thuỐc chỐng ĐÔng mÁu

THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

DS. Đoàn Thị Khánh Linh

NỘI DUNG

1

• Danh mục thuốc chống đông máu tại bệnh viện

2

• Lựa chọn thuốc chống đông máu trong điều trị

3 • Lưu ý trên đối tượng đặc biệt

Các thuốc chống đông máu đường tiêm

Nhóm thuốc Hoạt chất Nồng độ,

hàm lượng

Dạng dùng Biệt

dược

Heparin

Trọng

lượng

phân tử

cao

Heparin

25.000 UI/5ml

Tiêm dưới da,

Tiêm tĩnh mạch,

Truyền tĩnh mạch

Heparin

BP

Trọng

lượng

phân tử

thấp

Enoxaparin

40 mg

60 mg

Tiêm dưới da,

Tiêm tĩnh mạch

Lovenox

DANH MỤC THUỐC TẠI BỆNH VIỆN

HEPARIN

VÀ

ENOXAPARIN ?

PHẦN 1:

THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG TIÊM

CHỈ ĐỊNH CHUNG

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu trong giai đoạn cấp

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch và/hoặc động mạch trong

phẫu thuật đối với bệnh nhân nằm lâu ngày sau bệnh lý

cấp tính

Dự phòng đông máu trong lọc máu ngoài thận hoặc các trường hợp lọc máu ngoài cơ thể

CHỈ ĐỊNH TRONG PHẪU THUẬT

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trong

phẫu thuật phẫu thuật chỉnh hình có nguy

cơ vừa hoặc cao: mổ thay khớp háng toàn

phần hoặc khớp gối toàn phần,mổ gãy xương vùng háng

Ưu tiên lựa chọn

Enoxaparin

II. LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

ĐƯỜNG TIÊM TRONG ĐIỀU TRỊ

Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

Heparin Enoxaparin

Là một hỗn hợp

không đồng nhất

những chuỗi

mucopolysaccharide

có chiều dài khác

nhau (trọng lượng

phân tử từ 3.000 đến

30.000 Dalton, trung

bình 15.000 Dalton)

Được bào chế bằng

cách khử polyme

heparin không phân

đoạn tạo các chuỗi

mucopolysaccharide

ngắn (trọng lượng

phân tử từ 2000 đến

9000 Dalton, trung

bình 4500 Da).

1. KHÁC NHAU NGUỒN GỐC VÀ CẤU TẠO

Heparin Enoxaparin

SKD SKD: 29% (tiêm dưới

da)

SKD: > 90% (tiêm dưới

da)

Phân bố Gắn nhiều protein huyết

tương

Ít gắn protein huyết tương

Chuyển hóa Chủ yếu ở gan Chủ yếu ở gan

Thải trừ Thận Thận

T1/2 1 – 1,5 giờ 4 giờ

Tỉ lệ Xa/IIa 1 3,3-5,3

2. KHÁC NHAU DƯỢC ĐỘNG HỌC

Dược thư Việt Nam (2015)


3. KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

ƯU ĐIỂM ENOXAPARIN SO VỚI HEPARIN

Nguy cơ chảy máu cao

(Tỷ lệ hoạt tính kháng

Xa/IIa = 1)

Nguy cơ chảy máu thấp

(Tỷ lệ hoạt tính kháng

Xa/IIa = 3,3-5,3)

Enoxaparin Heparin


Nguy cơ giảm tiểu cầu và

loãng xương cao

Nguy cơ giảm tiểu cầu và

loãng xương thấp

Enoxaparin Heparin


Thời gian bán thải ngắn

(T1/2 = 1 – 1,5 giờ)

Thời gian bán thải dài

(T1/2 = 4 giờ)

Enoxaparin Heparin

CHỈ ĐỊNH TRONG PHẪU THUẬT

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu trong

phẫu thuật phẫu thuật chỉnh hình có nguy

cơ vừa hoặc cao: mổ thay khớp háng toàn

phần hoặc khớp gối toàn phần,mổ gãy xương vùng háng


Enoxaparin

Acenocoumarol BN trước phẫu thuật

Dừng Acenocoumarol (4-5 ngày trước phẫu thuật)

Thay bằng Enoxaparin liều điều trị bắt đầu: sau 24h

dùng Acenocoumarol

Dừng Enoxaparin (ít nhất 24h trước phẫu thuật)

Ngày trước phẫu thuật:INR >1,5 uống Vitamin K (1-5 mg)

INR mục tiêu: 2-3 (2,5)

+

PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VÀ THAY THẾ THUỐC

Thay thế Acenocoumarol bằng Enoxaparin

Cảnh giác dược số 2/2013


Theo dõi INR:7-10 ngày

Lưu ý: Nếu phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không dùng lại Enoxaparin < 48h sau

phẫu thuật.

Nếu cầm máu tốt thì có thể cho dùng lại Acenocoumarol liều duy trì bình thường vào tối

ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.

Heparin

Enoxaparin

BN tiền sử huyết khối tĩnh

mạch hoặc sau phẫu

thuật tim mạch

Acenocoumarol + Heparin

( 2- 5 ngày)

Acenocoumarol

INR mục tiêu: 2-3 (2,5)

+

PHÁC ĐỒ PHỐI HỢP VÀ THAY THẾ THUỐC

Thay thế Heparin và Enoxaparin bằng Acenocoumarol

Cảnh giác dược số 2/2013


Lưu ý: Trường hợp giảm tiểu cầu do Heparin không nên dùng

Acenocoumarol sớm ngay sau khi ngừng Heparin vì nguy cơ tăng đông

máu do protein S (chống đông máu) bị giảm sớm.

III. LƯU Ý TRÊN ĐỐI TƯỢNG ĐẶC BIỆT

British National Formulary (BNF) 69

Heparin Enoxaparin

T1/2 1 – 1,5 giờ

ít tích lũy, đưa

thuốc nhiều lần

4 giờ

tích lũy nhiều, số

lần đưa thuốc ít

Ảnh hưởng đến thời

gian đông máu

Kéo dài thời gian

đông máu (PT, APTT)

Theo dõi

Không ảnh hưởng

đến thời gian đông

máu (APTT)

LƯU Ý TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút:

- Theo bản tin Cảnh giác dược (số 2/2013): CCĐ tuyệt đối

Enoxaparin

Heparin trọng lượng phân tử cao dạng calciparin là thuốc

duy nhất có thể dùng.

- Theo tài liệu Martidale: giảm 50 %liều

LƯU Ý TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

HEPARIN

ENOXAPARIN

Không bài xuất vào sữa mẹ

Không hấp thu qua đường

tiêu hóa

sử dụng cho phụ nữ

cho con bú

Không qua nhau thai.

Thận trọng: 3 tháng cuối của thai kỳ và

giai đoạn hậu sản (do nguy cơ chảy

máu nhau thai và tử cung, đặc biệt vào

thời điểm chuyển dạ

Phụ nữ mang thai Phụ nữ cho con bú

Khi có dự định gây tê ngoài màng cứng,

phải ngừng sử dụng thuốc.

Nên ngưng 24h thuốc trước khi sinh để

giảm thiểu nguy cơ chảy máu sau sinh.

Drugs During Pregnancy and lactation

Drug Information Handbook, 17th Edition


KHUYẾN CÁO SỬ DỤNG ENOXAPARIN LIỀU DỰ PHÒNG

TRÊN PHỤ NỮ CÓ THAI VÀ CHO CON BÚ

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định tuyệt đối Chống chỉ định tương đối

- Tiền sử giảm tiểu cầu do

heparin các loại.

- Đang chảy máu hoặc có nguy

cơ chảy máu

- Tổn thương các cơ quan dễ

chảy máu.

- Chảy máu nội sọ.

- Gây tê ngoài màng cứng hoặc

gây tê tủy sống. - Tiêm bắp

- Tai biến mạch máu não do

thiếu máu cục bộ trong giai

đoạn cấp tính.

- Viêm nội tâm mạc cấp.

- Suy giảm chức năng thận mức

độ từ nhẹ đến trung bình (độ

thanh thải creatinin < 60

ml/phút)

Liều dùng Heparin

Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition

Liều dùng Enoxaparin

• Liều dự phòng: Từ 2000 IU/0,2 ml đến 4000 IU/0,4 ml. Tiêm dưới da 1 lần/ngày


Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition


Điều trị huyết khối tĩnh mạch

Chỉ định Thời gian

Dự phòng huyết khối tĩnh mạch sâu: tiêm dưới da 1 lần/ngày

Trường hợp phẫu thuật 4000 IU Tối đa 10 ngày cho đến khi bệnh nhân có thể tự sinh hoạt trở lại

Trường hợp thời gian nằm viện

kéo dài do các bệnh lý cấp tính 4000 IU Tối đa 14 ngày

Điều trị huyết khối: tiêm dưới da 2 lần/ngày

Trường hợp tình trạng huyết

khối tĩnh mạch sâu đã được xác

định

100 IU anti-Xa/kg

Tối đa 10 ngày sau đó thay bằng

các thuốc kháng vitamin K đường

uống

Trường hợp tắc mạch phổi 100 IU anti-Xa/kg

Tối đa 10 ngày sau đó thay bằng

các thuốc kháng vitamin K đường

uống

TƯƠNG TÁC THUỐC

Nguy cơ chảy máu tăng cao (ức

chế hoạt động của tiểu cầu và

gây tổn thương niêm mạc tiêu

hóa hoặc các mạch máu nhỏ)

Heparin

Enoxaparin

Thuốc chống

KTTC: ticlodipin,

clopidogrel, abciximab, tirofiban

corticoid liều

cao hoặc trong

thời gian dài (> 10 ngày)

NSAIDs đường toàn thân

aspirin và các

salicylic khác sử

dụng ở liều GĐ- HS- CV

Tránh phối hợp

Theo dõi (nếu dùng đồng thời)


Heparin

Enoxaparin

Kháng histamin Digoxin Nicotine Tetracycline

Tránh phối hợp hoặc

Tăng liều thuốc chống đông

Giảm tác dụng chống đông

XỬ TRÍ QUÁ LIỀU

(1mg protamine 100 IU heparin).

Heparin/Enoxaparin + Anti - thrombin

Protamine sulfat

Phức hợp Heparin – anti thrombin

Thời gian đã dùng Enoxaparin Liều Protamine

≤ 8 giờ 1mg/1mg Enoxaparin

> 8 nhưng ≤12 giờ 0.5mg/mg Enoxaparin

> 12 giờ Dùng không có lợi

PHẦN 2:

THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU ĐƯỜNG UỐNG

Các thuốc chống đông máu đường uống

Nhóm thuốc Hoạt chất Nồng độ,

hàm lượng

Dạng dùng Biệt dược

Kháng Vitamin K

(Dẫn xuất

coumarin)

Acenocoumarol 4 mg Uống Darius

Chống kết tập

tiểu cầu

Acid acetylsalicylic 80 mg Uống Aspilets

EC

Clopidogrel 75 mg Uống Plavix

Clopidogrel +

Acid acetylsalicylic

75mg +

100mg

Uống Duoplavin

DANH MỤC THUỐC TẠI BỆNH VIỆN

CHỈ ĐỊNH CHUNG

Aspirin Clopidogrel Acenocoumarol

- Sử dụng trong bệnh lý

tim mạch: đau thắt

ngực, nhồi máu cơ tim.

- Dự phòng biến chứng

tim mạch (ở bệnh nhân

có nguy cơ cao)

- Điều trị và dự phòng 1

số bệnh lý mạch não

như đột quỵ.

- Điều trị hội chứng mạch

vành cấp, đau thắt ngực

ổn định mạn tính

- Dự phòng làm giảm nguy

cơ tai biến tim mạch sau:

nhồi máu cơ tim, đột quỵ,

bệnh động mạch ngoại

biên.

- Các tình trạng xơ vữa

động mạch và thiếu máu

cơ tim khác

- Dự phòng các

biến chứng huyết

khối tắc mạch do:

+ Rung nhĩ;

+ Bệnh van hai lá

+ Đặt van nhân

tạo

+ Nhồi máu cơ tim

biến chứng, sau

khi đã sử dụng

heparin.


II. LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

ĐƯỜNG UỐNG TRONG ĐIỀU TRỊ


Hấp thu Nhanh, SKD:50-70% Nhanh, SKD > 50% Nhanh, SKD:60%

Phân bố Liên kết Protein

huyết tương: 80-90%

Liên kết Protein

huyết tương: 98%

Liên kết Protein

huyết tương: 98,7%

Chuyển hóa Qua gan Qua gan Qua gan

Thời gian

tác dụng

4-6 giờ

Tùy mức liều 36 – 48 giờ

Cpeak Sau 1 – 2 giờ Sau 1 giờ Sau 1 – 3 giờ

T1/2 3 giờ (300-600 mg),

5-6 giờ (1g),

10 giờ (liều cao hơn)

8 giờ 8-11 giờ

Thải trừ Qua thận ( > 70%) 50% qua thận

46% qua mật

60% qua thận

29% qua mật

KHÁC NHAU DƯỢC ĐỘNG HỌC

Drug Information Handbook, 17th Edition


KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

Acenocoumarol ức chế

epoxyd reductase, enzym

tham gia vào hoạt động

của vitamin K, do đó ngăn

ngừa quá trình tổng hợp ở

gan của một số tiền yếu tố

đông máu phụ thuộc

vitamin K (yếu tố II, VII, IX

và X).

acenocoumaron


KHÁC NHAU CƠ CHẾ TÁC DỤNG

N Engl J Med - 2002

Tác dụng điều trị,

TDKMM

Aspirin Clopidogrel

LỰA CHỌN TRONG ĐIỀU TRỊ

?Thay thế

Clopidogrel có thể thay thế Aspirin:

khi bệnh nhân chống chỉ định hoặc

không dung nạp với Aspirin

Giá thành rẻ


trong điều trị

PHỐI HỢP ASPIRIN VỚI

CLOPIDOGREL

Khuyến cáo FDA (06/11/2015)

Phác đồ kép chống kết tập tiểu cầu dài kỳ (12 tháng hoặc lâu

hơn) không làm thay đổi nguy cơ tử vong nói chung khi so

sánh với phác đồ ngắn hơn (6 tháng hoặc ít hơn) với

clopidogrel và aspirin, hoặc aspirin đơn độc.

Sử dụng clopidogrel kéo dài không làm tăng hay giảm nguy

cơ tử vong nói chung ở bệnh nhân có tiền sử tim mạch hoặc ở bệnh nhân có nguy cơ bị mắc các bệnh tim mạch

Clopidogrel không gây tăng nguy cơ ung thư hoặc tử vong do

ung thư hay các biến cố bất lợi liên quan đến ung thư với

phác đồ điều trị kéo dài.

III. LỰA CHỌN THUỐC TRÊN ĐỐI

TƯỢNG ĐẶC BIỆT

Renal Pharmacotherapy

LỰA CHỌN TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

Suy thận

Clopidogrel (thận trọng)

Acenocoumarol (CCĐ: Clcr < 20ml/phút)

Aspirin (CCĐ: Clcr < 30ml/phút)

2


Drugs During Pregnancy and lactation


Phụ nữ có thai Phụ nữ cho con bú

Acenocoumarol CCĐ: 3 tháng đầu, 3

tháng cuối

Chỉ dùng khi không

dùng được Heparin

Tránh dùng

(Nếu dùng bù vitamin

K cho đứa trẻ)

Aspirin CCĐ: 3 tháng cuối An toàn (liều điều trị)

Clopidogrel Thận trọng (chưa có

thông tin đầy đủ)

Thận trọng (chưa có

thông tin đầy đủ)

CHỐNG CHỈ ĐỊNH


- Nguy cơ chảy máu

cao (bệnh ưa chảy

máu, giảm tiểu cầu, loét

DD-TT)

- Thận trọng trên BN

suy gan, suy thận

- Tiền sử bị hen, suy

tim, xơ gan

- 3 tháng cuối thai kì

- Biểu hiện bệnh lý

chảy máu hoạt

động (Xuất huyết

nội sọ, xuất huyết

tiêu hóa)

- Thận trọng trên

BN suy gan, suy

thận

- Nguy cơ chảy máu,

phẫu thuật thần kinh,

mắt, hoặc làm thủ thuật

chọc dò sâu.

- Tai biến mạch máu não.

- Thận trọng trên BN suy

gan, suy thận

- 48h sau sinh


LIỀU DÙNG


- Dự phòng dài hạn:

75-150mg/ngày

- Cấp tính: 150-300

mg/ngày.

- Trẻ em: hạn chế

-Liều thông thường:

Người lớn: 75mg/ngày

- Trẻ em: (hạn chế)

< 24 tháng: 0,2mg/kg/ngày

> 24 tháng: 1mg/kg (hiệu

chỉnh theo đáp ứng)

- Liều thông thường:

Người lớn: Khởi đầu

4 mg/ngày

Trẻ em: 0,05 - 0,14

mg/kg/ngày


1. Xuất huyết

2. Biến chứng trên đường tiêu hóa

- Biến chứng nhẹ: khó tiêu, viêm

thực quản, xuất huyết dưới biểu mô, viêm và loét da dày-tá tràng.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN (Acenocoumarol, Aspirin và Clopidogrel)


Phối hợp nhiều thuốc chống kết tập tiểu cầu

Phối hợp thuốc chống đông có cơ chế khác

Phối hợp các thuốc nhóm khác có cùng tác

dụng trên máu

Chảy máu

nguy hiểm Coumarin, Heparin

Tránh phối hợp

Cặp tương tác Hậu quả

Aspirin

Indomethacin Giảm nồng độ

Phenyltoin, Acid valproic, Methotrexate, thuốc hạ glucose máu nhóm sulfonylure

Tăng nồng độ, tăng độc tính thuốc

Probenecid Giảm tác dụng các thuốc dùng đồng thời

Clopidogrel

Các thuốc ảnh hưởng bởi CYP2C19 (Phenytoin, Tolbutamid, Wafarin, NSAIDs)

Tăng nồng độ các thuốc này

Các thuốc ức chế CYP2C19 (Omeprazol, Cimetidin, Fluconazol, Ketoconazol)

Giảm nồng độ Clopidogrel trong huyết tương, giảm tác dụng

1 số thảo dược (cỏ linh lăng, cây hồi, việt quất, dứa, hung chanh, tỏi, nghệ, gừng, cam thảo, trà xanh……)

Tăng tác dụng kháng tiểu cầu Clopidogrel


Các thuốc phối hợp với Acenocoumarol Hậu quả

Các thuốc tránh thai đường uống Rối loạn đông máu

Thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym (phenytoin,

phenobarbital), cholestyramin, griseofulvin, rifampicin,

sucralfat.

Giảm TD của thuốc

kháng VTM K

Allopurinol, amiodaron, nội tiết tố androgen, phenylbutazon,

kháng sinh cephalosporin, cimetidin (liều ≥ 800 mg/ngày),

metronidazol, colchicin, doxycyclin, econazol, itraconazol,

thuốc nhóm fibrat (fenofibrat, gemfibroziI), fluconazol,

kháng sinh quinolon, corticoid, LMWH và heparin KPĐ,

erythromycin, paracetamol, thuốc nhóm statin,

sulfamethoxazol, tramadol, vitamin E (liều ≥ 500 mg/ngày),

indomethacin,Ginkgo biloba, diclofenac, aspirin, ibuprofen

Tăng nguy cơ xuất

huyết.


Các thuốc thay thế ít gây tương tác với các thuốc chống đông

đường uống

Thuốc được chỉ định Thuốc có thể thay thế

Cloral hydrat, phenobarbital

Flurazepam, clordiazepoxid, diazepam, …

Cimetidin Ranitidin, famotidin, nizatidin

Clarithromycin, erythromycin Azithromycin

NSAID: aspirin, diclofenac,… Paracetamol hoặc salicylat không

acetyl hóa


TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. British National Formulary (BNF) 69

2. Cảnh giác dược số 2/2013, 3/2013

3. Drug Information Handbook, 17th Edition

4. Drugs During Pregnancy and lactation

5. Dược thư Việt Nam (2015)

6. Khuyến cáo FDA (06/11/2015)

7. Lippincotts Pharmacology 5th ed. (2012)

8. Pharmacotherapy a pathophysiologic approach 7th edition

9. Renal Pharmacotherapy

10.Tài liệu Martidale

thuỐc chỐng ĐÔng mÁu

Documents