Tourettes syndrom

Aripiprazol

Ecopipam en ny farmakologisk princip

Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip

Guanfacin extended release

Aripiprazol vid tics/TS

• Design

• 10-veckor

• multicenter, dubbelblind, RND PBO-kontrollerad

• Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61

• Tourette enl. DSM-IV

• Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22

• Outcome: YGTSS förändring

• Aripiprazol 15.0

• PBO 9.6

• Outcome: CGI-I (mycket förbättrad)

• Aripiprazol 66%

• PBO 45%

Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter,

randomized, double-blind, placebo-

controlled study of aripiprazole in children

and adolescents with Tourette's disorder."

Journal of Clinical Psychiatry 74(8):

Deskriptiva uppgifter

Dosering

Patientpopulationen överensstämmer med

svenska patienter vad gäller kön och ålder

Anmärkningsvis lite samsjuklighet med

ADHD, ingen OCD

Hög dos aripiprazole

Consort figur

Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel

Nytta/risk förhållande?

Biverkningar

aripiprazole vs

PBO• Aripiprazole was generally well

tolerated

• no subjects discontinued

medication because of

intolerability

• 75.0%/71.4% in the

aripiprazole/placebo treatment

had emergent adverse events

• all graded as mild to moderate

in severity

Biverkningar: aripiprazole vs PBO

EPS: inga i någon av grupperna

Vikt:: Aripiprazole: + 1.6 (2.0) , P = .0001; PBO: - 0.2 (1.7), P = .56 - Signifikant gruppskillnad (P = .0055)

BMI: aripiprazole + 0.5 (0.8), P = .0050; PBO - 0.1 (0.8),

signifikant gruppskillnad (P = .0142)

Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P = .0062; ‘

placebo group + 0.1 [2.7], Signifikant gruppskillnad (P = .02)

Insulin: ökning i aripiprazole grp (P = .0236):

Prolactin: minskning i aripiprazole grp −6.0 (4.8) (P < .0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P < .0001)

Slutsatser: aripiprazol

vid TS

• Nu finns en RCT med signifikant skillnad mot PBO

• Utöver en RCT på kinesiska gentemot tiapride(=aripiprazole) – bara abstract är tillgängligt

• Tolereras väl

• MEN: god kontroll över viktökning måste ske, risk för metabola effekter kan ske över längre behandlingstid

• Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk

• Är symptomen så svåra att behandling är motiverad

• Kan riskerna hanteras i det enskilda fallet

• Anmärkningsvärt höga doser aripirazol

Ecopipam

syntetisk derivat från benzazepine

Ecopipam en selektiv D1/D5 antagonist utvecklad somanti-obesitas LM, heller ingen anti-psykos verkan

DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum(caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus

accumbens och «olfactory tubercle»).

Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus,

och hypothalamus.

NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt (god tics lindring)

Tics handling med mål (↓ SFA) = målinriktat beteende (=OCD)

Vuxen data om effekt på tics/TS

D1

D1D1D2

Murphy et al. (2017) Poster AACAP

Ecopipam RCT vid TS hos

barn och ungdomar

Ålder: 7-17, N=40

Samsjuklighet accepterad

SSRI ok om stabil, stimulantia, DA-blockare eller DA-agonister excluderade

Inkl: TS och YGTSS >=20

Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY-BOCS

AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt

Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF

Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35

Svaghet: kort FU Murphy et al. (2017) Poster AACAP

Ecopipam

efficacyYGTSS 4 veckor (motor & ljud tics):

Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6

PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 – p= .05

CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad)

Ecopipam/PBO: 38/18%, p= .08

Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( )

AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt – marginellt mer än i PBO, SI=0

Inga psykiatriska AE mätta

Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0

Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad

Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/TS

Måttlig effekt på tics över 4 veckor

Tolereras väl

Murphy et al. (2017) Poster AACAP

Deutetrabenzine

(SD-809) vid TS

• Öppen studie för att utforska

säkerhet, tolerabilitet och

preliminär effekt vid TS

Refererad av Coffey AACAP 2017

Var och hur verkar

Deutetrabenzine

Deutetrabenzine hämmar den

vesiculära monoamintransportern typ 2

(VMAT2) Den tömmer därigenom

presynaptisk dopamin

• effekt på syndrom med hyperkinesi

inklusive tics?

• Ny farmakologisk princip för

behandling vid TS

• Frågan om biverkningar ter sig

särskilt viktig

Metoder

• Ålder: 12-18 year, N=23

• Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor

• Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM

• Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor

• Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och “tic impact” med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI).

• Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC).

• Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor

Result - Mean (SD) BL – 8 veckor

• YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001).

• TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001).

• PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre

• Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag

• Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng

• Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades.

Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen

Guanfacin

extended

release GXR

vid TS

• Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release

Guanfacine Does Not Show a Large Effect on

Tic Severity in Children with Chronic Tic

Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol.

• Placebo kontrollerad RCT med GXR

• YGTSS/CGI state of the art mätmetoder

• Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som

oberoende kvalitetsmonitor

• Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD

så att man fått samma fördelning i grupperna

Consort figur

Characteristics

of Study

Participants at

Baseline (N= 34)

Tics störning adekvat fördelat övergrupperna

Tics svårighetsgrad något ojämntfördelad motortics

ADHD skevt fördeladDosering GXR: 2.6 +– 1.1 mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg)

Dosering PBO: 3.3 +– 0.8 & modal dos v 8 var 4mg (2–4 mg)

YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores

Tic Symptom Self-Report (TSSR) – parent severity rating

•GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s.

•GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38

•BL 26.25 ± 6.61 -> 23.56 ± 6.42

•BL 27.67 ± 8.7 -> 24.72 ± 10.54

Andra sekundära analyser

• Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s.

• GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55

• PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06

• CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%]

• ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO

• GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33

• PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19

• YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna

n.s.

n.s.

Adverse Events by Treatment Group in the

8-Week Trial

•Fler signifkanta skillnader vad gäller

biverkningar än vad gäller effekt

•Trötthet/sedation

•Iriitabilitet, depression mm psyk AE

•Muntorrhet, HV,

Guanfacine ext. release

Ecopipam och

deutetrabenzinePåverkas behandlingsalgoritmen vid TS?

Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR ?

Design problem – obalans ADHD i GRPer?

Guanfacin effect inte helt motbevisad – MEN extra noggrannhet i monitoreringen

Ecopipam bara en studie – alternativ till ondasetronvid behandlingsresistens

deutetrabenzine bara en pilotstudie – alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens

om alla behandlingar prövats

Från etiologi

till patogenes och

fenotyp

Etiologi vid Tourettes syndrom innefattar många olika gener som

troligen kan samverka med olika typer av milljöfaktorer

som leder till olika patogenetiska vägar

som enskilt eller i samverkan leder till den fenotyp som vi definierar den i

DSM-5

Genetik 1,

2, …nMiljö 1 Miljö 2 Miljö ….n

DA/SRT

inbalans

Glu/GABA

inbalans

?/??

inbalans

Tourettes

syndrom

DA

blockare

LM effekt kan variera

beroende på skillnader

i patogenes

OCD more

Impairing

ADHD more

Impairing

tics

interference/pain

Tics

Treat OCD

then assess

Tic severity

Treat ADHD

then assess

Tic severity

Clonidine or

Guanfacine

Effective

Monitor

Intolerable side effects

Inadequate benefit

2:nd line non-DA

Rec. aripiprazole

Tics och samsjuklighet

Behandlingsalgoritm

Effective

Monitor

CBIT/HR

Monitor

3:rd line DA

Rec blocking meds

ANL-Monitor

Coffey AACAP 2010, 2014

modiferad

Ivarsson 2017-11-24

5HT3 ondansetron

ecopipam, (deutetrabenzine)Monitor

Not tolerate HR EffectiveIneffective

5OCD.pptx