to screen or not to screen

TO SCREEN OR NOT TO SCREEN

Stefano Ciatto

Requisiti dello screening oncologico

Se lo screening non risponde a questi requisiti, la sua realizzazione non è pensabile


Frequenza della patologia Deve essere patologia frequente nella popolazione generale o sottogruppo a rischio



Letalità della patologia Deve essere patologia ad importante letalità nella sua forma clinica sintomatica




Potenzialità della diagnosi precoce La prognosi in caso di diagnosi in fase asintomatica deve essere migliore rispetto alla diagnosi in fase sintomatica





Fattibilità dello screening Il test di screening deve essere accessibile e dai costi contenuti






Accettabilità dello screening Il test di screening deve essere accettabile per la popolazione






Accettabilità dello screening Il test di screening deve essere accettabile per la popolazione

Pericolosità dello screening Il test di screening deve essere ragionevolmente innocuo

Scopo dello screening oncologico

Prima che un programma di screening possa essere consigliato, a livello individuale o di popolazione, le tre condizioni suindicate devono essere dimostrate in modo scientificamente convincente

In assenza di tale dimostrazione, la raccomandazione, o peggio, l’esecuzione dello screening è fatto non etico, da proscrivere e scoraggiare con ogni mezzo


Ridurre la mortalità per causa specifica

Condizione assolutamente necessaria – entità della riduzione rilevante




Ridurre la mortalità per cause generali

Condizione assolutamente necessaria – entità della riduzione meno rilevante





Condizione assolutamente necessaria – entità della riduzione meno rilevante

Non indurre un eccessivo peggioramento della qualità di vita

Condizione assolutamente necessaria – bilancio di costo/beneficio con le due precedenti

Ridurre la mortalità per causa specifica Ridurre la mortalità per causa specifica

Neoplasia obiettivo Evidenza di riduzione di mortalità



Cervice uterina Mancano studi controllati – massiva evidenza di riduzione di mortalità e incidenza da studi di coorte, di comparazione geografica, caso-controllo e trend storici




Mammella Evidenza di riduzione (30-40%) in determinate fasce di età, da studi controllati, caso-controllo, trend storici





Colon-retto Evidenza di riduzione (20%) a studi controllati






Polmone Evidenza di assenza di riduzione di mortalità da studi controllati







Ovaio Nessuna







Ovaio Nessuna

Melanoma cute Nessuna







Ovaio Nessuna


Corpo utero Nessuna







Ovaio Nessuna


Corpo utero Nessuna

Prostata Nessuna

Screening del ca. polmonare mediante Rx del torace e citologia: 5 trials randomizzati Riduzione mortalità (IC 95%)

studi Variazione mortalità screening vs. controllo

Wilde, 1989

Friedman, 1986

Fontana, 1991

Brett, 1968

Kubick, 1990

+ 7 % (-5% / +20%)

mortalità nei due bracci di screening (metanalisi)Kerlikowske et al. 1997A = 40-49enni, B = 50-69enni

A B

L’evidenza di efficacia, convincente per donne oltre i 50 anni, non lo è per donne più giovani

Estensione dello screening alle 40-49enni: UK trial

randomizzate ~ 160,000

età 40-41

invitate ~ 55.000

accrual 1991-1997

uptake 1° rd 68-70%

referral rate 1° rd 4%

detection rate 1°rd 0.09%

detection rate rd successivi stabile

mortalità <17% (-34/+4)

La ridotta (non significativa) efficacia è ribadita da studi recenti

Screening con eco TV in donne trattate con TamoxifeneCecchini, Gynecol Oncol 60:409,1996

esaminate 1° round 737

rifiuta isteroscopia 24

isteroscopia impossibile (stenosi, intolleranza) 76

isteroscopia eseguita 108

Ca. endometriali diagnosticati 1

iperplasia 1

atrofia 106

Screening con eco TV in donne trattate con TAMCecchini, Gynecol Oncol 60:409,1996

paz/anno 2° round 913

Ca. attesi 1.96

Ca. osservati * 2

* sintomatici, di intervallo

Screening di donne a alto rischio di carcinoma ovaricocon eco TV e CA125 annuali

studio Casi (periodo)

Evans et al. J Med Genet. 2008 Apr 15 [Epub ahead of print]

3532 (1991-2007)

Stirling et al. J Clin Oncol 2005;23:5443-5 1110 (1991-2004)

Hermsen et al. BJC 2007;96:135-42 888 (1993-2005)

Conclusioni sullo screening con TVUS e CA125 in soggetti ad elevato rischio

Poco sensibile

Poco specifico

Comporta accertamenti chirurgici inutili

Non modifica favorevolemente lo stadio alla diagnosi e la prognosi

Non è indicato

VPP nel PLCO trial USAAm J Obstet Gynecol. 2005;193:2183-4.

Test VPP

TVUS 1.0 %

CA 125 3.7 %

combinati 23.5 %

DR (29/28.816) = 1.0‰ (20/29 invasivi)


Di fatto ci si contenta di dimostrare che lo screening riduce la mortalità causa specifica, assumendo che ciò abbia un effetto sulla mortalità generale


Necessario Al soggetto interessa primariamente vivere di più, non interessa molto non morire di una patologia ma morire, nella stessa data, di un’altra patologia



Difficile da dimostrare

La mortalità generale dipende da un mosaico di cause. L’influenza di una riduzione nella mortalità causa specifica sulla mortalità generale è modesta e può essere faclmente mascherata






Una ridotta mortalità generale in soggetti che si sottopongono a screening rispetto a chi non lo fa può essere solo apparente (healthy screenee effect: chi si sottopone a screening spesso ha uno stile di vita più salutista e quindi di per sé associato a minore mortalità)






Una ridotta mortalità generale in soggetti che si sottopongono a screening rispetto a chi non lo fa può essere solo apparente (healthy screenee effect: chi si sottopone a screening spesso ha uno stile di vita più salutista e quindi di per sé associato a minore mortalità)


Il vero confronto va fatto con studi randomizzati, ma l’eventuale impatto sulla mortalità generale è molto modesto, e una sua dimostrazione statisticamente valida richiede studi di dimensioni impossibili da realizzare

Non indurre un eccessivo peggioramento della qualità di vitaNon indurre un eccessivo peggioramento della qualità di vita

Test intrinsecamente pericolosi Test invasivi (ad es. colonscopia totale) che possono essere associati a effetti collaterali importanti (ad es. performazione)



Test indirettamente pericolosi Sovradiagnosi: identificazione di neoplasie non aggressive, non destinate di per sé a divenire simtomatiche. Attribuzione “gratuita” della condizione di “canceroso”




Test indirettamente pericolosi Sovratrattamento: trattamento di neoplasie non aggressive, non destinate di per sé a divenire simtomatiche, non riconoscibili come tali. Attribuzione “gratuita” degli effetti collaterali delle terapie





Ansietà da test Normale, ma transitoria, in genere accettabile





Ansietà da test Normale, ma transitoria, in genere accettabile

Implicazioni del test positivo Ad es. positività a HPV, malattia sessualmente trasmessa, con implicazioni psicologiche rispetto al partner

sovradiagnosi = rapporto tra (in arancio) ca. screen detected (scr 1 e 2) e ca. intervallo (a. 1-4) e (in giallo) ca. attesi in assenza di screening (underlying incidence)

Stime della sovradiagnosiZappa M, Ciatto S, et al. Ann Oncol 9:1297-1300,1998

scenario età protocollo intervallo

Stima

Firenze

(pilota)

60-74 Q 2aa

Bx mirata

14aa 44-59%

65-74 85-101%

Rotterdam

(pilota)

55-74 1 round

Bx PSA>4

10aa 75-100%

Mettlin

(USA)

55-70 Q 1aa

Bx PSA>4

10aa 150-275%

stime di sovradiagnosi studio ERSPCDraisma et al., JNCI 2003; 95:868-78

bilancio costi – benefici impossibile (benefici ignoti)

screening non etico

Bilancio costi-benefici prevedibile con i dati oggi disponibiliFrankel et al. Lancet 2003; 361:1122-28


maschi >50 1.000.000 soggetti a screening



PSA elevato 110.000 ansia




biopsie 90.000 dolore, sanguinamento





carcinomi 20.000 paura






interventi 10.000

morti 10

incontinenza grave 300

impotenza sessuale 4.000






interventi 10.000

morti 10

incontinenza grave 300

impotenza sessuale 4.000

vite salvate ???

Sovradiagnosi nello screening del ca. polmonare (forti (ex) fumatori)Sovradiagnosi nello screening del ca. polmonare (forti (ex) fumatori)

Studi storici con Rx torace

Dopo 20 anni evidenza di sovradiagnosi (5-10%)

Sovradiagnosi nello screening del ca. polmonare (forti (ex) fumatori)



Screening con TAC alta risoluzione

Aumento notevole della sensibilità rispetto a Rx Torace






Tasso diagnostico assai più elevato rispetto a Rx Torace







Di quanto aumenta la sovradiagnosi ?







Di quanto aumenta la sovradiagnosi ?

Di quanto il sovratrattamento (terapia chirurgica, ad elevato rischio in soggetti forti fumatori) ?

Screening raccomandabiliScreening raccomandabili

Sede Test Modalità

Screening raccomandabili

Sede Test Modalità

Cervice Pap test 25-65 (50) - triennale


Sede Test Modalità


Mammella Mammografia 50-69 (74) - biennale


Sede Test Modalità


Mammella Mammografia 50-69 (74) - biennale

Colon-retto Sangue occulto fecale 50-69 (74) - biennale

Screening in studio, non raccomandabiliScreening in studio, non raccomandabili

Sede Test Modalità

Screening in studio, non raccomandabili

Sede Test Modalità

Cervice Test HPV ?


Sede Test Modalità

Cervice Test HPV ?

Mammella Mammografia

Mammografia + ecografia

40-49, annuale

Seni densi


Sede Test Modalità

Cervice Test HPV ?



40-49, annuale

Seni densi

Colon-retto Endoscopia ?


Sede Test Modalità

Cervice Test HPV ?



40-49, annuale

Seni densi

Colon-retto Endoscopia ?

Prostata PSA ?

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