thrombotic microangiopathy post renal transplantation

K. HARZALLAH

Collège de NéphrologieHammamet19/04/2009

DEFINITION

Anémie hémolytique mécanique (< 12 à 13 g/dl)

Thrombopénie périphérique (< 150103/l) Défaillances d’organe de sévérité variable

CLASSIFICATIONCLASSIFICATIONDES SYNDROMES DE MATDES SYNDROMES DE MAT

Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 en ADAMTS13(PTT)(PTT)

ADAMTS13 ADAMTS13 détectabledétectable(SHU ou autres)(SHU ou autres)

PTT + mutations d’ADAMTS13PTT + mutations d’ADAMTS13

PTT autoimmunPTT autoimmun + VIH+ VIH+ médicaments+ médicaments (anti-agrégants)(anti-agrégants)

+ cancers+ cancers« Idiopathique »« Idiopathique »

HELLP Sd, HTA maligne, HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO...CAPS, TIH II, MVO...

SHU +SHU + mutation du facteur Hmutation du facteur Hmutation du facteur Imutation du facteur Imutation de MCP-1/CD46mutation de MCP-1/CD46

SHU sporadiqueSHU sporadique + VIH+ VIH+ lupus, autres+ lupus, autres+ médicaments+ médicamentsIdiopathiqueIdiopathique

SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique

Diagnostic histologique

PTT, SHU, PTT/SHU, MATPTT SHU

PTT/SHU - MAT

Atteinte neuroInsuffisance rénale

FièvreAnémie hémolytique

Thrombopénie périphériqueMicrothrombi

Plasmathérapie

Insuffisance rénaleAtteinte neuroFièvreAnémie hémolytiqueThrombopénie périphériqueMicrothrombiPlasmathérapie

PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ?Symmers, 1952; Remuzzi, 1987

PURPURA THROMOTIQUE THROMBOCYTOPENIQUE

ENTITÉ ENTITÉ HÉTÉROGÈNEHÉTÉROGÈNE

Pathologies Pathologies associéesassociées - Infection VIH- Infection VIH - Greffes- Greffes - Pathologies - Pathologies malignesmalignes - Maladies - Maladies autoimmunesautoimmunes - Médicaments- Médicaments

AntinéoplasiquesAntinéoplasiquesAntiagrégantsAntiagrégantsQuinineQuinineCyclosporine ACyclosporine A......

Formes Formes idiopathiquesidiopathiques

SporadiquesSporadiques

IntermittentesIntermittentes

HéréditairesHéréditaires

Infections = facteurs déclenchantsInfections = facteurs déclenchants

P T TP T T

ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dansla PHYSIOPATHOLOGIE du PTT

FvW de THPMFvW de THPM

FvW de BPMFvW de BPM

FvW de THPMFvW de THPM

NormalNormal

PTTPTT

HyperagrégabilitéHyperagrégabilitéplaquettaireplaquettaire

??

Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986

Le PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvWLe PTT est associé à un déficit sévère en protéase du FvWFurlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001al., Blood 2001

53 cas53 casde MATde MAT

30 PTT30 PTT

23 SHU23 SHU

24 cas non familiaux24 cas non familiaux

6 cas familiaux6 cas familiaux

20 cas: déficit sévère20 cas: déficit sévère

4 cas: déficit modéré4 cas: déficit modéré

6 cas: déficit sans6 cas: déficit sansinhibiteurinhibiteur

(20/24: inhibiteur IgG)(20/24: inhibiteur IgG)

13 cas non familiaux 13 cas non familiaux

10 cas familiaux 10 cas familiaux

11 cas: activité normale11 cas: activité normale 2 cas: déficit2 cas: déficit

10 cas: activité normale10 cas: activité normale

PTT et PROTEASE du FW I.PTT et PROTEASE du FW I.

Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001

Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)

Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)

Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13

PSPSPropeptidePropeptide

domainedomainecatalytiquecatalytique

(sites de liaison(sites de liaisonavec Caavec Ca2+2+/Zn/Zn2+2+))

domaine domaine typetype

désintégrinedésintégrine

TSP-1TSP-1 domainedomaineriche en Cysriche en Cys

(RGDS) (RGDS)

SPACERSPACER TSP-1TSP-1domainesdomaines

2 domaines2 domainesCUBCUB

Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants)

Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?furine ?

Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 joursConcentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours

PTT et PROTEASE du FW II.PTT et PROTEASE du FW II.

Clivée par la plasmine et la thrombineClivée par la plasmine et la thrombine

203

79

sp33

CUB CUB1427

pro

41Metallo-protease

Disint. TSP1

Cys SpacerTSP2

TSP3

TSP4

TSP5

TSP7

TSP6

TSP8

RGDS

1

96

102

196

268 398444475

528508

507

596

604

692

908951

1024

del

del

1213

ins

353

449

PTT et PROTEASE du FW III.

Mutations en général hétérozygotesTransmission autosomique récessive

AA DDisintegrin isintegrin AAnd nd MMetalloprotease with etalloprotease with TSTSP-1 motifs (ADAMTS13)P-1 motifs (ADAMTS13)

EndothéliuEndothéliummmm

PAFPAFPAI-1PAI-1PG-I2PG-I2AdhésionAdhésionIL8IL8

MicrocirculationMicrocirculation

IschémieIschémied’avald’aval

PTT et PROTEASE du FW V.PTT et PROTEASE du FW V.

ADAMTS13

CUB

CD36 ?

Tyr842

Met843

A3

A1

A2

P-Sélectine

Facteur von Willebrand

inhibiteur

Lésion / activation Lésion / activation endothélialeendothélialeLPS, endotoxines, Fas-L, TNFLPS, endotoxines, Fas-L, TNF, IL1, , IL1, IL6...IL6... AGEAGE

MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):

Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)

Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadred’un processus auto-immun général d’un processus auto-immun général

Caractérisé par:une thrombopénie plus sévèreune atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modéréedifférentes manifestations auto-immunes différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution

PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.

PTT: PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.III.PTT et maladiesautoimmunesPTT et maladiesautoimmunes

Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994

Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998

Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999

Hépatite autoimmune Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001

Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997

SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991

Maladie de Still Maladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997

Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003

Myasthénie Myasthénie Sano et al, Sano et al, 19911991Maladie de Behçet Maladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003

Cytopénies autoimmunes Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001et al, 2001Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004al, 2004

SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUE

SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique= épidémique= épidémique

Escherichia coliEscherichia coliSouches O157:H7 +++ Souches O157:H7 +++ O111:H-O111:H- O26:H11O26:H11 O103:H2O103:H2

Toxines Shiga-like: Stx-1Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx-2 +++Stx-2 +++

SHU sans diarrhéeSHU sans diarrhée= atypique= atypique

AdulteAdulte EnfantEnfantPathologies associées:Pathologies associées: Infection VIHInfection VIH CancerCancer Lupus érythémateuxLupus érythémateux MédicamentsMédicaments Greffe...Greffe...IdiopathiqueIdiopathique

Déficit en Facteur H,Déficit en Facteur H,I, MCPI, MCPDéficit en ProtéaseDéficit en Protéase du FvW (?)du FvW (?)

SYNDROME SYNDROME HEMOLYTIQUE ET HEMOLYTIQUE ET

UREMIQUEUREMIQUE

(enfant: > 90% des cas)

(enfant: < 10% des cas)

SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUEShiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)

Barrière Barrière digestivedigestive

ReinRein

CerveauCerveau

EndothéliumEndothélium

PlaquettesPlaquettes

Polynucléaires

SHU expérimentalSHU expérimentalchez le primate chez le primate (Siegler et al.)(Siegler et al.)

SHU atypique et Complément SHU atypique et Complément I.I.

Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 :

15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%)

63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentésaux témoins:

C3 (5%)

Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998

Consommation excessive du complément

défaut d’inhibition de la voie alterne ?

Facteur tissulaireFacteur tissulaire

SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENTVoie classiqueVoie classique Voie alterneVoie alterne

C3C3

C3bC3b

C1C1C2C2

C4C4C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb

Facteur IFacteur IFacteur HFacteur H

CD46/MCP-1CD46/MCP-1

Complexe d’attaqueComplexe d’attaquemembranairemembranaire

C5aC5a

Voie exogèneVoie exogène

FibrinogèneFibrinogène+ Plaquettes+ Plaquettes

Les S.H.U. se distinguent du P.T.T. par :

• L’atteinte rénale souvent au premier plan

• Une activité ADAMTS-13 normale

• Une lésion endothéliale

• La formation de fibrine dans le capillaire glomérulaire

-Toxique (shigatoxine, médicaments)-Immuno-allergique (quinine, ticlodipine)-Immunologique (voie alterne du complément)-Mécanique (HTA maligne)

INTRODUCTION

Les MAT sont une complication redoutable bien établie en transplantation rénale.

Le délai de survenue : quelques jours à plusieurs années en post-transplantation Plusieurs mécanismes en jeu

Peuvent survenir de novo ou récidiver après la greffe.

Epidémiologie 0,8 % de toutes les transplantations rénales

aux USA Séries monocentriques: jusqu’à 14 % Le risque est majeur durant les 3 premiers

mois. 96 % des cas surviennent au cours de la 1ère

année post-TX. Survie à 1 an :

49% (90% en l’absence de récurrence) Survie à 5 ans : <10% (56% Lahlou A, Medicine

2000 Pas de récurrence si S.H.U. typique de l’enfant

Niaudet P, Pediatr Nephrol 2003

Manifestations cliniques (1)

Présentation clinique variable: Souvent présentation classique:

Insuffisance rénale Anémie hémolytique Présence de schizocytes à la NFS Thrombopénie Dégradation de la fonction rénale ou

fonction retardée du greffon rénal (FRGR)

MAT localisée: Dégradation de la fonction rénale ou

DGF Peu ou pas de signes systémiques Thrombopénie Anémie

Pourcentage variable selon les séries : 10-100 %

Manifestations cliniques (2)

ÉTIOLOGIES DES MAT EN POST-TRANSPLANTATION

TX non rénales De novo Organes solides (foie, poumon, cœur)

Médicaments (CsA, FK506, OKT3) ou infections virales

Moelle osseuse Associée à la GVHD ou à l’irradiation totale

TX rénales De novo (maladies rénales différentes du SHU/PTT)

Ischémie, médicamenteux, Rejet aigu, infections virales Récidivantes

IRCT dues à SHU/PTTTypique AtypiqueFamilial, récurrent, terrain génétique

Classification des MAT en post-TX

Les anti-calcineurines

Implication de la ciclosporine et du Tacrolimus 3-14 % des patients sous CsA 1 % des patients sous FK506

La ciclosporine (1) Effets pro-thrombotiques multiples:

Risque de MAT de novo ou de récidive de MAT élevé.

Une étude à propos de 26 cas de SHU liés à la CsA (188 Tx consécutives): 2 cas uniquement de MAT systémiques.

Les modifications hématologiques peuvent précéder ou suivre l’atteinte rénale (le seul signe peut être parfois une augmentation de la créatinine).

Le SHU: diagnostic différentiel du rejet aigu même en l’absence de signes confirmation histologique.

Vasoconstriction :

diminution de la synthèse des prostacyclines et du ratio prostacycline/thromboxane A2

diminution de la synthèse de la Prot C activée Augmentation de la production et de la

libération des molécules à haut PM avec les multimères VWF par les cellules endothéliales.

Adhésion leucocytaire à l’endothélium Vx et la

libération de thromboplastine par les cellules mononuclées

La ciclosporine (2)

Une ischémie-reperfusion prolongée concomitante.

Taux résiduel élevé de CsA Les effets vasoconstricteurs en pré-

glomérulaire de la CsA peuvent majorer une MAT

La ciclosporine (3)

L’OKT3 (Orthoclone)

Induction of thromboses within renal grafts by high-dosLancet.

1992 Mar 28;339(8796):777-8.e prophylactic OKT3.

Acute thrombosis of the renal transplant artery after a single dose of OKT3

Le Sirolimus® (Rapamune)Effet protecteur ? Langer suppose un effet protecteur contre la

survenue de SHU pour les patients TX sous CsA

Diagnostic basé sur les anomalies cliniques (MAT à mécanisme immun)

Le Sirolimus par son action anti-proliférative sur les lymphocytes prévient ce type de MAT

Mais dans les autres types de MAT, l’inhibition de l’action réparatrice des cellules endothéliales majore les lésions endothéliales.

Ischémie-reperfusion

Ischémie prolongée: effet pro-apoptotique propriétés procoagulantes des cellules endothéliales

Après la reperfusion, le contact entre les cellules endothéliales apoptotiques de la microvasculature et les constituants sanguins activation plaquettaire et survenue d’une MAT concomitante (alongside ?) à la NTA

Rejet aigu vasculaire

MAT Rejet A VxClinique IRA, anémie hémolytique,

thrombopénie Lésion endothéliale, formation de fibrine, activation plaquettaire

Activation d u système immunitaire: production de C4d, production d’AC contre les cellules endothéliales

DiagnosticImmunomarquage par le C4d

Négatif positif

Comment différencier?

Modèle hypothétique de l’interaction entre le rejet vasculaire et l’immunisation contre ADAMTS13.

Virus (1) Infection à Cytomégalovirus Influenza A HIV Hépatite C Parvovirus B-19

Fièvre, asthénie, arthralgies, anémie aplastique, thrombopénie, détérioration de la fonction rénale 15-20 j après la greffe.

Mécanisme similaire avec le CMV: infection des cellules endothéliales (liaison spécifique à l’antigène P à la surface cellulaire): augmentation de l’expression des molécules d’adhésion et de l’interférence avec le métabolisme de VWF

Si la néphropathie initiale est une MAT??

Syndrome hémolytique et urémique SHU typique : Risque de récidive

négligeable 0-10 % SHU atypique: 50 % de cas de

récidive sur le greffon 100 % de cas de récidive en cas de

SHU familial: en moyenne 30 jours après la greffe.

Déficit en facteur H (1)

Survenue sporadique : quelques familles Mutation au niveau de la partie C-

terminale Les mutations affectant la fonctionnalité

du facteur H sont à l’origine lésions endothéliales avec MAT

Facteur H < 10 % normale (homozygotes)

Facteur H < 50 % (hétérozygotes)

Déficit en facteur H (2) Les conséquences des lésions

endothéliales sont amplifiées par l’activation de la voie alterne du complément :

L’activation plaquettaire : promotion de l’activité du complément par la dormation de C3bBb convertase et clivage de C3 en la forme active C3b Exposition à la matrice

extracellulaire Activation plaquettaire Formation de microthrombi

Déficit en facteur H (3)

Risque de récidive: 30-100 % selon les séries

Facteur plasmatique est majoritairement originaire du foie.

La TX idéale: rein-foie

Déficit en facteur I

Le facteur I est localisé sur le chromosome 4q25 et code au niveau d’une protéase sérine de 88-kd et synthétisé d’une manière prédominante au niveau du foie.

Cette protéine régule la voie alterne du complément en la présence de cofacteurs (CFH, C4bBP, CD46)

La fréquence de SHU dus à des mutations au niveau du facteur I: 3% à 12% Type I (diminution du taux du facteur I circulant) Type II (Taux normal du facteur I avec anomalie de

fonctionnalité)

Déficit en MCP (CD46)

MCP : protéine de liaison membranaire exprimée dans la majorité des cellules.

Hautement exprimée au niveau du rein La Tx rénale corrige ce déficit Risque de récidive faible après la greffe

Risque de récidive selon le type de mutation

Site de production

Risque de récidive

Facteur H Foie 80 %

Facteur I Foie 100 %

MCP (CD46) Exprimée au niveau du rein

< 10 %

MAT de novo: 24 patients 6 patients: ↓ C3 et/ou ↓ facteur B (activation de la

voie alterne du complément) Une mutation du gène du facteur H ou facteur I : 7/24

(29 %) 2 patients: mutation au niveau des 2 gènes Les manifestations cliniques n’étaient pas différentes

selon l’existence ou non de mutations 8 patients (dont les 6 avec une mutation du facteur H

ou une ↓ de C3 ou B malgré les EP)

En conclusion

Diagnostic Risque de récidive Transplantation rénale

SHU typique enfant

0-10 % recommandée

SHU adulte atypique

50-100 % Non recommandé

Familial, récidivant , génétiquement déterminé

100 % Contre-indiquée

TRAITEMENT

Quelle conduite adopter ? Arrêt complet des anti-calcineurines Switch Cyclosporine au Tacrolimus Switch aux inhibiteurs de la mTOR Switch au Belatacept Immunoglobulines polyvalentes Plasma frais congelé Plasmaphérèses Autres: inhibiteurs calciques, agents cytotoxiques

(vincristine , cyclophosphamide), héparine, streptokinase intrarénale

860 patients: Suivi 4 ans 7 patients: SHU idiopathique 8 patients: SHU/MAT de novo après la greffe Sirolimus, MMF et stéroïdes Moyenne de créatinine chez 13 patients: 101

µmol/l (suivi moyen de 16,4 mois) Pas de récidive de MAT Mais Taux de rejet aigu: 53 %

Faible pouvoir de l’immunosuppression Relation de cause à effet entre SHU/MAT et le rejet

Pas de différence avec le recul pour l’incidence des MAT entre la CsA et le Tacrolimus

Aucun intérêt au switch Ciclosporine/Tacrolimus

Privilégier plutôt l’arrêt transitoire des ICN (remise 10 jours après l’arrêt des EP)

2 enfants: greffe à partir d’un donneur vivant pour un SHU atypique

Sirolmius, pas d’ICN

IRCT dans les 2 cas malgré les échanges plasmatiques

Effet de l’association CsA/sirolimus

Alors le Sirolimus ?

La prolifération endothéliale et l’activité angiogénique: facteurs importants de réparation Vx et de limitation du processus de MAT.

Les VEGF: molécules pro-angiogénèse permettent la réparation Vx rénale en cas de MAT

En cas de CsA : persistance de ces phénomènes réparateurs

Disparition totale en cas d’association CsA/Sirolimus

Femme de 26 ans Granulomatose de Wegener

Intolérance au MMF: colite sévère améliorée après l’arrêt du MMF

Dialyse péritonéale: 4 mois Greffe à partir d’un donner vivant en

2007 Daclizumab, CsA (7,5 mg/kg/j),

Azathioprine et corticoïdes

Arrêt temporaire des anticalcineurines EP (plasma frais congelé comme liquide

de substitution) Echanges quotidiens ou un jour sur deux Plaquettes > 150000 E/mm3 Hb (8-10 g/dl) sans transfusion Pas d’agents cytotoxiques ou

antithrombotiques.

3 détransplantations: 12, 18 et 26 j après le Dg de MAT(absence d’améliorationMalgré les EP, > 50 % des glomérules avec une thrombose, thrombose artériolaire, infarctus cortical)

Moyenne: 10±5 j après l’arrêt des EP17 : même ICN (CsA)3: switch FK506

Suivi: 6,5 ans

Et alors ces plasmaphérèses ? Diminution

spectaculaire la mortalité des PTT idiopathiques de 100 % à < 15 %

Dans la greffe rénale, séries très limitées

EP associés à l’arrêt des ICN: sauvetage du greffon dans 80 % des cas.

PTT : il normalise l’activité efficace d’ADAMTS-13 en• apportant la protéase

(plasma témoin)• enlevant les

anticorps qui neutralisent la protéase

SHU : il apporte facteur H, I, MCP…

1) En apportant ADAMTS-13 ?

Demi-vie ADAMTS-13 = 2 jours…

mais plasma efficace trois semaines

EP efficace même en l’absence de déficit sévère Dundas S, Lancet 2000 (SHU Adulte)Vesely SK, Blood 2003 (PTT/SHU)

EP parfois efficace sans correction du déficitBöhm M, Br J Haem 2005

EP parfois inefficace

2) En otant les auto-anticorps IgG anti-ADAMTS-13 ?

• Formes inaugurales :

le taux d’Ac s’effondre après EP

• Récidives PTT :

le taux d’Ac augmente chez 20 % des patients

(réponse « anamnestique » au plasma)

mais les EP restent efficacesBöhm M, Br J Haem 2005

Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé

<103/L SD

Contamination faible en plaquettes (< 1G.L-1)

Plasma « cryo-deplété » (Fg/F VIII/ ULvWF) ?

Indisponible en FranceZeigler ZR. J Clin Apher. 2001;16(1):19-22 13 patients Plasma versus 14 p Plasma cryo-deplété

Réponse au traitement & mortalité équivalentes

Quel soluté ?

1 volume plasmatique / j

sang total = 7% du poids corporelplasma = 55% du sang total

= 3.85% du poids ( 38 ml/kg)

en pratique : 30 ml/kg/j ; adulte de 70 kgs : 2.7 l/j

forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j

Quel volume ?

Séances quotidiennes jusqu’à rémission :

Rémission = Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N

Au moins 7 séances

Poursuite du traitement sur 2 semaines supplémentaires

(Une séance tous les 2 à 3 jours)

Perfusion « relais » de plasma au décours

Quelle durée ?

Complications

Oklahoma Blood Institute (1996-2002)

149 patients avec PTT et traités par EP

42 patients (28%) avec complications majeures :

septicémie > thrombose cathéter > hémo ou pneumothorax

3 morts + 2 arrêts cardiaques d’évolution favorable

Transfusion, 2000 et 2003

Traitements associés aux EP

Glucocorticoïdes :

Prednisone 1 mg/kg/j jusqu’à rémission (30 jours sans rechute) puis diminués progressivement.

Bell WRN Engl J Med 1991; 325: 398-403

108 patients TTP / HUS : prednisone ± EP (78 p)

Prednisone seule efficace chez 30 patients / 108

91% de survie (Etude de Gail Rock – sans prednisone : 80%)

Traitements associés aux EP

Aspirine ? pas de preuve formelle de son efficacité

Traitement « symptomatique » du PTT

Pression artérielle cible < 125/75 mm Hg ANTAGONISTES DU SYST RENINE ANGIOTENSINE

diminution de la production angio II dépendante de PAI-1

Folates

Concentrés erythrocytaires

Pas de plaquettes sauf saignement menaçant

Réponse au Traitement

J0 J2 J10 M1…

AnémieFonction rénale

Hémolyse & Thrombopénie

SignesNeurologiques

Forme réfractaire de PTT

Augmentation du volume plasmatique échangé

Rituximab

Vincristine

Splenectomie

Rituximab et PTT

Fakhouri F, Blood 2005; 106: 1932-1937

Etude ouverte portant sur 11 patients

PTT / Activité ADAMTS-13 indétectable (Ac)

6 à la phase aiguë de PTT, en échec ( > 3 sem de EP)5 en dehors de poussée de PTT multi-récidivant

Rituximab 375 mg/m²/semaine, 4 semaines

+ Plasma 15 ml/kg si phase aiguë de PTT

Fakhouri F, Blood 2005

Efficacité curative :

Rémission complète : 100%

Délai de réponse : 5 à 14 jours après R4

Activité ADAMTS-13 recouvrée en 8 semaines durablement (> 6mois)

Efficacité préventive :

Absence de rémission à 6 mois : 100%

Activité ADAMTS-13 efficace 7 à 24 semaines après R4

Deux Perspectives

Rituximab d’emblée ? Etude canadienne randomisée en cours

Protéine recombinante ADAMTS-13

Conclusions : l’ordonnance en 2005 Hospitalisation en milieu « adapté » Echange plasmatique quotidien (30 ml/kg)

jusqu’à la rémission Prednisone 1 mg/kg/j Traitement anti-hypertenseur si PA > 125/75

mm Hg Folates Forme réfractaire : Augmentation du volume échangé

Anticorps anti-CD20

thrombotic microangiopathy post renal transplantation

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