ToxicocinticaMetabolismoJorge Roberto ZanardiBioqumicoDivisin ToxicologaHospital de Clnicas Jos de San MartnUniversidad de Buenos Aires

IntroduccinParacelso (1493-1541)Sola dosis facit venenum

Sustancias txicas

Sustancias qumicasFrmacosXenobiticos

Toxicologa industrial. Elementos Exposicin ambientalExposicin personalCantidad absorbidaDosis internaDosis en rgano internoEnfermedadesTrastornos funcionalesEfectos biolgicosExposicinRelacinRiesgo saludNivel aceptable de exposicinMonitoreo ambientalMonitoreo biolgicoEvaluacinPrevencin

Valores mximos permitidos. TLV (ACGIH)TLV-TWA: nivel mximo de exposicin durante 40 horas semanalesTLVc: nivel que nunca debe superarse en el curso de una jornada laboralTLV STEL: concentracin que no debe superarse durante 15 min en una jornada laboral

DioxinasLa dosis de exposicin de un agente qumico peligroso definido es un predictor de tipo de efecto y grado de compromiso. (por ejemplo: exposiciones a muy bajas concentraciones de dioxinas exponen al riesgo de contraer cncer. Por el contrario, exposiciones a altas concentraciones de la misma sustancia en forma aguda pueden desarrollar manifestaciones muy distintas tales como dao heptico y manifestaciones de cloroacn).

Agente naranja. Vietnam1962-197111 millones de litros1400 millones de hectreas fumigadas2.5 - 4 millones de personas expuestas

ToxicodinamiaSustanciaEliminacinpresistmicaDistribucin desdeExcrecinDesintoxicacinAbsorcinDistribucin haciaReabsorcinIntoxicacinExposicinTxicorgano blanco

MetabolismoAbsorcinDistribucinDepsitorgano blancoBiotransformacinExcrecin

Absorcin Membranas plasmticasBicapa lipdicaFosfolpidosProtenasIntracelularesExtracelularesTransmembrana

AbsorcinEntrada de sustancias a las clulasDifusin pasiva. Lipo e HidrofilicidadDifusin facilitada. Protenas transportadorasTransporte activo. Protenas transportadoras. Gasto de energa

Modelos de transporteLey de Fickv=k.A (C1-C2)/dv: velocidad de difusinA: rea disponibleC1, C2: concentraciones extra e intracelulard: espesor de la membrana

Vas de absorcinInhalatoriaGastrointestinalCutneaOtrasSublingualRectalParenteralIntravenosaSubcutneaIntramuscular

Va inhalatoriaEstado fsico de la sustanciasGases. VaporesLquidos. Nieblas. Aerosoles lquidosSlidos. AerosolesPartculasPolvosHumosHumos metlicosHumos carbonosos

Gases. VaporesBasta reconocerla un poco para comprender que el agua est cansada de ser un lquido. La prueba es que apenas se le presenta la oportunidad se convierte en hielo o en vapor, pero tampoco eso la satisface; el vapor se pierde en absurdas divagaciones y el hielo es torpe y tosco, se planta donde puede y en general slo sirve para dar vivacidad a los pinginos y a los gin-tonic. Cortzar, Julio. Peripecias del agua. Papeles inesperados. (2009) Santillana Ed. Buenos Aires. Argentina

Gases. VaporesGases y vaporesSin forma. Movilidad molecular. Expansin. Compresibilidad. Fuerzas de repulsnGasEstado gaseoso en CNPT

VaporEn equlibrio con otra fase (slida, lquida) en CNPT

Gases. VaporesSolubilidad, sangre tejidosDbito sanguneoPresin parcial alvolos, sangre venosaVentilacin pulmonarLey de HaberK=CnxTnC, concentracinT: tiempo de exposicin

Dura-Europos. Siria. Siglo III d.C.Humos de azufre y betn. Simon James, arquelogo

La fbrica de fosgeno. Arlt, Roberto. Los siete locos. Ed. Galaxia Gutenberg. (2002) Mxico

Aerosoles lquidos. Nieblas

Dispersiones de lquidos en el aire

Aerosoles slidosPartculasGranulometra promedioPolvosHumosHumos metlicosHumos carbonosos

Aerosoles slidos

Regin nasofarngeaTrquea bronquios

Alvolos1-5 umMenor de 1 um5-10 um

Contaminacin atmosfricaTroposfera. 15-56CEstratosfera. 56 - -2CMesosfera: -2 - -92CTermosfera: -92 1400 C

Contaminacin reductoraDixido de azufrePartculasLluvias cidas, cido sulfrico

Contaminacin oxidantexidos de nitrgenoHidrocarburosOxidantes fotoqumicos (O3)Lluvias cidas, cido ntrico

Va gastrointestinalDisolucin en lquidos gastrointestinalesSolubilidadLiposolubilidadHidrlisispKaEstabilidadMotilidad

Carcter cido bsico

Va cutneaVa TransepidrmicaVa PilosebceaSolubilidad en agua y lpidosPeso MolecularDisolventesTemperaturaHidratacinCirculacin

DistribucinProtenas

Puentes de hidrgenoFuerzas de Van der Vaals

DistribucinTxico ligado LibreTejidos de depsitoTejido grasoHuesoProtenasrgano blanco

EliminacinVa renalFiltracin glomerularSecrecin tubularReabsorcin tubularVa biliarPM mayor de 500IonizacinVa pulmonarVolatilidad

Biotransformacin

BiotransformacinFASE IOxidacinReduccinHidrlisisFASE IISulfoconjugacinMetilacinAcetilacinConjugacin con GlycinaConjugacin con Glutatin

BiotransformacinEjemplos de reacciones de oxidacin

BiotransformacinEjemplos de reacciones de reduccin

BiotransformacinCitocromo P 450

Metabolitos txicos P 450CYP1A1BenzeneBenzo[a]pyrene and other polycyclic aromatic hydrocarbonsCarbon tetrachloride ChloroformCYP1A2DichloromethaneAcetaminophenEthylene dibromideNNKEthylene dichlorideCYP2A6Ethyl carbamateNNKN-NitrosodimethylamineCYP2B6TrichloroethyleneCYP2C 8,9,18,19Vinyl chlorideNone knownCYP3A4CYP2D6AcetaminophenNNKAflatoxin B and GCYP2E1CyclophosphamideAcetaminophenIfosphamideAcrylonitrileNNK: 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-/-butanone, a tobacco-specific nitrosamine

CinticaOrden 0Velocidad constanteGrfico linealVida media, f(dosis)Cc disminuye constanteOrden 1Velocidad variableGrfico logartmicoVida media constanteFraccin disminuye constante*

CinticaVolumen de distribucin:Dosis/Concentracin

VariabilidadFactores genticosEdadSexoHormonasEmbarazoEstado nutricionalEnfermedadesFactores ambientales

Bibliografa de consultaLawerys, R. Toxicologa industrial e intoxicaciones profesionales. (2000) Masson S.A. Argentina Klaassen, C. Cassaret & Doulls Toxicology, the basic science of poisons 6th Ed. (2001) Mc Graw Hill. EE. UU.Goodman &Gillman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11 Ed. (2009). Mc Graw-Hill, Interamericana.

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