toksikologi - · pdf filehormon/ endokrin saraf imun oksigen hara/nutrien produksi energi...
TRANSCRIPT
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 1
Arief Nurrochmad, M.Si, M.Sc., Ph.D., Apt
Laboratorium Farmakologi dan ToksikologiBagian Farmakologi dan Farmasi Klinik
Fakultas Farmasi UGM2013
TOKSIKOLOGI
Arti Penting Toksikologi
KondisiMekanisme
WujudSifat
Dasar Evaluasi Keberbahayaan
Batas Keamanan
RUANG LINGKUPFar
Pat. Fis.
Kim. Kes. Mas.
Biol. Imun.
TOKSIKOLOGI
Lingkungan Ekonomi Kehakiman
• Pencemaran
• Residu
• Kesehatan industri
Perkembangan:
• Obat
• Zat tambahan makanan
• Pestisida
• Diagnosa
• Terapi
• Medikolegal
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 2
RINGKASAN POKOK BAHASANToksikologi
Definisi / takrif ?
Makna ?
Arti penting ?
Toksikologi
Lingkungan Ekonomi Kehakiman
Beda ?
POKOK BAHASAN II
ASAS UMUM TOKSIKOLOGI
KONDISI
MEKANISME
WUJUD
SIFAT
EFEK TOKSIK
TUJUAN MEMAHAMI
ASAS UMUM TOKSIKOLOGI
1. Mempermudah memahami faktor-faktor yang
mempengaruhi toksisitas
2. Aplikasi uji toksikologi
Nasib Perjalanan Obat/ZB dalam Tubuh
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 3
RUTE PEMBERIAN OBAT
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 4
SEKILAS - ADMESebagian besar Obat / Senyawa Kimia :
Absorpsi: masuk kedalam tubuh (melalui oral atau injeksi)-
harus melintasi barriers membran untuk masuk kedalam
sirkulasi sistemik (kulit, dinding usus, membran alveolar)
Distribusi oleh darah menuju tempat aksi - intra- atau
ekstra- selular – melintasi barriers untuk dapat
terdistribusi (capillaries, dinding sel….) – distribusi
mempengaruhi konsentrasi pada tempat aksi dan tempat
ekskresi dan biotransformasi.
Metabolisme menjadi beberapa metabolit oleh enzime –
yang mampu meningkatkan, menurunkan atau merubah
aksi obat
Ekskresi (oleh ginjal atau bile yang dikeluarkan
obat/senyawa kimia atau metabolitnya dari tubuh
Gambaran Obat Melintasi Membrane Barriers
Struktur plasma membrane barriers
Mekanisme Obat Melintasi Membrane Barriers
1. Transport/difusi pasif
2. Transport aktif
3. Transport terfasilitatif
4. Pinositosis
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 5
GUT LUMEN
ABSORPSI - Transport Pasif
LIPID BILAYER
Konsentrasi Tinggi
Konsentrasi Rendah
Sirkulasi Vena Portal
Molekul Obat
Larut Lipid
Mekanisme ini adalah
TRANSPORT PASIF,
mengikuti gradientkonsentrasi
Konsumsi obat
yang larut lipid
TransporterProtein
GUT LUMEN
Sirkulasi Portal
Water Soluble Molecules Bounce
off Lipid Bilayer
ABSORPSI – Transport Aktif
LIPID BILAYER
Molekul Obat
Larut Air
TransportAktif
Pumpa Protein
Mekanisme ini adalahTRANSPORT AKTIF
Memerlukan Input
Energi
Konsumsi obat
yang larut air
Bioavailabilitas
Dosis
Hancur di
Usus
Tidak
Terabsorbsi
Dihancurkan
oleh dinding
usus
Dihancurkan
Oleh Liver
menuju
Sirkulasi
Sistemik
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 6
Vaskularisasi Saluran gastrointestinal
dan hubungannya dengan organ liver
NASIB ZAT BERACUN DALAM TUBUH
Zat Beracun (E.V)
S I r k u l a s i S i s t e m I k
Disposisi
Distribusi Eliminasi
Metabolisme Ekskresi
Metabolit
Toksik Tak toksik
Tempat aksi
ReseptorSel sasaran
(Antaraksi)
EFEK TOKSIKRedistribusi
absorpsi
I.V
Pertanyaannya ?
1. Penentu Ketoksikan?
3. Apa hubungan antara absorpsi, disposisi, eliminasi dan ketoksikan ZB?
2. Siapa yang bertanggung jawab terhadaptimbulnya efek toksik ZB?
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 7
1. KONDISI EFEK TOKSIK
Definisi ?
• Kondisi Pemejanan
• Kondisi Subyek (makhluk hidup)
1. Mempengaruhi keberadaan zat beracun/metabolitnyadalam sel sasaran
2. Atau keefektifan antaraksinyadengan sel sasaran
PENENTU KETOKSIKAN
Kondisi Efek Toksik
Kondisi Pemejanan Kondisi Makhluk hidup
Menentukan keberadaan
ZB didalam sel sasaran
Menentukan keberadaan
ZB didalam sel sasaran
dan keefektifan antaraksi
2. MEKANISME AKSI EFEK TOKSIK
Dasar : Sifat dan Tempat Kejadian
Mekanisme
Luka intrasel Luka ekstrasel
Aksi Langsung( Primer )
Aksi Tak langsung( Sekunder )
Akibatnya : Luka dalam Sel
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 8
MEKANISME LUKA INTRASEL
Zatberacun
MetabolitReaktif
PemindahanPengikatan
Penggantian
Peroksidasidan lain-lain
Sasaran molekular spesifik/Non spesifik
Perbaikan Adaptasi
Perubahan/kekacauan
Biokimia Fungsional Struktural
Xenobiotik Non Toksik Metabolit Eliminasi
Metabolit Reaktif
Berikatan dengan Molekul Selular(Enzyme/Protein, Reseptor,
Membrane, DNA dll)
Efek Toksik/Ketoksikan(Kerusakan jaringan, Kanker,
Perubahan fisiologi dll)
Perbaikan Selular(DNA repair, Protein sintesis,
Regenerasi Selular dll)
MEKANISME LUKA INTRASEL
Contoh mekanisme luka intrasel
Intrasel
Obat Induk Metabolit
Membran DNA Protein Produksienergi
Elektrofil Radikal
• Anestetika
umum
• Botulinus
toksin
• Aktinomisin
• Mustard
nitrogen
• Streptomisin • Sianida
• CO
• Aflaktosin B1
• Parasetamol
• INH
• CCl4
• Adriamisin
Kondisi, Wujud, Sifat ??
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 9
Botulinus toksin pada membran sel-sel saraf
Sianida pada produksi energi
Sianida pada produksi energi...lanjutan
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 10
Metabolit Elektrofilik parasetamol
Metabolit Elektrofilik parasetamol
Metabolit Radikal CCL4
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 11
Metabolit Radikal Adriamisin/Doxorubicin
Kerusakan Seluler akibat CCL4
MEKANISME LUKA EKSTRASEL
KEHIDUPAN SEL
Tergantung banyak faktor
Lingkungan ekstra selZat Beracun Fungsi/struktur
berubah
Sel rusak/luka? ? ?
Metabolisme basal/dasar Pengaturan
Aktivitas sel
Hormon/
endokrin Saraf Imun
Oksigen Hara/nutrien
Produksi
energiPertumbuhan
selKeseimbangan Cairan,
proses metabolisme
dan pertumbuhan
Perifer
otonom
Mengatur
molekul
asing tubuh
• nitrit• Vitamin
• protein • metalibur • pestisida • penisilin
? ?? ? ?
Keseimbangan
Cairan/elektrolit
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 12
Metabolisme dasar/basal
Sistem pernafasan
• Fungsi ventilasi
• Difusi Oksigen dari alveoli ke darah
• Jml eritrosit fungsional
• Sistem kardiovaskular
Sasaran serangan kimia ZB
Pasok unsur hara/nutrien
Makronutrien: Protein, KH, lemak
Mikronutrien: Vitamin, mineral
Reaksi metabolik normal
Produksi energi atau
Pertumbuhan sel serta fungsi sel
Kecukupan unsur hara
tergantung pada:
Ingesti digesti absorpsi sel
Hambatan thd proses tersebut dpt
Menyebabkan gangguan / injury
Cairan dan keseimbangan elektrolit
Dan produk buangan proses
metabolisme
Sasaran ZB yg potensial
• Retensi/dehidrasi
Pasok Oksigen
Pengaturan Aktivitas Sel
Sistem saraf Sistem hormon/
endokrinSistem imun
Penting dan kritis
Sbg sasaran ZB
Mempengaruhi semua
jenis saraf
Kerusakan sistem /kematian
• Kendali normal
kontraksi otot
• Sekresi glandular
• Mengatur aktivitas
pertumbuhan
• Keseimbangan cairan
elektrolit
• Sistem reproduksi
Gangguan sistem
tersebut
• Mengatur molekul asing
yg masuk ke dlm tubuh
atau mol. Asing yang
dihasilkan tubuh
Mol asing: antigen, terkait dg
bakteri, protein, zat kimia asing
Efek berbahaya:
Lokal: gatal-gatal, ruam
Sampai reaksi alergi
Luka ekstrasel produksi
energi
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 13
Luka ekstrasel penisilin immunotoksisitas
3. WUJUD EFEK TOKSIK
PERUBAHAN
Biokimia Fungsional Struktural
• Hambatan Respirasi sel• Gangguan pasok energi
• Perubahan keseimbangan
cairan
• Anoksia• Pernafasan
• Sistem saraf
• Hiper/hipotensi• dan lain-lain
• Degenerasi• Proliferasi
• Inflamasi/perbaikan
Sianida Malathion Tetrasiklin
4. SIFAT EFEK TOKSIK
Terbalikkan Tak terbalikkan
Ciri khas ? Ciri khas ?
• Kadar racun habis,reseptor kembali normal
• Efek toksik cepat kembali
ke normal• Ketoksikan tergantung takaran
• Kerusakan menetap• Penumpukkan efek toksik
• Pemejanan takaran kecil
jangka panjang = takaranbesar jangka pendek
8994 Woolf 13/9/20 10時45分
FM 14
RINGKASAN POKOK BAHASAN II
Ketoksikan zat beracun
Kondisi Mekanisme Wujud Sifat
• Pemejanan• Subyek
• Intrasel(langsung)
• Ekstrasel
(tak langsung)
Perubahan• Fungsional
• Biokimia
• Struktural
• Terbalikkan• Tak terbalikkan
Kefektifan translokasi
• Keberadaan zat beracundalam sel sasaran
• Kefektifan antaraksiZB dengan sel sasarn