducción tras varios STOPs

• Mediana OS = 5 años desde el primer retratamiento

• No toxicidad acumulativa: retratamiento opción en pacientes con respuesta

n %

En la actualidad el manejo más

adecuado con esta paciente

sería: • La paciente lleva un año de tratamiento sistémico

activo, lo más razonable sería STOP tratamiento

para evitar toxicidad acumulada a nivel hepático.

• Deberíamos realizar un PET-TC y plantear un

rescate quirúrgico de las lesiones que presenten

actividad.

• Continuaremos con trabectedina de mantenimiento

hasta progresión o toxicidad inaceptable.

• Una opción es suspender el tratamiento, realizar un

control estrecho mediante TC y reintroducirlo tras el

diagnostico de progresión ya que se objetiva nueva

respuesta en más del 50% de los pacientes.

SR. Conclusiones • Remitir a centros con experiencia en el

tratamiento de estos tumores: Una resección quirúrgica bien planificada es la base del tratamiento curativo.

• Evaluación de los casos en comité multidisciplinar antes de programar el tratamiento.

• La QT y/o RT complementarias siguen siendo controvertidas (STRASS).

• Se necesitan ensayos clínicos en los sarcomas de esta localización (RetroTRASTS)

Trabectedina en el abordaje

terapéutico del Sarcoma

Retroperitoneal

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