toxicodinÂsmica e receptores celulares prof. dr. vitório dos santos jr
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TOXICODINÂSMICA E TOXICODINÂSMICA E RECEPTORES CELULARESRECEPTORES CELULARES
Prof. Dr. Vitório dos Santos Jr
TOXICOCINÉTICA
O que o organismo faz sobre a droga.
TOXICODINÂMICA
O que a droga faz no organismo.
TOXICOLOGIATOXICOLOGIA
ORGANISMO
FARMACOCINÉTICA•Vias de administração•Absorção•Distribuição•Biotransformação•Eliminação
DROGA
FARMACODINÂMICA•- locais de ação;•- mecanismos de ação;•- relação entre a dose e o efeito da droga;•- efeitos das drogas•- variação das respostas às drogas
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICARELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
osQuais os locais de ação dos Quais os locais de ação dos xenobióticos??xenobióticos??
•As drogas são distribuídas para muitas ou todas as partes do corpo pela circulação.
•Entretanto, elas não agem em todas as partes, drogas clinicamente úteis agem apenas em certos sistemas biológicos existentes, ativando-os ou inibindo-os.
•Assim, as drogas para exercerem suas ações e produzir seus efeitos, precisam atingir um determinado alvo.
Como os xenobióticos agem????Como os xenobióticos agem????
XENOBIÓTICOS estruturalmente XENOBIÓTICOS estruturalmente inespecíficosinespecíficos
Reações químicas com íons ou pequenas moléculas Não possuem sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos
Antiácidos gástricos
Agentes quelantes – EDTA
Manitol
Alto grau de seletividade e especificidade de ação
Atuação em sítios altamente definidos
Sítios localizados em componentes moleculares dos tecidos
Enzimas
Supressão da função gênica
Ação sobre membranas
Receptores farmacológicosGrande parte dos XENOBIÓTICOS
XENOBIÓTICOS estruturalmente XENOBIÓTICOS estruturalmente específicosespecíficos
É uma macromolécula-alvo especializada, geralmente de natureza protéica, presente na superfície celular ou intracelularmente que se une a um fármaco e medeia suas ações farmacológicas.
Embora sejam considerados como receptores de drogas, essas proteínas, na realidade, são receptores para sustâncias endógenas que medeiam processos fisiológicos e biológicos normais.
Receptor FarmacológicoReceptor Farmacológico
Y Y P
A BProteína G
Efetor
4 3 1 2
1 - canal iônico (ionotrópico)2 – receptor ligado à proteína G (Metabotrópico)3 - receptor com atividade tirosina quinase4 - receptor intranuclear (ligados ao DNA)
Principais modelos de receptores:Principais modelos de receptores:
• receptores rápidos
• o local de ligação é parte integrante de um canal iônico
IonotrópicosIonotrópicosIonotrópicos
Receptores lentos que se ligam à proteína G. A proteína G está acoplada a membrana e regula a atividade
de enzimas também presentes na membrana celular, como a adenilciclase, guanililciclase, fosfolipase C e A.
MetabotrópicosMetabotrópicos
Esse tipo de receptor quando estimulado por um hormônio ou fator de crescimento, estimula a fosforilação de uma proteína intracelular, desencadeando uma seqüência de eventos que leva a uma resposta lenta.
YY
Tirosina Quinase
YY YYYYP P
S P
ATP ADP
S
Receptores ligados à tirosina cinaseReceptores ligados à tirosina cinase
Também chamados de receptores esteróides, são proteínas intracelulares, que se ligam ao transmissor provocando alteração nos processos de replicação e transcrição do DNA
h s p 9 0
R e c e p t o r d e e s t e r ó i d e
S í t i o d e i n t e r a ç ã o c o m D N A
t r a n s c r i ç ã o g ê n i c a
h s p 9 0
M e m b r a n a c i t o p l a s m á t i c a
Receptores ligados ao DNAReceptores ligados ao DNA
Alterações intracelulares
alteração conformacional
estímulo
Efeito farmacológico
L + R LRL: ligante
R: Receptor
A magnitude da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptores:
Fármaco + Receptor Fármaco + Receptor Complexo fármaco-receptor Complexo fármaco-receptor Efeito Efeito
% Receptoresocupados
%Efeito
Conc. Conc.
100 100
Efeito é proporcional ao número de receptores ocupados
Existe afinidade e especificidade
Existe afinidade e especificidade
entre o fármaco e o receptor??????
entre o fármaco e o receptor??????
Afinidade Afinidade capacidade de ligação ao sítio do receptorcapacidade de ligação ao sítio do receptor
Via de regra: a ligação é reversível e do tipo chave-fechadura
Ligações fracas: dipolo-dipolo, van-der Waals, pontes de hidrogênio
Ligações covalentes: raras
Interação Fármaco-receptorInteração Fármaco-receptor
Quanto maior a a afinidade da droga pelo receptor, menor a concentração em que produz determinado nível
de ocupação
Proteínas que funcionam como alvos para drogas Proteínas que funcionam como alvos para drogas geralmente reconhecem apenas os ligantes de um tipo geralmente reconhecem apenas os ligantes de um tipo preciso e ignoram outras moléculaspreciso e ignoram outras moléculas
Especificidade das Drogas:Especificidade das Drogas:
Nenhuma droga é completamente específica Nenhuma droga é completamente específica nas suas ações. nas suas ações.
Muitas vezes, a droga pode afetar outros Muitas vezes, a droga pode afetar outros alvos celulares e teciduais e provocar alvos celulares e teciduais e provocar efeitos colaterais.efeitos colaterais.
Quando os XENOBIÓTICOS exercem Quando os XENOBIÓTICOS exercem seus efeitos como são classificados???seus efeitos como são classificados???
AGONISTAS AGONISTAS
CLASSIFICAÇÃO DOS CLASSIFICAÇÃO DOS XENOBIÓTICOSXENOBIÓTICOS
ANTAGONISTASANTAGONISTAS
Substância capaz de ligar ao Substância capaz de ligar ao receptor, provocar alteração receptor, provocar alteração conformacional e portanto gerar a conformacional e portanto gerar a resposta – atividade intrínsecaresposta – atividade intrínseca
- Pleno
- Parcial
- Inverso
AgonistasAgonistas
Agonista pleno – Droga que se liga a um determinado Agonista pleno – Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia os mesmos efeitos local de ação e desencadeia os mesmos efeitos normalmente produzidos por uma substância normalmente produzidos por uma substância endógena.endógena.
AGONISTASAGONISTAS
Agonista parcial - Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia um efeito menor que normalmente produzido por uma substância endógena.
Agonista inverso - Droga que se liga a um Droga que se liga a um determinado local de ação e desencadeia efeitos determinado local de ação e desencadeia efeitos contrários aos produzidos por uma substância contrários aos produzidos por uma substância endógena ou por uma agonista.endógena ou por uma agonista.
Droga que neutraliza a ação de uma substância endógena ou do agonista.
ANTAGONISTAANTAGONISTA
Muitas drogas podem atuar através do Muitas drogas podem atuar através do mecanismo de antagonismo. Os tipos de mecanismo de antagonismo. Os tipos de
antagonismo existentes sãoantagonismo existentes são
Antagonismo farmacocinético;Antagonismo por bloqueio de receptores;Antagonismo não competitivo;Antagonismo fisiológico.
Reduz a concentração do fármaco ativoReduz a concentração do fármaco ativo
Ex: XENOBIÓTICOS que aumentam a excreção Ex: XENOBIÓTICOS que aumentam a excreção renal ou diminuem a velocidade de absorção renal ou diminuem a velocidade de absorção pelo trato gastrointestinalpelo trato gastrointestinal
Antagonismo farmacocinéticoAntagonismo farmacocinético
Antagonismo por bloqueio de receptores: Competição Antagonismo por bloqueio de receptores: Competição do Agonista e Antagonista pelo receptordo Agonista e Antagonista pelo receptor
Ex: Antagonista Competitivo Ex: Antagonista Competitivo
Antagonismo não competitivo:Antagonismo não competitivo:
PicrotoxinaPicrotoxina
BicuculinaBicuculina
Ocorre entre dois agonistas, que atuam sobre sistemas celulares Ocorre entre dois agonistas, que atuam sobre sistemas celulares diferentes, em sentidos opostos no desencadeamento de determinada diferentes, em sentidos opostos no desencadeamento de determinada resposta celular. Exemplo: Adrenalina e acetilcolina. resposta celular. Exemplo: Adrenalina e acetilcolina.
Antagonismo FisiológicoAntagonismo Fisiológico
Dose prescrita Obediência do paciente ao regime terapêuticos Erros de medicação
Fatores culturais ou psicossociais (atitudes, crenças, influência da família e amigos)
Dose administrada Taxa e magnitude da absorção (dieta alimentar, estresse) Tamanho e composição do corpo (peso, sexo, gravidez) Ligações às proteínas (estado nutricional, outras drogas) Metabolismo de primeira passagem (eliminação e/ou inativação) Concentração de droga no local de ação Variáveis fisiológicas (sexo, gravidez) Fatores patológicos (comprometimento hepático e/ou renal) Influência genética (raça, reações adversas imprevisíveis, reações ausentes) Interferência com outras drogas (tabaco, alcoolismo) Intensidade dos efeitos
Variação das respostas às drogas Variação das respostas às drogas
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BibliografiaBibliografia