toxinele de origine animală · 2021. 1. 4. · greu perfuzabil (țesutul gras și osos) stelljes,...
TRANSCRIPT
Toxinele de origine animală
enzime și peptide/proteine neurotoxice/cardiotoxice
molecule de dimensiuni mai reduse
aminele biogene
Alcaloizi
Glicozide
terpene
Veninul de albină
Toxinele de origine animală
https://www.compoundchem.com/2014/08/28/insectvenoms/
Mușcăturile/înțepăturile de insecte
100 de decese/an în Europa
Toxinele de origine animală
Veninurile de șarpe
toxine peptidice au efecte
cardiotoxice și neurotoxice
Aisha Munawar, A. et al.,Toxins 2018, 10(11), 474
https://www.hope-venompharmacy.com/
Toxinele de origine animală
Peștele balon (Sphaeroides spp)
http://ourmarinespecies.com/
Tetrodoxina blochează canalele de sodiu
https://www.theborneopost.com/
Toxinele de origine animală
Dozele letale pentru
toxine microbiene
vegetale, animale
https://www.chemcert.com.au/
Doza
toxicitatea acută a substanţelor care pătrund oral sau parenteral
mg/kg corp
se stabileşte experimental pe loturi de animale
DL este urmat de un indice – de la 1 la 100 procentul de letalitate
DL5 (DLM) doza letală minimă
DL50 (DML) doza medie letală
DL75 doza fatală
DL100 doza maximă letală (doza letală absolută)
DLo doza maximă tolerată
toxicitatea acută a substanţelor DL50 (mg/kg corp)
potenţial de toxicitate pT = – lg [T]
T = f(valoarea DL50 intraperitonial) la şoareci
reprezintă concentraţia molară toxică a substanţei (moli/kg corp)
Concentraţia letală în atmosferă (CL)
toxicitatea acută a substanţelor care pătrund pe cale respiratorie
masa/volum (g/v)
volum/volum (v/v)
procente volumetice (%vol.)
părţi/milion (ppm)
părţi pe bilion (ppb)
Concentraţiile maxime admise (CMA)
caracteristice fiecărei substanţe din mediul industrial sau comunal,
pentru a evita apariţia manifestărilor toxice
reprezintă concentraţiile medii ale substanţelor din aer
nu provoacă la nici unul dintre muncitorii expuşi în mod continuu
nici un semn sau simptom de boală sau de condiţie fizică rea
Concentrația letală și maximă admisă
La medicamente- indicele terapeutic (IT) sau factorul relativ de securitate
dozei letale (DL50) / doza medie eficace (DE50)
DE50 - cantitatea de substanţă capabilă să determine un
efect terapeutic la 50% dintre subiecţii folosiţi în experiment
IT ≥ 10 utilizarea substanţei nu prezintă pericol la doze uzuale
IT < 10 securitatea tratamentului este scăzută
https://download.e-bookshelf.de/
Indicele terapeutic (IT)
Doza
toxică
Etapele (fazele) actiunii substanţelor toxice
asupra organismelor vii
Efect
toxic
Contactul cu
substanța
toxică
Faza de expunere Absorbție
Distribuție
Depozitare
Biotransformare
Acumulare
Faza
toxicocinetică
Acți
un
ea s
ub
sta
nțe
i to
xic
e
asu
pra
org
an
ism
ulu
i la
dif
eri
te n
ivelu
ri d
e o
rgan
izare
Fa
za t
oxic
od
inam
ică
Toxicocinetica
Faza toxicocinetică - acţiunea organismului asupra toxicului
absorbţia
distribuţia
depozitarea (eventual acumularea)
biotransformarea
eliminarea toxicului / metaboliţilor
Faza toxicocinetică - cuantificarea timpului parcurs (toxic) în organism
în timpul proceselor de distribuție și eliminare
Concentrația toxicului la momente diferite (plasmă)
2 parametri:
volumul de distribuție
clearance-ul
Dispunerea unui toxic în organism
Parametrii
Legare prot plasmatice
exprimă în L sau L/Kg
Vd deteminarea gradului de legare la proteinele
plasmatice / fixare țesut
Volumul de distribuție
Vd - volumul lichidului total în care are loc
difuzarea unui medicament administrat sau
unei substanței active concentrația (plasmă)
Distribuție m. apos
Lipofilie / țesut adipos
Hidrofilie
Dispunerea unui toxic în organism
Parametrii
Volumul de distribuție
https://greek.doctor/
Dispunerea unui toxic în organism
Parametrii
Clearance-ul
parametru farmacocinetic prin care se măsoară
viteza de epurare a unui toxic în funcție de
concentrația acestuia în lichidele biologice
Clearance-ul sistemic
Toate procesele ce intervin în epurarea unui toxic/medicament
hepatic + renal + alte organe
Timpul de înjumătățire (t1/2)
t1/2 timpul necesar pentru a
reduce la jumatate (ser)
concentrația unui compus toxic
Ajustarea dozei
În funcție de medicament
Pătrunderea - căi
digestivă
respiratorie
transcutanată
transmucoasă oculară, vaginală
transplacentară
parenterală http://lifespa.com/ http://www.home-air-
purifier-expert.com/i
F = Aorală x DozaI.V. / AI.V. x Dozaorală
Biodisponibilitatea (F)
Concentrația plasmatică vs timp
(la doză orală)
F = Aorală / AI.V.
Gradul de absorbție
Toxicocinetica
Absorbţia - trecerea toxicului din mediul extern în mediul intern
sânge şi limfă circulantă
Toxicul traversează una sau mai multe membrane
mucoasele tractului gastrointestinal
mucoasele căilor respiratorii
straturile superficiale ale tegumentelor
Mediu
extern
mucoasă
sau
piele
Fluid
Interstițial
membrană
capilară
Plasmă
membrană
capilară
Fluid
Interstițial
membrană
celulară
Fluid
Intracelular
membrană
organită
celulară
Fluid din
interiorul
organitei
celulare (mitocondrie,
lipozom,
nucleu)
Traversarea membranelor - factori
natura chimică şi organizarea moleculelor constitutive ale membranei
proprietăţile fizico-chimice ale substanţei toxice
structura fizico-chimică a mediului/membranei
Toxicocinetica
Transport pasiv Transport activ
https://www.britannica.com/science/membrane-biology
Absorbţia transcutanată
substanţelor toxice liposolubile,
al mercurului şi taliului
vaporilor /toxicilor hidrosolubili –
tegumentele neintacte
F (masaj, umiditate, T crescută)
http://www.scientific-consilience.com
Toxicocinetica
Cale intercelulară de absorbție a toxicilor
la nivelul stratum corneum
F = Aorală x DozaI.V. / AI.V. x Dozaorală
Biodisponibilitatea (F)
Concentrația plasmatică vs timp
(la doză orală)
F = Aorală / AI.V.
Gradul de absorbție
Toxicocinetica
Absorbţia pe cale digestivă
preponderent în intestinul subţire
în cavitatea bucală / esofag (absorbție redusă)
Compuși hidrosolubili
(KCN, nicotină) intoxicații mortale
http://csls-text2.c.u-tokyo.ac.jp/
Substanţele corozive şi caustice
corodează peretele esofag
https://www.grepmed.com/
De Lusong, et al., World J
Gastrointest Pharmacol
Ther. 6, 2017; 8(2): 90
Toxicocinetica
Absorbţia pe cale digestivă
în stomac
Compuși foarte hidrosolubili
iritanţi spasm piloric
(cu reţinerea toxicului)
vărsături
Factorii care influenţează
absorbţia digestivă
toxicul (lipo- sau hidrosolubilitate,
grad de disociere, stabilitate chimică
în tubul digestiv, mărimea moleculelor)
etc.)
organism (motilitatea intestinală,
debitul evacuării gastrice,
interacţiuni cu alimente
sau cu alte xenobiotice)
https://www.healthpages.org
https://www.slideshare.net/
Toxicocinetica
Absorbţia pe cale digestivă
Saadet al. Gut Pathogens, 2012,4:16
Biotransformarea din tractul GI biodisponibilității toxicului
agentul toxic nemetabolizat
absorbit în tractul GI
transportat la ficat
nautil.us/issue/31/
Toxicocinetica
Absorbţia pe cale respiratorie
favorizată de suprafaţa mare a alveolelor
şi de structura acestora
trecerea rapidă în circulaţie a gazelor,
vaporilor şi a aerosolilor toxici
http://slideplayer.com
Regiuni unde poate surveni absorbția
în tractul respirator
https://toxlearn.nlm.nih.gov/ Costa A., et al.,
Advanced drug delivery reviews
102, 2016
Toxicocinetica
Absorbţia transplacentară
implicaţii grave pentru
dezvoltarea fetusului
medicamente
substanţelor toxice volatile, gazoase
metalelor grele
http://www.katecampbell.ca/
http://www.katecampbell.ca/
Zhang, X. et al. (2017),
Environ. Pollution, 222, 267-275
Toxicocinetica
Absorbţia transplacentară
Expunerea prenatală
la hidrocarburi
aromatice policiclice
(PAH) PAHs (total, ng/g lipid)
ser maternal (1290)
ser cordon ombilical (1150)
placenta (673)
Difuzia pasivă
Controlează transferul
placentar
ser maternal circulație făt
15 PAHs
95 maternal / cordon ombilical
Toxicocinetica
Distribuţia, depozitarea şi acumularea
Distribuţia - transferul substanţelor toxice din sânge ţesuturi şi organe
Distribuţia uniformă ţesuturi (EtOH, MeOH)
Distribuiţia selectivă în anumite ţesuturi
permeabilitatea membranelor celulare
proprietăţile fizico-chimice ale toxicului
Adsorbția, distribuiţia și
excreția toxicului
https://www.britannica.com
Toxicocinetica
Distribuţia, depozitarea şi acumularea
Distribuţia - factori care influențează
Rata de curgere sangvină
Masa țesutului
ușor perfuzabil (ficat, rinichi și creier)
greu perfuzabil (țesutul gras și osos)
Stelljes, Toxicology for non-toxicologists
Goverment Institute, UK, 2008, p78
Toxicocinetica
Distribuţia, depozitarea şi acumularea
Distribuţia - transferul substanţelor toxice din sânge ţesuturi şi organe
toxicii liposolubili străbat uşor membranele
se distribuie în ţesuturi (organe) lipoide şi bine vascularizate
creier, măduvă osoasă
Toxicii liposolubili cu caracter bazic
se distribuie în plămâni, rinichi, suprarenale
Pandey, P. K. Et al., Tissue Barriers,4(1),e1129476, 2016
Toxicii liposolubili cu caracter slab acid şi cei excretabili prin bilă
se distribuie în ficat
Toxicii hidrosolubili cu caracter bazic
se distribuie în ficat, rinichi şi suprarenale.
Toxicocinetica
Distribuţia, depozitarea şi acumularea
Proteinele plasmatice și eritrocitele
rol pentru distribuția majorității agenților toxici
Fracţiune rămâne liberă
Tox
Complecşi inactivi
Tox – Prot (HSA)
Toxic acizi - albumină
Toxic cei bazici la -glicoproteina acidă
Eritrocitele (anhidraza carbonica)
leagă unii agenți toxici
Depozitarea (localizarea, bioacumularea)
procesul de fixare selectivă a toxicului
în diferite ţesuturi sau organe
ionii de Pb2+, Ba2+, F– - ţesutul osos
As3+, Se2– - în fanere (păr, unghii)
Ag+ - în piele
Marger, L. et al. (2014),
Biochemical Pharmacology, 91(4), 426-435
Toxicocinetica
Otravirea cu arsen sau Taliu
stanfordmedicine25.stanford.edu/
Otravirea cu argint coloidal
Decolorare (tenta albastra) a pielii
Toxicocinetica
Distribuţia, depozitarea şi acumularea
acumularea toxicelor în ţesuturi
pătrunderea repetată sau continuă în organism a
dozelor subtoxice de xenobiotice
acţiunea toxică - acumularea toxicului (pesticidele organoclorurate)
https://mcouts2.com/
Toxicocinetica
Biotransformarea (metabolizarea) substanţelor toxice
conversia enzimatică a substanţelor toxice în metaboliţi mai polari
(toxicitate redusă)
De regulă, în două faze:
În prima fază
un compus, activ sau inactiv biologic
În a doua fază
compusul / produsul (faza I) Compus biologic inactiv
reacţii de
conjugare
Compus activ sau inactiv
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
introducerea în moleculă a grupări reactive cu polaritate crescută:
-OH, -NH2, -COOH, -SH Enzimele
biochimice (parametabolice)
xenobiotice (xenometabolice)
Enzimele biochimice catalizează biotransformarea substanţelor endogene
a substanţelor (metaboliţilor) - asemănări structurale cu substanţele endogene
alcooldehidrogenaza, aldehiddehidrogenaza, DOPA-decarboxilaza,
monoaminooxidaza, colinesterazele nespecifice plasmatice, guanaza,
nucleotidazele, xantinoxidaza
Enzimele xenobiotice catalizează biotransformarea majorităţii xenobioticelor
oxidazele cu funcţii mixte microzomiale (citocromul P450)
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
Enzimele xenobiotice
reductaze (nitro- şi azo-)
microzomiale
esterazelor
amidazelor
hidroxilaze
Enzime microzomiale
O-dezalchilante sau N-dezalchilante
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
Cederbaum, A.I, Redox Biology, 4, 60, 2015
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
Enzimele biochimice Enzimele de oxido-reducere
mitocondrii
Enzimele de hidroliză
lizozomi, citoplasmă,
plasmă sangvină
Oxidazele cu funcţii mixte microzomiale
(Microsomal Mixed Function Oxydases)
sau OFMM exclusiv în microzomi
Specifice Nespecifice
în stare activă OFMM activate / efectul toxicilor
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
OFMM
Sistem enzimatic component
(membranele RE neted)
2 hemoproteine
citocromul P450
citocromul b5
două flavoproteine
NADPH-cit P450-reductaza
NADH-citocrom b5-reductaza,
o fosfolipidă (fosfatidilcolina).
O2/ NADPH sau NADH
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
OFMM
what-when-how.com/
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice (non-microzomială)
Oxidari
Dezaminări oxidative (MAO)
Reduceri
disulfuri
Hidroliza
Floris, G. et al., Handbook of Behavioral Neuroscience
Volume 31, 2020, Pages 267-278
Toxicocinetica
Reacţiile din faza I a metabolizării substanţelor toxice
(non-microzomială)
Reducerea microzomială
Reducerea cloramfenicolului
Luckarift, H.R., et al.,
Chem. Commun., 2005, 383-384
Esteraze (plasma)
Bianca M. Liederer, Ronald T. Borchardt, Journal of Pharmaceutical Sciences,
95(6), 2006, 1177-1195
Toxicocinetica
Reacţiile din faza a II-a reprezintă conjugări
glucuronoconjugarea, sulfoconjugarea, acetilarea, glicocolconjugarea,
glutaminconjugarea, metilarea, mercaptarea şi sulfurizarea
1. Glucuronoconjugarea:
R - OH
(R - SH)+ HO
HO
O
H
H
H OH
COOHOH
H
H
(RS)ROHO
O
H
H
H OH
COOHOH
H
H
O (sau S) - glucuronid de tip eter (tioeter)Acid D-glucuronic
Ar - COOH + HO
O
- H2OAr - COO
O
O - glucuronid de tip ester
Ar - NH2 +
O
- H2OAr - NH
O
N - glucuronid
1. Glucuronoconjugarea:
R - OH
(R - SH)+ HO
HO
O
H
H
H OH
COOHOH
H
H
(RS)ROHO
O
H
H
H OH
COOHOH
H
H
O (sau S) - glucuronid de tip eter (tioeter)Acid D-glucuronic
Ar - COOH + HO
O
- H2OAr - COO
O
O - glucuronid de tip ester
Ar - NH2 +
O
- H2OAr - NH
O
N - glucuronid
4. Glicocolconjugarea:
C6H
5-CO~SCoA + H
2N-CH
2-COOH
HS-CoAC
6H
5-CO-HN-CH
2-COOH
Benzoil-CoA Glicocol Acid hipuric
Reacţiile din faza a II-a reprezintă conjugări
glucuronoconjugarea
Ouzzine, M. et al. (2014),
Front. Cell. Neurosci.
sulfoconjugarea
http://watcut.uwaterloo.ca/
Reacţiile din faza a II-a reprezintă conjugări
sulfurizarea
Reactii de transfer a S catalizate de rodanaza Domenico Bordo, and Peer Bork EMBO Rep. 2002;3:741-746
Crit Care Nurse, 2011, 31(1), 72-82
Toxicocinetica
Reacţiile din faza II
metabolizarea substanţelor la compuși mai toxici
LC50 216 mg/L LC50 0,53 mg/L
Hyalella Azteca
Fu, Q. Et al Environmental Science & Technology, 2020
Toxicocinetica
Eliminarea substanţelor toxice din corp
Nocivitatea mare - eliminarea lentă
eliminarea
pe cale renală
digestivă
pulmonară
transcutanată
Calea renală - toxicii cu M < 400 Da
prin trei mecanisme
filtrarea glomerulară
secreţia activă
reabsorbţia tubulară
Calea digestivă (sucurile digestive şi bila) - toxicii cu M > 400 Da
Calea pulmonară
specifică gazelor şi substanţelor volatile
străbat membrana alveolocapilară alveole expiraţie
Alte căi de eliminare tegumente, fanere, glande sudoripare
metale grele, arsenul, halogenurile, unele substanţe volatile
glanda mamară
o serie de medicamente şi toxici
https://www.naturesenergieshealth.com/
http://cdn.wholenewmom.com/
https://autopartswasher.files.
wordpress.com/
Toxicocinetica
http://www.chemical-pollution.com/
Consecinte ale acțiunii toxicilor
asupra oganismului