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Toxines bactériennes
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Emile Roux and Gaston Ramon Alwin Max Pappenheimer
Les découvreurs des toxines
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Les toxines sont comme des fusés intercontinentales
type IIIor IV injected factors
Bactérie
Cellule de l’hôte
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Une bactérie uniquement pathogène parLa présence d’une toxine Clostridium tetani: le tétanos
La toxine tétanique en bloquant le sécrétion des neuromédiateurs provoque une paralysie spastique
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Bactéries pathogènes uniquement par production d’une toxine
Bactéries pathogènes par une toxine en association avec un ou plusieurs autres facteurs de virulence
Corynebacterium diphtheriae: diphtérieVibrio cholerae: choleraClostridium tetani: tetanosClostridium botulinum: botulismeClostridium difficile: colite pseudomembraneuseEnterotoxigenic Escherichia coli: diarrhée des voyageursStaphylococcus aureus: entérotoxines, toxine du choc toxiniqueClostridium perfringens: gangrène gazeuse
Bordetella pertussis: coquelucheBacillus anthracis: charbonStreptococcus pyogenes:scarlatineShigella dysenteriae: diarrhées
Neisseria meningitidis, gonorrhoea, Salmonella…….
Bactéries pathogènes sans production de toxines
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Cholera toxin: 5 mg/ KgClostridium difficile Toxin A: 250 ng/KgDiphtheria toxin: 40 ng/ Kg for a guinea pig (mouse are unsensitive)Botulinum (7 serotypes) and Tetanus toxins: 1 ng/Kg
Quelques activités des toxines
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Listeria monocytogenes: plusieurs facteurs de virulence dont l’un est une toxine la listeriolysine
Dissemination by formation of an actin comet(ActA)
Opening of the phagosome by the pore forming toxin listeriolysin (LLO)
Invasion by internalins (Inl, InlB)
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Toxines bactériennes:Classification selon leurs actions sur les cellules
Formant des poresdans les membranes
Action sur des recepteursAction dans le cytosol Toxines A-B
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MHC Cl II
Toxines: superantigènes (Staphylococcus aureus enterotoxins)
T cell
T cell receptortoxine
APC
Sécrétion de cytokines
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Staphylococcus enterotoxin
MHC
T. Recpt.
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Intestin grêleLa toxine est rapidement absorbée
Staphylococcus enterotoxin (SEA, B)Dans les aliments
Sang
Active les T-APCSécrétion de Cytokines
ChocVomissements hypotension
Superantigènes
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Toxines formant des poresStreptolysine O Listeriolysine O
Recepteur
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Récepteur: GPI-anchored protein
Protéase associée à la membrane: Furine
Lipid raft
Toxines formant des pores: l’aérolysine
Inactive sous forme de dimère
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Staphylococcus alpha hemolysin
CELL MEMBRANE
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Roles des toxines formant des pores
Cell memb.
H2O, ions Calcium
Disruption de la memb.Apoptose
Memb cell.
Memb. Bacterienne.
Injection de facteurs de virulence NADase S. pyogenes
Raft perturbation
SignalisationNFkBIL8
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Toxines A-B
NH2COOH
Fixation au recepteur.Domaine catalytique.
S S
A B
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L’intoxication comprend plusieurs étapes.
Toxine A-B
Activité catalytique
Recepteur
Endocytose / Trafic
Target
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Cibles intracellulaires des toxines A-B
1/ Proteines fixant le GTP Large 100 kD: EF2 DT Hétérotrimeriques Gs CT, LT Gi PTX Petites GTPases Rho exo C3 Rho, Rac Cdc42 Tox A, B, CNF1, CNF2, DNT Ras, Rac, Ral C. sordellii lethal toxin (LT)
2/ Proteines fixant l’ATP: actineC2 toxin of C. botulinum
3/ SNAREs: VAMP, Syntaxine, SNAP 25Tetanus and botulinum toxins
4/ RNA ribosomalShiga toxin, Vero toxin
5/DiversMEKK: Lethal factor of B. Anthracis, ADN for cyto distending toxin
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Activités catalytiques des toxines A-B .
ADP-Ribosyltransferase
Glucosytransferase
Metalloprotease
DNAse type I
Adenylate cyclase
DT/CT/PTX/C2/C3
ToxB/A/LT
TTX/BTX Anthrax
CDT
EF/Anthrax/Pert.
N-Glycosidase
CNF1/DNT
RT/ST
Déamidase
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Quelques effets de toxines sur des cellulesen video microscopie
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CNF1 Toxin fromEscherichia coli: activates actin assembly by acting on Rho GTPases
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Clostridium difficile Toxin B Inhibits actin assembly by acting on Rho GTPases
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Deux types de toxines A-B
Avec 3 domaines : capables d’injecter elles mêmesleur activité catalytique dans la cellule
Avec 2 domaines :Ont besoin d’un appareil cellulairepour injecter leur activité catalytique
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COO-S - S
NH2
A B
C T R
Domaine catalytique:ADP-ribosylation of EF2.
Domaine de translocationPassage de C au travers de la membrane.
Recepteur :HB-EGF.
Toxine diphtheriqueNH2
COOH
C
T
R
Toxine à 3 domaines
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COO-NH2
A B
BA1S - S
A2
Domaine catalytique: ADP-ribosylation de Gs. Recepteur Ganglioside GM1.
Toxine CholériqueA2
A1
Toxine à 2 domaines
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Le facteur létal
La toxine de B. Anthracis.
Facteur létal (LF)
: métalloprotéase Zn+
+
EF est une adénylate cyclase qui produit dans la cellule du cAMP qui active la kinase A. Celle ci phosphoryle sur S/T en particulier des canaux comme le CFTR qui laisse passe les ions Cl-
Le facteur létal est une métalloprotéase qui coupe l ’extrémité N-terminale des MAPKK
Facteur oedémateux (EF)
: adénylate cyclase
PA
PA est un fragment B qui s ’hexamérise après sa fixation sur la cellule est permet l ’entrée soit de LF soit de EF
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Les récepteurs.
Cholérique
Ganglioside GM1
Fatt
y a
cid
C1
7
lip
idid
C1
3
Sphingosin
o
D Gal
D Glu
o
oo
D Gal
NAcGal
NANA
Diphtérique
Proteine intégrale de membraneHB-EGF
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Trafic court, trafic long.
RE
EP
GolgiTGN
ET
DTDT
CTX
CTX