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Toxicología de los Toxicología de los Antisicóticos AtípicosAntisicóticos Atípicos
Paula Ochoa, Germán Pinilla, Paula Ochoa, Germán Pinilla,
Verónica ValenzuelaVerónica Valenzuela
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ANTISICÓTICOS:ANTISICÓTICOS:
• Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes Introducción en 1950.También llamados neurolépticos o tranquilizantes
mayores. mayores.
• Usos: *Esquizofrenia (principal)Usos: *Esquizofrenia (principal)
• Síntomas : Síntomas : *Positivos :*Positivos : desorganización conceptual, desorganización conceptual, ideas delirantes, ideas delirantes, alucinaciones,etc.alucinaciones,etc.
*Negativos*Negativos : : ddesinterés,esinterés, expresión emocional reducida, expresión emocional reducida, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, (1/3 pac.) déficit de la atención y de la concentración, disminución de la sociabilidad,disminución de la sociabilidad,
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Antagonismo de Neurorreceptores
D2-dopaminérgicos en: Efecto Observado
Zona Mesolímbica Efecto antipsicótico.
Zona Mesocortical > disfunción neurocognitiva y > de signos y síntomas negativos.
Zona nigroestriada Efectos adversos extrapiramidales (parkinsonismo, acatisia, distonia)
Zona postrema de la Médula Oblonga (zona de gatillo quimorreceptora)
Efecto antiemético de los antipsicóticos
Pituitaria Anterior (vía tuberoinfundibular)
> secreción prolactina (galactorrea, ginecomastia, disfunción sexual)
Hipotálamo Anterior Disfunción termorregulación (hipo- o hipertermia dependiendo de T° ambiente)
Hipotálamo y zona nigroestriada Síndrome Neuroléptico Maligno
Antisicótico Convencional: Antagonismo de Receptores D2-dopaminérgicos en el cerebro.
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ANTISICÓTICOS ATÍPICOSANTISICÓTICOS ATÍPICOS
• Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y Se definen como atípicos en base a criterios preclínicos, clínicos y
farmacológicos. farmacológicos.
• Antagonismo selectivo sobre receptores DAntagonismo selectivo sobre receptores D22-dopaminérgicos de las -dopaminérgicos de las
áreas mesolímbicas. áreas mesolímbicas.
• El antagonismo sobre los receptores 5-HTEl antagonismo sobre los receptores 5-HT22-serotoninérgicos corticales -serotoninérgicos corticales
se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del se correlaciona con la eficacia sobre sintomas negativos y mejora del
área cognitiva. área cognitiva.
• Menor incidencia de efectos extrapiramidales.Menor incidencia de efectos extrapiramidales.
• Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como Tienen mayor eficacia tanto sobre los signos y sintomas positivos como negativos de la esquizofrenia. negativos de la esquizofrenia.
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Antipsicóticos AtípicosAntipsicóticos Atípicos
ReceptorReceptor ClozapinaClozapina OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina RisperidonaRisperidona ZiprasidonaZiprasidona
DD11-Dopaminérgico-Dopaminérgico 2+2+ 1+1+ 1+1+ 00 1+1+
DD44-Dopaminérgico-Dopaminérgico 2+2+ 1+1+ 00 00 2+2+
HH11-Histaminérgico-Histaminérgico 3+3+ 2+2+ 3+3+ 00 00
11-Adrenérgico-Adrenérgico 3+3+ 2+2+ 3+3+ 2+2+ 3+3+
22-Adrenérgico-Adrenérgico 3+3+ 00 00 1+1+ 00
MM11-Muscarínico-Muscarínico 4+4+ 3+3+ 3+3+ 00 00
5-HT5-HT1A1A-Serotoninérgico-Serotoninérgico 00 00 1+1+ 00 00
5-HT5-HT2A2A-Serotoninérgico-Serotoninérgico 3+3+ 3+3+ 2+2+ 3+3+ 3+3+
5-HT5-HT1C1C-Serotoninérgico-Serotoninérgico 3+3+ 2+2+ 00 00 3+3+
Otros ReceptoresOtros Receptores MM2-52-5 MM2-52-5 -- -- 5-HT5-HT2C, 1D2C, 1D
0 = Mínimo o Ninguno; 1+ = Bajo; 2+ = Moderado; 3+ = Alto; 4+ = Marcado0 = Mínimo o Ninguno; 1+ = Bajo; 2+ = Moderado; 3+ = Alto; 4+ = Marcado..
Además son antagonistas competitivos sobre una amplia gama de Además son antagonistas competitivos sobre una amplia gama de neurorreceptores. neurorreceptores.
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Efectos AdversosEfectos Adversos AntipsicóticosAntipsicóticosConvencionalesConvencionales
ClozapinaClozapina RisperidonaRisperidona OlanzapinaOlanzapina QuetiapinaQuetiapina AmisulpridaAmisulprida ZiprasidonaZiprasidona
AgranulocitosisAgranulocitosis +/-+/- ++++ 00 00 00 00 00
EfectosEfectosAnticolinérgicosAnticolinérgicos 0 a +++0 a +++ ++++++ +/-+/- ++++ +/-+/- ?? 00
Elevación Elevación GOT/GPTGOT/GPT
+/-+/- ++ +/-+/- +/-+/- +/-+/- +/-+/- ++
EEP dosis EEP dosis dependientedependiente ++++++ 0 a +/-0 a +/- ++++ +/-+/- 0 a +/-0 a +/- ++++ ++
HipotensiónHipotensiónOrtostáticaOrtostática 0 a +++0 a +++ ++++++ ++ +/-+/- ++ ++ ++++
AumentoAumentoProlactinemiaProlactinemia ++ a +++++ a +++ 00 ++ 0 a +/-0 a +/- 0 a +/-0 a +/- ++ 0 a +0 a +
ProlongaciónProlongaciónIntervalo Q-TIntervalo Q-T +/- a ++/- a + ++ +/- a ++/- a + +/- a ++/- a + +/- a ++/- a + +/-+/- ++
SedaciónSedación + a ++++ a +++ ++++++ ++ ++++ ++++++ ?? ++
ConvulsionesConvulsiones +/-+/- ++ a +++++ a +++ +/-+/- +/-+/- +/-+/- ?? 0 a +0 a +
DiscinesiaDiscinesiaTardíaTardía ++++++ 00 0 a +/- ?0 a +/- ? 0 a +/- ?0 a +/- ? ?? ?? ??
Aumento deAumento dePesoPeso +/- a +++/- a ++ ++++++ ++++ ++++++ ++++ ++++ ??
0 = Ausente; +/- = Mínimo; + = Leve; ++ = Moderado; +++ = Grave; ? = Datos insuficientes.0 = Ausente; +/- = Mínimo; + = Leve; ++ = Moderado; +++ = Grave; ? = Datos insuficientes.
Efectos Adversos de los antisicóticos Efectos Adversos de los antisicóticos atípicos.atípicos.
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ConvencionalesConvencionales RegistradosRegistrados AtípicosAtípicos RegistradosRegistrados
ClorpromazinaClorpromazina LARGACTILLARGACTIL®® RisperidonaRisperidonaDAGOTILDAGOTIL®®, SPIRON, SPIRON®®,,
RISPERDALRISPERDAL®®
LevomeprazinaLevomeprazina SINOGANSINOGAN®® ClozapinaClozapina LEPONEXLEPONEX®®
HaloperidolHaloperidol ALTERNUSALTERNUS®®, HALDOL, HALDOL®® QuetiapinaQuetiapina SEROQUELSEROQUEL®®
ZuclopentixolZuclopentixol CISORDINOLCISORDINOL®® AmisulpridaAmisulprida SOCIANSOCIAN®®
DroperidolDroperidol DROPERIDOLDROPERIDOL®® OlanzapinaOlanzapina ZYPREXAZYPREXA®®
FlupentixolFlupentixol FLUANXOLFLUANXOL®® ZiprasidonaZiprasidona ZELDOXZELDOX®®
FlufenazinaFlufenazina MODECATEMODECATE®® SulpiridaSulpirida SULPILANSULPILAN®®, EKILID, EKILID®®, ALZIDON, ALZIDON®®
TioridazinaTioridazinaMELERILMELERIL®®, SIMULTAN, SIMULTAN®®,,
TINSENOLTINSENOL®®
PericiazinaPericiazina NEULEPTILNEULEPTIL®®
PimozidaPimozida ORAP FORTEORAP FORTE®®
PipotiazinaPipotiazina PIPORTYL L-4PIPORTYL L-4®®
Antisicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de Antisicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de la Esquizofreniala Esquizofrenia..
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TOXICOLOGÍATOXICOLOGÍA
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• Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven-Los antisicóticos atípicos están desplazando a los conven- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- cionales en la clínica, por ello aumentarán los casos de in- toxicación o sobredosis. toxicación o sobredosis.
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA::
• Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y Absorción vía oral 2-4 hrs (retardada por antiácidos y anticolinérgicos). anticolinérgicos).• Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día).Vida media mayores a 10 hrs (adm. 1-2 v/día).• Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos).Son altamente lipofílicos (se acumula en cerebro y tejidos).• Alta unión a proteínas (> 80-90%).Alta unión a proteínas (> 80-90%).• Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas.Vd grandes y concentraciones plasmáticas bajas.• Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450).Amplio metabolismo de primer paso (Cit. P-450).• Eliminación principalmente urinaria.Eliminación principalmente urinaria.• No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut.No hay correlación entre dosis, [plasma] y efecto terapeut.
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SialorreaSialorreaClozapinaClozapinaAntagonismo parcial sobre receptores Antagonismo parcial sobre receptores
MM11- y - y
MM44-muscarínicos-muscarínicos
Toxidrome Anticolinérgico (agitación, Toxidrome Anticolinérgico (agitación, visión borrosa, sequedad de piel y visión borrosa, sequedad de piel y mucosas, constipación, midriasis, mucosas, constipación, midriasis,
retención urinaria, etc)retención urinaria, etc)
ClozapinaClozapina, Olanzapina, OlanzapinaMM11-muscarínicos-muscarínicos
Depresión del SNC, estimulación del Depresión del SNC, estimulación del apetito, hipotensiónapetito, hipotensión
ClozapinaClozapina, Olanzapina, , Olanzapina, QuetiapinaQuetiapina
HH11-histaminérgicos-histaminérgicos
Efectos simpaticomiméticos Efectos simpaticomiméticos (taquicardia)(taquicardia)
ClozapinaClozapina, Risperidona, Risperidona22-adrenérgicos-adrenérgicos
Mareos, hipotensión ortostática, Mareos, hipotensión ortostática, taquicardia refleja, miosis, congestión taquicardia refleja, miosis, congestión
nasalnasal
ClozapinaClozapina, Olanzapina, , Olanzapina, Risperidona, ZiprasidonaRisperidona, Ziprasidona
11-adrenérgicos-adrenérgicos
Efectos adversos o tóxicos observadosEfectos adversos o tóxicos observadosEjemplosEjemplosAntagonismo relativamente alto Antagonismo relativamente alto
sobre Receptoressobre Receptores
FARMACODINAMIA
La afinidad relativa de cada agente sobre los distintos receptores determina los efectos clínicos, adversos y toxicológicos.
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SOBREDOSISSOBREDOSIS
• Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de:Las dosis tóxicas y/o letales son altamente variables y dependen de:
• El antisicótico específico.El antisicótico específico.• Presencia de co-intoxicantes (interacciones).Presencia de co-intoxicantes (interacciones).• Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no Edad y habituación del paciente (Niños y pacientes no habituados son más sensibles). habituados son más sensibles).• Dosis y tiempo de exposición.Dosis y tiempo de exposición.
• Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y Los efectos tóxicos comienzan entre 1 a 2 horas de la ingestión y alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas. alcanzan el máximo entre 4 a 6 horas.
• Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos Los efectos tóxicos son una exacerbación de los efectos farmacológicos sobre los receptores. sobre los receptores.
• La sintomatología de adultos y niños es similar.La sintomatología de adultos y niños es similar.
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En general se presentaEn general se presenta:: • Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo).Depresión Respiratoria y del SNC (letargia, ataxia, coma profundo).
• Miosis (más frecuente) o Midriasis.Miosis (más frecuente) o Midriasis.
• Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión.Hipotensión Ortostática (más frecuente) o Hipertensión.
• Taquicardia Sinusal.Taquicardia Sinusal.
• Agitación, delirio.Agitación, delirio.
• Sintomas extrapiramidales.Sintomas extrapiramidales.
• Toxidrome Anticolinérgico.Toxidrome Anticolinérgico.
• Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y Raramente: convulsiones, alteraciones de la conducción cardiaca y disrritmias. disrritmias.
• Muerte poco frecuente.Muerte poco frecuente.
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Grupo FármacosGrupo Fármacos(Ejemplos)(Ejemplos)
Interactuando con Interactuando con AAAA Efecto ObservadoEfecto Observado Tipo InteracciónTipo Interacción
(Mecanismo)(Mecanismo)
Depresores SNCDepresores SNC(psicofármacos, alcohol, (psicofármacos, alcohol, antihistamínicos)antihistamínicos)
ClozapinaClozapinaSulpiridaSulpirida
OlanzapinaOlanzapina
Aumento de sedación y Aumento de sedación y letargialetargia
Efecto AditivoEfecto Aditivo
Depresores RespiratoriosDepresores Respiratorios(narcóticos)(narcóticos) ClozapinaClozapina
OlanzapinaOlanzapinaDepresión Respiratoria Depresión Respiratoria
aumentadaaumentada
IMAO, Anticolinérgicos,IMAO, Anticolinérgicos,AntihipertensivosAntihipertensivos
ClozapinaClozapinaOlanzapinaOlanzapina
Exacerbación de los Exacerbación de los respectivos efectos respectivos efectos
farmacológicosfarmacológicosInhibidores selectivos de recaptación Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (de serotonina (ISRSISRS))
ClozapinaClozapinaOlanzapinaOlanzapinaQuetiapinaQuetiapinaRisperidonaRisperidona
Cimetidina, Macrólidos,Cimetidina, Macrólidos,FluvoxaminaFluvoxamina ClozapinaClozapina
Aumento de la toxicidad Aumento de la toxicidad del AA.del AA.
Inhibición Inhibición P-450 CYPP-450 CYP
1A21A2
Inhibidores de Proteasas, Eritromicina, Inhibidores de Proteasas, Eritromicina, Fluoxetina,Fluoxetina,NefazodonaNefazodona
QuetiapinaQuetiapinaZiprasidonaZiprasidona
Aumento de la toxicidad Aumento de la toxicidad del AA.del AA.
Inhibición Inhibición P-450 CYPP-450 CYP
3A43A4
Interacciones de relevancia toxicológica:Interacciones de relevancia toxicológica:
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DIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO::
• Anamnesis y corroboración con examen físico.Anamnesis y corroboración con examen físico.
• Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por:Es muy dificil diagnóstico diferencial con intoxicaciones por:
• Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos,Antisicóticos convencionales, alcohol, antidepresivos,
• antiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodesantiepilépticos, hipnótico-sedantes, Opiodes
• Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras Los exámenes rutinarios de laboratorio sólo sirven para descartar otras posibles intoxicaciones. posibles intoxicaciones.
• Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles.Técnicas de identificación son sofisticadas, caras y poco útiles.
:
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
• Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente. Mantenimiento y monitoreo de las funciones vitales del paciente.
• Alteración estado conciencia o convulsiones: dar OAlteración estado conciencia o convulsiones: dar O22, naloxona, glucosa , naloxona, glucosa
y tiamina. y tiamina.
• Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Hipotensión: Posición de Trendelenburg, infusión EV solución salina o Ringer-lactato. Refractaria con agonistas Ringer-lactato. Refractaria con agonistas -adrenérgicos (NA).-adrenérgicos (NA).
• Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico.Taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico.
:
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TRATAMIENTOTRATAMIENTO
• Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a Convulsiones: si es necesario usar diazepam seguido de barbitúricos a
dosis estándares. dosis estándares.
• Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o Efectos extrapiramidales agudos: Tratar con difenhidramina o
benzotropina. benzotropina.
• Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas.Toxidrome Anticolinérgico con QRS estrecho: tratar con benzodiacepinas.
(Fisostigmina ?). (Fisostigmina ?).
• Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de Se recomienda hacer lavado gástrico, seguido de administración de
carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado. carbón activado una vez que el paciente intoxicado a sido estabilizado.
• No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y No son útiles hemodiálisis, hemoperfusión, diuresis forzada y
alcalinización de la orina. alcalinización de la orina.
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CONCLUSIONESCONCLUSIONES
La toxicidad por sobredosis aguda de los antisicóticos atípicos se debe fundamentalmente a una exacerbación de los efectos farmacológicos de estos agentes sobre diversos receptores.
El cuadro clínico se desarrolla rápidamente (entre unas pocas horas de la ingestión) y se caracteriza por ser leve a moderado en
severidad.
La sintomatología más característica de la intoxicación com- prende depresión respiratoria y del SNC, taquicardia sinusal, toxidrome Anticolinérgico, síntomas extrapiramidales e hipo- tensión ortostática.
La mayoría de los casos de intoxicación se resuelve sin secuelas si se realizan las medidas generales de soporte de las funciones vitales.
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