thoracic medicine journal issue 7

1

2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ

РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ

МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН

ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ

БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА

2

2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ стр. 4Д. Петкова

РАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ стр. 7Н. Йорданов

МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ стр. 21Ст. Иванов, Д. Маринова, А. Гочева, М. Евгениева, С. Ангелова, Я. Славова, Д. Костадинов

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ стр. 29Т. Стоева, К. Божкова

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН стр. 36Р. Билюков, Ц. Мондешки, Р. Чернева, О. Георгиев, Д. Петрова

ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ стр. 44С. Велизарова, А. Спасова

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ стр. 50М. Кокошян, П. Переновска, К. Костов, В. Бояджиев

БЕЛОДРОБНА ГАНГРЕНА – СЛУЧАЙ ОТ КЛИНИЧНАТА ПРАКТИКА Г. Петрова, Р. Дребов, Р. Кабакчиева, Д. Митева, П. Переновска, О. Бранков стр.57

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР стр. 64Д. Паскалев, Д. Петкова, Д. Радойнова

тема на броя

съдържание

обзори

оригинални статии

случаи отклиничната

практикавелики

личности в медицината

3

2010 – INTERNATIONAL YEAR OF LUNG р. 4D. Petkova

CANCER PAIN – SYNDROMES AND TREATMENT р. 7N. Yordanov

MULTIPLE PULMONARY MACRONODULAR OPACITIES IN PATIENTS WITH LUNG GRANULOMATOSES р. 21St. Ivanov, D. Marinova, A. Gocheva, M. Evgenieva, S. Angelova, Y. Slavova, D. Kostadinov

ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN BACTERIAL RESPIRATORYPATHOGENS, ISOLATED FROM HOSPITALIZED PATIENTS р. 29T. Stoeva, K. Bojkova

DEPRESSIVE SYMPTOMS IN PATIENTS WITH RESPIRATORYDISORDERS DURING SLEEP р. 36R. Biliukov, Tz. Mondeshki, R. Cherneva, О. Georgiev, D. Petrova

DIAGNOSTIC VALUE OF T SPOT TB IN SOME EXTRAPULMONARY FORMS OF TUBERCULOSIS IN CHILDHOOD р. 44S. Velizarova, A. Spasova

TUSSAVIT® FOR TREATMENT OF COUGH IN RESPIRATORYDISEASES WITH DIFFERENT ETHIOLOGY р. 50M. Kokoshian, P. Perenovska, K. Kostov, V. Boyadjiev

PULMONARY GANGRENE – A CASE FROM CLINICAL PRACTICE р. 57G. Petrova, R. Drebov, R. Кabakchievа, D. Miteva, P. Perenovskа, R. Кabakchievа, О. Brankov

MEDICAL HISTORY CALENDAR р. 64D. Paskalev, D. Petkova. D. Radoinova

CONTENTSeditorials

reviews

original articles

casepresentations

great persons in medicine

4

2010 – МеждУнарОдна ГОдина на БеЛиЯ дрОБ

тема на броя Tоракална МедицинаТом III, март 2011, бр.1

д-р д. Петкова, д. м.Координатор на УС на БДББ за Годината на белия дроб

Уважаеми Колеги,Измина една година, която за нас специалис-

тите по белодробни болести бе по-специална, по-особена и по-различна, не само защото бе белязана с един невероятен национален кон-грес, а защото под мотото на ЕRS и FIRS станах-ме съпричастни, бяхме партньор и активно се включихме в световната кампания „Година на белия дроб”. Днес, след като инициативите на годината са реален факт, естествено идва момент на равносметка. Какво направихме? Какво не успяхме да направим? Какъв е потен-циалът ни за бъдещо развитие?

Нека припомним обаче какво беше Годината на белия дроб?

На 6 декември 2009г. в Канкун, Мексико, Фо-румът на международните респираторни дру-жества (FIRS) оповести, че стотици милиони хора по света страдат от лечими и предотвра-тими хронични респираторни заболявания и обяви 2010г. за Година на белия дроб.

Лайтмотивът на кампанията включваше следните инициативи:

1. Повишаване съзнанието за здравето на белия дроб и инициирането на набиране на средства, и набелязване на мерки за борба с белодробните болести.

2. Осигуряване подкрепа и осъзнаване на необходимостта от обезпечаване на финансо-ви средства за изследвания, поощряване на обучението и квалификацията на специалисти-те по белодробни болести.

3. Изпращане на послания, че голяма част от белодробните заболявания са успешно лечи-

ми, и превенцията е най-ефективният и евтин метод за лечение.

4. Послание относно чистотата на въздуха, която е изконно човешко право и то трябва да бъде признато за такова.

5. Промоция на модерния облик на науката и широкото разпространяване на достъпа до нови базисни познания в областта на респира-торната медицина.

Годината на белия дроб бе многообразна кампания, която целеше да повиши информи-раността, да генерира социална и политическа подкрепа за превенцията и лечението на бело-дробните заболявания, да насърчи увеличава-не на държавното и частното финансиране за изследвания и развитие за направлението бе-лодробни болести.

Защо имахме нужда от една Година на бе-лия дроб?

Според последните изчисления на СЗО за хроничните заболявания на дихателните пъ-тища, в момента 300 милиона души в света боледуват от астма, а 210 милиона души имат хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), милиони са с алергичен ринит и дру-ги често недиагностицирани хронични забо-лявания на дихателните пътища. Дихателните заболявания заемат второ място (след сърдеч-но-съдовите) като причина за смърт, заболева-емост, разпространение и разходи. Тютюнопу-шенето убива повече от 5 милиона души всяка година, в това число 1.3 милиона, които умират от рак на белите дробове и това се отразява на

5

тема на броя2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА НА БЕЛИЯ ДРОБ

Tоракална МедицинаТом III, март 2011, бр.1

здравето на стотици хиляди други хора, които са изложени на неговите ефекти. Пневмонията убива повече от 2 милиона деца на възраст под 5 години всяка година или едно дете на всеки 15 секунди, независимо от факта, че може да се лекува ефективно и евтино. Близо половината от населението на света живее в или в близост до райони с лошо качество на въздуха.

В България статистиката показва, че :•Повечеот230000българивлизатвболница,

поради заболявания на белите дробове; •над14000душисасъсзлокачествениобра-

зувания на дихателните органи; •3600душиумират,порадиболестинадиха-

телната система.•Нараства броят на болните с ХОББ, като за

2008г. общият им брой е 487 644. •За 2008г. общият брой заболели от астма е

284 599.•За2009година3.6%отобщиятбройнабол-

ните от ракови заболявания в България се дължи на рак на белия дроб.

•По последни данни за 2008г. на програма“Подобряване на контрола на туберкулоза-та”, в България има 3 151 болни с туберкулоза

Какво направихме в Годината на белия дроб у нас?

Българското дружество по белодробни болес- ти инициира национална кампания Здраве за белия дроб 2010 със следните цели и акценти:•популяризиранена темата Здраве за белия

дроб;•информираненаразличнигрупизапробле-

мите, причинени от белодробните болести;•диалогсдържавнитеинституции;•повишаване на обществения авторитет на

БДББ и неговите управителни органи;•повишаваненамедийнияинтересиинфор-

мираността на журналистите към проблеми-те, свързани с епидемиологията, рисковите фактори, превенцията, ранната диагностика и лечението на белодробните болести.Основните теми по време на кампанията

бяха: бронхиална астма, ХОББ, туберкулоза, рак на белия дроб, нарушения на дишането по време на сън, белодробна хипертония, респи-раторни инфекции, неинвазивна вентилация, интервенционална пулмология, превенция на тютюнопушенето.

Партньор на БДББ в реализирането на На-ционалната кампания Година на белия дроб бе PR агенцията Intelday Solutions, Zdrave.net, Хелт Медия Груп, Асоциацията на българите боледуващи от астма.

Информация за кампанията бе публикувана в специален сайт, както и в социалните мрежи – Facebook, Twitter и YouTube.

Кампанията бе проведена под патронажа на кмета на Столична община госпожа Йорданка Фандъкова.

На 14 февруари 2010г. в музея „Земята и хо-рата” в София, националната капмания Здраве за белия дроб 2010 бе анонсирана, с личното участие на госпожа Фандъкова и водещи спе-циалисти по белодробни болести.

На 13 април 2010г. на семинар на Европей-ското респираторно общество, проведен в Европейския парламент, на който се дискути-раха приоритетите при борбата с белодроб-ните болести, наред с проф. Никос Сиафакас, президент на Европейската респираторна асо-циация и проф. Свен-Ерик Дален, директор на изследователските програми на Европейската респираторна асоциация, доц. Коста Костов, председател на БДББ, представи инициативи-те на българската кампания „Здраве за белия дроб 2010”, и говори за нуждата от иновации в профилактиката и лечението на белодробните болести.

Някои от основните дати, които отбелязахме: 04. 02. 2010 Световен ден за борба с рака 19. 03. 2010 Световен ден на съня 24. 03. 2010 Световен ден за борба с туберко-

лозата07. 04. 2010 Световен ден на здравето 04. 05. 2010 Световен ден за борба с астмата31. 05. 2010 Световен ден за борба с тютюно-

пушенето27. 10. 2010 Световен ден на белия дроб 14. 10. 2010 Световен ден на спирометрията02. 11. 2010 Световен ден за борба с пневмо-

нията17. 11. 2010 Световен ден за борба с ХОББ 10. 2010 Месец на здравето на белия дроб11. 2010 Месец за борба с рака на белия

дроб

В Годината на белия дроб предвидихме раз-лични медийни изяви.

Под знака Година на Белия дроб преминаха: •III Национален конгрес по белодробни бо-

лести, Пловдив, 3-6 юни 2010г., •I Национална мултидисциплинарна онко-

логична конференция МОРЕ 2010, Варна, 1-2 октомври 2010г.,

•Есенните срещи на клоновете на БДББ.

На 19 Март 2010г. 51 медии в 52 публикации отразиха честването на Световния ден на съня, който за първи път така масово афишира анга-жираността на специалистите по белодробни болести в лечението на нарушения на диша-нето по време на сън. За да отбележи Деня на съня, БДББ организира интернет инициативи през цялата седмица, чрез които информира обществеността за актуалните теми и изслед-вания, свързани с проблемния сън и синдрома на обструктивна сънна апнея.

На 24 март 2010г. 18 медии в 22 материала отразиха честването на Световния ден на ту-беркулозата. Обявихме дни на отворените врати във всички 28 областни градове за без-

6

палтни прегледи, консултации и изследвне на желаещите. Лекари и лабораторни специалис-ти от СБАЛББ „Света София” засадиха в двора на лечебното заведение зелена алея, като знак за своите грижи за здравето на пациентите и за по-зелена, и по-чиста околна среда.

На 24 март в 7 СОУ “Св. Седмочисленици”, Българското дружество по белодробни боле-сти стартира серия от образователни лекции, изнасяни от специалисти по белодробни бо-лести в часовете на класния ръководител пред десетокласници от средните училища в гр. Со-фия.

На 4 май 2010 г. – Световния ден за борба с астмата, БДББ, Българското дружество по алергология, Асоциацията на българите бо-ледуващи от астма и Конфедерация „Защита за здравето” организираха редица инициа-тиви на национално и регионално ниво. Над 1 500 души изследваха дишането си в София, Пловдив, Варна, Стара Загора, Видин, Плевен и Берковица, като в градовете се организираха различни инициативи, посветени на борбата с астмата. Отбелязването на Световния ден за борба с астмата завърши с голямо събитие пред Народния театър „Иван Вазов” в гр.София.

Основният акцент на Годината на белия дроб бе Световния ден на спирометрията. На 14 октомври 1 928 души от 8 градове в страната: София, Пловдив, Варна, Стара Загора, Видин, Плевен, Русе и Троян си направиха безплатни спирометрични тестове, като при 11% от тяхспирометрите показаха отклонения от нор-мата. Те получиха медицински напътствия и консултация от специалист. В Пловдив бе орга-низиран курс за спирометрия предназначен за общопрактикуващи лекари. Разпространените флаери, информационни брошури и интервю-та на водещи пулмолози поставиха акцент вър-ху рисковете от тютюнопушенето, и необходи-мостта от спирометрично изследване с оглед ранната диагноза и превенцията на ХОББ.

На 17 ноември отбелязахме Световния ден на ХОББ, с ден на отворените врати, и органи-зиране на безплатни прегледи и консултации. В община Плевен, в рамките на пресконферен-ция, доц. Явор Иванов представи информация за същността, проявите и диагностиката, че-стота и смъртността от ХОББ. Предложено бе този ден в Плевен да бъде обявен като ден без коли, без тютюнопушене, ден за засаждане на дървета и ден на здравите бели дробове. На територията на Видахим АД се проведоха спи-рометрични тестове на персонала на предпри-ятието, ТЕЦ – Видин, Завода за пневматични гуми и Административният отдел. Осъществе-ни бяха над 297 теста.

В световната Година на белия дроб екип под ръководството на доц. д-р Даниела Петрова събра и обобщи епидемиологични данни за България относно заболеваемостта, болест-ността и смъртността от ХОББ, бронхиална аст-ма, белодробен рак и кистична фиброза, които

формираха облика на България в Европейска-та бяла книга за белия дроб.

Уважаеми колеги,Постигнатото в Годината на белия дроб не е

никак малко. С благодарност и признание се обръщаме към всички, които се включиха в ор-ганизираните от УС на БДББ инициативи. Опи-тът от последната година ни показа, че заедно можем, можем добре и можем да сме успешни.

За вложените усилия, сърце и ум, благода-рим!

Всеки от нас бе горд да види обозначение-то на България на картата в сайта на ERS или българския флаг в презентацията на проф. Си-афакас, снимките от Световния ден на спиро-метрията в официалния сайт на ERS и кампани-ята. Всичко това е наша обща заслуга, с която трябва да сме горди .

Има обаче и от какво да се поучим, както и потенциал, който трябва да развием. Световна-та белодробна медицина в момента е в период на подем, подкрепена от огромни епидемио-логични доказателства и е време постепенно да заеме своето подобаващо място в променя-щия се политически дневен ред. Сега е време за действие за да се обединят силите и да се определят интересите както у нас, така и по целия свят. Това е една от причините Годината на белия дроб да е важна инициатива, която за-служава максимално разпространение и вяра, че нейните послания са достигнали до отго-ворните за бъдното развитие лица.

Кореспонденция:Д-р Д. Петкова, д. м.

Координатор на УС на БДББ заГодината на белия дроб

e-mail: [email protected]

тема на броя2010 – МЕЖДУНАРОДНА ГОДИНА

НА БЕЛИЯ ДРОБ


7

раКОВаТа БОЛКа – синдрОМи и ЛеЧение

обзори Tоракална МедицинаТом III, март 2011, бр.1

н. ЙордановОтделение Палиативни Грижи, Комплексен Онкологичен Център – Враца

РезюмеБолката е водещ симптом, който значително влошава качеството на живот на пациентите с он-

кологични заболявания и води до нарастване на изпитваното от тях страдание. Едновременно с увеличаването на преживяемостта, нараства и броят на болните, които определят болката, като свое най-важно оплакване. В статията са разгледани най-важните синдроми на онкологична болка, правилата за нейната оценка и измерване, както и възможностите за медикаментозното й повлияване.

Ключови думи: ракова болка, страдание, морфин, адювантни аналгетици.

8

AbstractThe pain is a major symptom that significantly affects the quality of life of cancer patients and

increases the level of their suffering. The increase in patient’s survival leads to increasing number of patients who identify cancer pain as their most important complaint. The most important syndromes of cancer pain are discussed in the article, as well as the rules for its assessment and measurement, and the drugs used for its control.

Key words: cancer pain syndromes, suffering, morphine, adjuvant analgetics.

CANCER PAIN – SYNDROMES AND TREATMENT

N. YordanovDepartment for Palliative Care, Comprehensive Cancer Center – Vratsa

обзориРАКОВАТА БОЛКА –

СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ


9

обзориРАКОВАТА БОЛКА – СИНДРОМИ И ЛЕЧЕНИЕ


Катастрофалното влияние, което неконтроли-раната болка оказва върху качеството на живот на болния и семейството му налага усилията за нейната оценка и контрол да бъдат приори-тетни в комплекса на оказваните медицински грижи. Тя е проблем, който може да се появи на всеки един етап от хода на заболяването, но е най-честа в терминалната фаза на болестта. Не по-малък проблем представлява и болката пре-дизвикана от онкологичното заболяване и от проведеното лечение, която вече излекуваните болни могат да изпитват до края на дните си. Адекватното лечение на онкологичната болка намалява броя на хоспитализациите, посеще-нията при лекар и в спешните звена и като цяло води до значително намаляване на разходите за лечение (22).

Пръв Рене Декарт през ХVІІ в. изказва твърде-нието, че болката по специални нерви се пре-дава към мозъка. Сега знаем, че онкологичната болка споделя същите анатомични структури, неврофизиологични и патофизиологични ме-ханизми и пътища, както останалите видове болка. Най-често раковата болка има смесен патофизиологичен механизъм, като много ряд-ко може да се наблюдава само невропатична, соматична или висцерална болка. По-скоро тя е съчетание от различни патологични механизми и компоненти като възпаление, исхемия, ком-пресия или невропатия, които възникват едно-временно на множество места в организма.

СИНДРОМИ НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКАВ проучвания обхванали повече от 1000 бол-

ни,изпитващиболка,при85%-93%тяебилапредизвикана от онкологичното страдание, а в17до21%ебилав следствиенапротивоту-морното лечение. При повече от една трета от болните са налице множество причини за болка (6).

Синдромът обичайно се асоциира със спе-цифични етиологични причини или прогнос-тични фактори, които са в основата на взетите клинични решения и определят спешността на поведението. Познаването на специфичните за онкологичното заболяване синдроми на болка може да ускори диагностичния процес и да има решаващо значение по отношение на качество-то на живот на болния.

СИНДРОМИ НА ОСТРА ОНКОЛОГИЧНА БОЛКА

Острата онкологична болка най-често се дъл-жи на усложнение (прогресия) на заболяването, извършена диагностична процедура или про-ведено противотуморно лечение.

Остра болка директно причинена от онко-логичното заболяване.

Такава е болката при настъпване на патоло-гична фрактура. Най-често в костите метастази-рат злокачествените заболявания на млечната жлеза, белия дроб, простатата и мултипления миелом (43).

Остра болка предизвикана от инфекци-озен процес. Типичен пример - болката при херпес зостер инфекция. Най-често се засягат болни с онкологични заболявания на главата и шията, на белия дроб и имунологично компро-метирани болни (40). По-често инфекцията се появява в зона на проведена лъчетерапия. При болни с рак на млечната жлеза честотата на ин-фекция от херпес зостер в зоната на проведена лъчетерапия е три до четири пъти по-голяма, отколкото при не проведена лъчетерапия (18).

Остра болка от съдов произход като главо-болието при синдром на компресията на гор-ната празна вена. В случая болката е нетипичен синдром, но при поява тя може да бъде много интензивна. Най-честата причина е притискане на вената от метастатични лимфни възли в го-рен медиастинум от карцином на белия дроб (недребноклетъчен – 50%, дребноклетъчен –25%отслучаите)(57).

Остра болка в следствие на диагностични и терапевтични процедури, най-често след биопсия или операция. Тук се включва и болка-та след плевродеза. Премедикация на болния с опиоиден аналгетик и прилагането на локална анестезия води до значително намаляване на интензивността на изпитваната болка (2).

Остра болка предизвикана от опиоидното лечение. Опиоидната терапия сама по себе си може да е източник на болка, т.нар. опиоидно индуцирана хипералгезия ( ОИХ), един не рядко наблюдаван в клиничната практика феномен, който се характеризира с ескалиране интензив-ността на болката след парентерално прилага-не на опиоидни аналгетици (1, 35).

Остра болка предизвикана от лечението на онкологичното заболяване

Остра болка при химиотерапия. Прилага-нето на цитостатици често предизвиква болка в мястото на аплициране. Най-често болката се дължи на предизвиканите от лекарствата вено-зен спазъм, химически флебит и екстравазация на везикантни медикаменти (3). Лекарственото лечение на туморите предизвиква остра болка и чрез системния токсичен ефект оказван върху организма. Най-често това е мукозит, който се проявява 5-7 дни след провеждането на курса на лечение и зависи от прилаганите медика-менти и от изходното състояние на пациента (44). Лекарственото лечение често води до ув-реждане на периферните нерви и развитието на остра и болезнена периферна моно- или по-линевропатия.Около20%отболните,лекуванис Паклитаксел се оплакват от остри мускулни и ставни болки, като причината за появата им е неизвестна (14).

Остра болка, дължаща се на лъчелечение. Тук се включват острият орофарингелен муко-зит, след реализиране на лъчева доза над 10 Gy в областта на главата и шията. Често при облъчва-не в същата зона може да настъпи и острото ра-диационно увреждане на брахиалния плексус, което се характеризира с остра, невропатична

10




болка в областта на рамото и ръката, настъп-ваща по време на провеждането на лечението или непосредствено след неговото приключва-не.Около20%отболнителекуванисрадиоак-тивни изотопи по повод на костни метастази се оплакват от влошаване на изпитваната болка, продължаващо понякога с дни. (45, 47).

СИНДРОМИ НА ХРОНИЧНАТА ОНКОЛОГИЧ-НА БОЛКА

Прогресията на тумора е причина за повече от75%отслучаитенахроничнаболка.Востана-лите случаи причина за хроничната болка може да бъде противотуморното лечение – напри-мер химиотерапия или лъчетерапия.

Предизвикана от прогресията на онколо-гичното заболяване хронична соматична болка

Разпространението на тумора в костите, мускулите и ставите води до развитието на хронична соматична болка и инвалидност при повече от две трети от болните. Най-честа при-чина са костните метастази. Гръбначният стълб е предпочитано място за развитие на костните метастази (21). Диагнозата се поставя с помощ-та на костна сцинтиграфия, СТ или МРИ. Стан-дартното рентгеново изследване не обективи-зира наличието на костни метастази при около 40%отслучаите.Приустановяванетонакостниметастази се налага предприемане на активни терапевтични действия поради възможността от развитие на тежки инвалидизиращи услож-нения (54).

Хронични онкологични мускулни и меко-тъканни болки. Към тази група се причислява и хроничната соматична болка на гръдната сте-на при инфилтрирането на нейните структури – ребра, мускули и париетална плевра от тумори на белия дроб и плеврата. Характерно за нея е появата на силна епизодична болка при вдиш-ване и при кашлица. Появата на невралгична компонента към соматичната болка означава ангажиране на интеркосталните нерви.

Хронична болка при паранеопластични синдроми. Такава е болката при хипертрофич-ната остеоартропатия при рак на белите дробо-ве, мезотелиома на плеврата и рак на млечната жлеза, която протича с деформиране на пръс-тите, ревматоидо-подобен полиартрит и пери-остит на дългите кости. Състоянието може да предхожда клиничната изява на онкологичното заболяване с месеци и се дължи на повишената продукция на соматотропин-релиизинг хормон, най-често при недребноклетъчен карцином на белия дроб (34). Към тази група се причислява и болката при паранеопластичната гинекомас-тия при болни със злокачествени заболявания на тестисите и белите дробове, вследствие на продукция на гонадотропин-подобни хормони.

Синдромите на хронична висцерална бол-ка предизвикана от онкологичното заболя-ване най-често са в резултат на обструкция на кух орган или увреждане на висцерална струк-

тура като плевра и перитонеум. Те са харак-терни за злокачествените заболявания на хра-носмилателната и пикочно-половата система. Типична висцерална болка се наблюдава при първични и вторични злокачествени заболя-вания на черния дроб. Особено трудна за кон-трол е висцералната болка, която се проявява при тумори ангажиращи ретроперитонеално-то пространство и инфилтриращи слънчевия сплит, като рака на панкреаса и при метастази в ретроперитонеалните лимфни възли (36). Ракът на белия дроб често метастазира в надбъбреч-ните жлези. Болката в този случай е едностран-на, локализирана в областта на коремния фланг, която може да се излъчи към ипсилатералните горен и долен коремни квадранти. Появата на трудна за овладяване остра болка най-често се дължи на хеморагия в ангажираната от метаста-за надбъбречна жлеза (32).

Невропатична болка предизвикана от прогресията на онкологичното заболяване

Синдромите на хронична невропатична бол-ка най-често са предизвикани в следствие на прогресията на онкологичното заболяване, което ангажира ЦНС, гръбначния мозък, мозъч-ните обвивки, нервните коренчета, плексуси и периферни нерви.

Лептоменингеални метастази. Злокачест-вените новообразувания на белите дробове и на млечната жлеза са най-честите солидни ту-мори, които водят до развитие на лептоменин-геални метастази. Появата им означава лоша прогноза, като средната продължителност на живот на болните е около 4 месеца. Болките ва-рират от главоболие до радикулерни болки. Ха-рактерно за тях е влошаването им сутрин и при прилагането на прийома на Валсалва, съпро-вождат се от гадене и повръщане и зрителни нарушения, а също и от припадъци, когнитивни нарушения, нарушения на съзнанието и др. (15).

Всеки процес, който ангажира, притиска, разтяга или възпалява коренчетата, плексу-сите и периферните нерви води до типична невропатична болка. Радикуларната болка е остра, постоянна или интермитентна, често описвана като пареща или удар от електриче-ски ток. Ако е двустранна, най-вероятно има епидурално разпространение на заболяване-то. Типична невропатична болка се наблюда-ва при ангажирането на периферните нерви и нервни плексуси. Няма корелация между силата на изпитваната болка и големината на тумора. От значение е локализацията, защото относително малък тумор може да се прояви с много интензивни, дисестезични по харак-тер болки и тежки неврологични поражения. Типичен пример е засягането на цервикалния плексус при първични тумори на главата и ши-ята и при метастази най-често от белодробен и мамарен карцином (29). При ангажирането на горния цервикален ганглий настъпва синдро-ма на Клод-Бернар – Хорнер. Туморът на Пан-коаст – карцином на сулкус супериор на белия

11



дроб ангажира долните отдели на брахиалния плексус и се проявява с болка в средните два пръста и дълбока болка в областта на лакътя, които прогресират с напредването на болестта. Типичен пример за предизвикана от тумора мо-ноневропатия е засягането на интеркостален нерв от метастаза в прилежащото ребро.

Паранопластична сетивна невропатия – имунологично увреждане на ганглиите на дор-залните коренчета, което се среща по-често при жени с дребноклетъчен карцином на белия дроб и с карцином на млечната жлеза. Болните се оплакват от асиметрични болки и тръпнене, които могат да ангажират лицето, трупа или крайниците. Често освен болката има наруше-ния в сетивността, прогресиращи до пълна за-губа на сетивност (8).

Синдроми на хронична болка предизвика-ни от проведеното лечение.

В голямата си част оперативното лечение, химиотерапията и лъчелечението на онколо-гичните заболявания не водят до появата на хронична болка, но когато се появят при болни в дълготрайна ремисия или практически из-лекувани болни те протичат по начин, иденти-чен с развитието на хроничната немалигнена болка, като например периферната болезнена невропатия след лечение с цитостатици като винкристин, платина и таксани (23). Хронично-то приложение на кортикостероиди може да доведе до аваскуларна некроза на главата на бедрената или раменната кост или на компре-сионни фрактури в следствие на развилата се остеопороза (49).

Към групата на хроничната болка след проведено оперативно лечение на онколо-гичното заболяване се включват постмастекто-мичната болка, болката след торакотомия, как-то и фантомните болки и болките в чукана след ампутация.

Синдромите на хронична пост-лъчетера-певтична болка имат склонност да се проя-вяват клинично късно в хода на боледуването. Късната поява на болка обаче може да означава и възвръщане на болестта, ето защо е необходи-мо диагностично да се отхвърли рецидив преди дадена болка да се приеме за предизвикана от проведеното лъчелечение. Най-характерна е брахиалната плексокатия след проведено лече-ние на рак на млечната жлеза и белия дроб (46).

Болката при лимфедем най-често е описва-на от болните като стягане в зоната на засегна-тия крайник. Развитието на лимфедем е много вероятно при болни провели оперативна ди-секция на лимфните възли и последващо лъче-лечение, най-често при карцином на млечната жлеза. Смята се, че причината за появяването му е развитието на фиброза и последващо при-тискане на лимфните канали. Допълнителна причина за болката е нарастването на крайни-ка на тегло вследствие на акумулираната в него течност, което води до мускуло-скелетни болки, а при ангажиране на нерви до невропатични

болки. Най-често се засягат медианния нерв в зоната на карпалния тунел и брахиалния плек-сус (24).

ОЦЕНКА НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКАРазвитието на болката във времето е сложно

и до голяма степен зависи от вида на онколо-гичното заболяване, терапевтичните режими и подлежащите съпътстващи заболявания на бол-ния. Процесът на възприемане и модулиране на болката зависи от индивидуалните генетични особености на отделния индивид, неговия пре-дишен опит свързан с изпитвана болка, физи-ологическия статус, значението на болката за пациента, съпътстващите психически пробле-ми като тревожност и депресия, социалното му обкръжение. Ето защо няма зависимост между степента на увреждането на тъканите и интен-зивността на изпитваната болка (33, 50).

При оценката на онкологичната болка трябва да се направи ясно разграничение на следни-те три основни понятия – болка, ноцицепция и страдание. Болката е основна и неразделна част от страданието, което изпитват болните в хода на едно хронично заболяване. Има зна-чителна разлика във възприемането и значе-нието на болката за пациента в хода на едно остро страдание и болката изпитвана в хода на онкологичното заболяване (39). Цялостното страдание, което изпитва болният се определя и влияе от различни фактори, като връзките между болката и страданието се усложняват още повече от взаимоотношения между всички останали компоненти формиращи страданието. Връзките винаги са двупосочни, т.е. един нере-шен социален проблем може да се представи от болния като провокиращ болката фактор, както и една нелекувана адекватно болка да влоши и направи невъзможен за решаване съществу-ващ социален проблем. Възможното модифи-циране на онкологичната болка винаги трябва да се има предвид в процеса на оценяване, тъй като това се явява в основата на адекватното й лечение (26, 38, 58).

Оценка на интензивността на болкатаИнтензивността на изпитваната болка опре-

деля спешността от провеждането на лечение. Интензивността се определя по много начини, като единствено вярна е тази определена от са-мия болен (28).

За измерване на интезивността на изпитва-ната болка се използват методи, чиято надежд-ност е проверена в практиката.

Описателна Скала – болните описват интен-зивността на изпитваната от тях болка с помощ-та на следните категории – „Липсва”; „Лека”; „Умерена”; „Силна” и „Непоносима”. Описателна-та скала е приложима както в ежедневието, така и при научни изследвания.

Визуалната Аналогова Скала – болните оп-ределят интензивността на изпитваната бол-ка използвайки скала на болката (например Dolometer). Методът е подходящ при сравнява-

12

не на ефективността на използваните аналге-тични медикаменти, но е трудно разбираем за някои болни.

Цифрова скала – болните измерват силата на болката посредством използване на скала от 0 до 10, където 0 = няма болка, а 10 = непоносима болка. Посредством нея е възможно болният да оцени най-силната, най-слабата и обичайната болка през изминалото денонощие, както и ак-туалната интензивност на болката в момента на изследването. Този метод на оценка на болката е най-разбираем за болните и премахва някои от неудобствата на изброените по-горе методи. Установено е, че и трите метода корелират мно-го добре помежду си, което позволява прилага-нето им в ежедневието(13, 30).

Раковата болка има сложна структура, в която се включват освен интензивност, още локали-зация, сетивна характеристика, емоционално-афективна компонента, влияние върху ежедне-вието на болния и др. Съществуват множество стандартизирани въпросници, които оценяват всяка страна на болката. Използването им поз-волява обективизирането на такова субективно състояние, каквото е болката, дава възможност на болния да я обсъжда открито и предоставя цялата необходима информация на лекуващия екип. Такъв например е въпросникът за оцен-ка на болката на университета МакГил, който е твърде сложен за приложение в ежедневната клинична практика. За разлика от него Крат-кият въпросник за оценка на болката (ВРІ) е специално създаден в Тексаския университет „М.Д.Андерсон” за оценка на болката при онко-логично болни. Като използва Цифровата скала болният оценява интензивността на изпитвана-та болка, влиянието, което тя оказва върху еже-дневието и емоционалното му състояние, освен това попълнения ВРІ дава информация още за локализацията и характеристиката на болката, приложеното лечение и неговата ефективност (12).

Локализацията на болката и дълбочината на нейното усещане позволява да се определи етиологията ú (31). Използването на схема, по която болният да очертае мястото на болката подпомага поставянето на диагнозата.

Важно е да се определи времевата характе-ристика на болката, т.е. дали болката е посто-янна или епизодична, дали епизодите на болка са спонтанни или се провокират от определени движения, действия или има други времеви фактори влошаващи протичането й. С цел пре-доставяне на възможно най-пълна информация на екипа е желателно болните да водят дневник на болката, в който да отразяват интензивност-та на изпитваната болка, приетите аналгетици и продължителността на тяхното действие. Вре-мевата характеристика на болката позволява да се направи разлика между видовете болка, например свързаната с определени движения инцидентна болка и някои видове предимно невропатична болка, протичащи със спонтанни

периоди на изостряне, т.нар. епизодични болки (breakthrough pain). Наличието на епизодична или инцидентна болка налага назначаване на допълнителни дози аналгетик, с цел постигане на оптимален контрол (17, 19, 41, 58).

Оценката на болката задължително включва приложените до момента методи за лечение и тяхната ефективност, както и склонността на болните да изпълняват назначеното лечение. Проучване проведено сред амбулаторни онко-логично болни показва, че те са склонни да се придържат към назначеното опиоидно лечение едвав62%-72%отвремето.Най-честоболнитеотказват да приемат назначеното лечение по-ради невъзможността да контролират предиз-виканите от него странични ефекти (16).

В цялостната оценка се включва влиянието, което неконтролираната болка оказва върху живота на болния, върху неговото пригодност да се справя с предизвикателствата на еже-дневието. Оценката на влиянието на болката включва измерване на качеството на живот на болния, неговото психическо състояние и наличната социална подкрепа. Традиционно измерването на качеството на живот включва оценка на физическата годност на болния, не-говия психологически статус, неговите социал-ни контакти и взаимоотношения и наличните симптоми и оплаквания. Краткият въпросник за болката (ВРІ) съдържа набор от въпроси отна-сящи се за влиянието на болката върху ежедне-вието на болния, което позволява да се оцени до известна степен и нейното влияние върху ка-чеството на живот на пациента (QOL). Съществу-ват доказателства за много добра корелация в резултатите получени при използването на ВРІ и стандартизираните въпросници за оценка на QOL (7, 56).

Голяма част от онкологично болните се адаптират към заболяването и провеждано-то лечение, без да развият клинично значими заболявания като депресия, които да наложат намесата на психиатър. За разлика от остана-лите болни тези, които изпитват болка са много по-склонни да съобщават за развитието на тре-вожност, депресия или за изпитвано страдание. Ето защо при лечение на онкологичната болка се препоръчва провеждане на рутинен скри-нинг на болните за изпитвано страдание, чрез измерване на тревожността и депресията (5, 25, 38).

Онкологично болните особено децата и тези с авансирало заболяване се нуждаят от значи-телна подкрепа от страна на околните (членове на семейството, общество) в своето ежедне-вие. Подкрепата на семейството и приятелите до значителна степен може да повлияе на това как болния се справя с изпитваната болка. Чрез прилагането на ВРІ може да се предположи лип-сата на социална подкрепа, което да наложи по-нататъшни действия (48).

Пациентите с онкологични болести освен болка изпитват още много и различни симптоми




13



като гадене и повръщане, липса на апетит, ре-дукция на тегло, умора, слабост, запек, сърбеж, когнитивни нарушения и други, които в значи-телна степен модифицират възприемането на болката. При оценката на болката, тези симп-томи също трябва да се оценят и да се вземат предвид още повече, че самото опиоидно ле-чение може да бъде основната причина за въз-никване на някои от тях в частност запек, пов-ръщане, когнитивни нарушения и сънливост. За целта са разработени специализирани инстру-менти като Системата за Оценка на Симптомите – Едмънтън (ESAS), в която са изброени девет-те най-често срещани физически и психически симптоми, изпитвани от болните с онкологични заболявания и са приложени цифрови скали от 0-10 за оценка на тяхната интензивност (4, 37).

ЛЕЧЕНИЕ НА ОНКОЛОГИЧНАТА БОЛКАОнкологичната болка при по-голямата част от

болните може да бъде адекватно контролира-на с помощта на медикаменти. Експертна група към СЗО през 1986 г. издава, а в последствие през 1996г. ревизира, правила за лечение и кон-трол на болката при рак с аналгетици, спазва-нето на които осигурява добър контрол на бол-катав70%-90%отслучаите(59).Въпрекитовалошият контрол на раковата болка е нерешен здравен проблем в световен мащаб.

Причините за лошият контрол на онкологич-ната болка могат да се групират в три основни групи:

Бариери от страна на екипа: В проучване направено сред 800 лекари членове на ECOG основните препятствия пред ефективното ле-чение на раковата болка са (1) - неспособността на екипа да оцени адекватно болката изпитва-на от пациента и (2) - нежеланието на болните да споделят за наличието на болка. Подобни са изводите направени и в други проучвания, като най-честа причина за неадекватното оценяване на болката от страна на екипите са липсата на подходящо обучение и умения (11, 55).

Бариери от страна на болните: – Една от най-важните бариери е нежеланието на болни-те да споделят за наличието на болка или да омаловажат нейната интензивност. Причините за това са много и различни като: вярването, че болката е задължителен симптом на онкологич-ното заболяване или, че е израз на прогресията на болестта, нежеланието да бъдат съжалява-ни, страхът да не бъдат възприети като досад-ни или че заради болката ще им бъде отказано лечение и др. Особено внимание изискват тези болни, които вярват, че опиоидите аналгетици трябва да се прилагат единствено в терминал-ната фаза на болестта. Обучението на болните отнасящо се за онкологичното заболяване, бол-ката и нейното лечение в тази насока играе ва-жна роля (27).

Бариерите от страна на здравната система: За България те биват: загърбване на проблема болка – насочване на усилията и средствата в

лечение на онкологичното заболяване (огром-ни разходи за цитостатично лечение и огра-ничени средства за обезболяване); липса на институционална подкрепа – специализирано звено за контрол на раковата болка е изградено и функционира само в един от специализирани-те онкологични центрове. Ограничен достъп до опиоидни аналгетици.

ОСНОВНИ ПРАВИЛА ЗА ЛЕЧЕНИЕТО НА ОН-КОЛОГИЧНАТА БОЛКА СПОРЕД CL. REGNARD (42):

Внимателна и пълна оценка на болката като цяло, както и на всяка болка поотделно – Добре извършената оценка на вида на всяка болка ще позволи да се избере най-подходя-щия метод на лечението й.

Оценка на състоянието на болния и про-гресията на болестта – Оценката на състоя-нието на болния и степента на авансиране на процеса определя до голяма степен наличните терапевтични възможности.

Добра комуникация с болния – Тя е в осно-вата на добрия контрол на болката.Включване-то на близките на болния е съществена част от координираните действия за по-добър контрол над болката.

Обучение на болните – Обучението спо-собства за отстраняването на заблудите, които битуват сред болните и техните близки, и да се окуражава изграждането на положително отно-шение към назначеното аналгетично лечение.

Да не се толерира наличието на болка – Наличието на болка е състояние, което налага спешни действия. Толериране наличието на болка не трябва да се допуска както от болния и близките му, така и от екипа.

Окуражаване активното участие на болния в лечението – Чрез насърчаване на болните да вземат активно участие в лечението на болката се изгражда доверие между болния и екипа и се изгражда сътрудничество и готовност от страна на болния да понесе назначеното лечение.

Активно включване на близките на болния в лечението на неговата болка - Адекватното лечение на болката не може да се извършва в изолация.

Постоянство на лечението – Трябва да се избягва ненужната смяна на аналгетиците и немотивираните промени в терапията. Ненуж-ните смени създават чувство за несигурност у болния. Създаването на непрекъснатост на гри-жите и терапията е основно предизвикателство пред екипа.

Редовно проследяване на състоянието на болния и ефекта на лечението – Лечението на болката е непрекъснат и динамичен процес, ко-ето налага редовно проследяване на ефектив-ността на приложеното лечение и при необхо-димост извършване на корекция.

Екипност – Комплексното лечение на болка-та се осъществява най-добре от мултидисци-плинарен екип, запознат със състоянието на

14

Избор на подходящия медикамент в зави-симост от силата на болката – в зависимост от силата на болката се избира и аналгетика. При-лага се Аналгетичната скала (стълба) на СЗО.

Концепцията за аналгетичната стълба е раз-работена от СЗО и е приета с консенсус през 1986г. От тогава нейната универсалност и при-ложимост се доказва в ежедневната практика. Принципът е следният – при липса на адекватен контрол на болката, независимо от назначава-нето на максимална доза аналгетик, не се назна-чава втори аналгетик от същото стъпало, а се преминава към следващото ниво, т.е. движени-ето е в посока изкачване от първо стъпало към второ и към трето. Прилагане на НСПВС, както




болния и способен да окаже необходимите те-рапевтични действия

Комплексно лечение на болката – Различ-ните видове болка отговарят на различен вид лечение. Комбинирането на различни терапев-тични възможности е най-добрия подход за по-стигане на оптимален контрол над болката.

Избор на подходящия медикамент за кон-кретния вид болка – Различна по етиологична причина болка е чувствителна на различни ме-дикаменти. (Табл. 1).

Таблица 1. Избор на медикаментозно лечение на болката в зависимост от етиологията.

Висцерална

Соматична - Костна болка

Соматична - Меки тъкани

Нервна компресия

Нервна инфилтрация и деструкция

Нервна компресия

Симпатикусова болка

Главоболие вследствие повишено вътречерепно

налягане

Изразен мускулен спазъм

Инфекция

НСПВС , или

Опиоиден аналгетик, или

НСПВС + Опиоиден аналгетик

При нужда + спазмолитици

НСПВС

НСПВС + опиоиден аналгетик

НСПВС + опиоид + габапентин

Опиоид + габапентин + кортикостероиди

НСПВС

НСПВС + опиоиден аналгетик

Опиоид + кортикостероиди

При нужда + антибиотик

Опиоиден аналгетик + кортикотсероиди

При нужда + манитол

Трицикличен антидепресант, и/или

Противоепилептично средство, и/или

Локален анестетик – при добър ефект преминаване към орален локален анестетик (мекситил)

α- адренергичен миметик – клонидин

NMDA – антагонист - кетамин – парентерално и/или орално

При нужда + опиоиден аналгетик

Кортикостероиди

Осмотични диуретици – манитол Мускулни релаксанти

Антибиотик

Вид болка Подходящо лечение

Ноцицептивна

Невропатична

Други видове болка

По R. Woodruff – Cancer pain

и на адювантните аналгетици се извършва на всяко стъпало. Тяхното действие допълва анал-гетичното действие на опиоидните аналгетици и води до намаляване на общата доза опиоид. Винаги, когато е показано трябва да се прилагат и адювантни аналгетици. http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/ (Табл. 2).

Основните принципи на приема на аналгети-ци при лечението на онкологичната болка съ-гласно правилата на СЗО са:

По часовник – обезболяващото лекарство използвано за контрол на болката се назначава и приема от болния редовно, на интервали, съ-образени с фармакодинамичните и фармакоки-нетичните свойства на медикамента (53).

Съгласно аналгетичната стълба. Въвежда последователност в избора и назначаването на аналгетика. Аналгетичната стълба е препоръка, а не догма (10). Позволява да се прескочат някои стъпала, ако състоянието на болния и болката, която изпитва, налагат това. При лош контрол на болката или при прогресия на заболяването, придвижването по стълбата се извършва във вертикална, а не в хоризонтална посока (53).

Винаги, когато е възможно, пътят за приема-не на аналгетиците трябва да бъде през устата. Инвазивното приложение се използва в кра-ен случай, поради зависимостта на болния от околните и допълнителните страдания, които причиняват. Назначава се тази доза от избрания аналгетик, която позволява добър контрол над болката. Най-честата причина за лошия контрол на болката е недостатъчната доза на правилно избрания аналгетик. При лечението на онко-логичната болка в няма стандартна доза. Тя се определя индивидуално за всеки болен с оглед различията между болните и различната чувст-вителност на болката към опиоидните аналге-тици. Схемата на приемане на медикамента е съобразно неговите фармакологични характе-ристики и продължението на клиничното му действие така , че да не се допусне пробив на болката. Постоянната болка изисква постоянен прием на аналгетик по определена твърда схе-ма. Болните, при които дозата на назначения аналгетик е или твърде малка, или интервалите са по-дълги, развиват поведение сходно с нар-команното . Това поведение се нарича “Ятроген-на псевдозависимост”. Адекватното поведение при развитието на това състояние е назначава-нето на аналгетика в адекватна доза, на такава честота, че да осигури необходимото обезболя-ване (52). В курса на протичане на онкологично-то заболяване винаги може да се появи пробив на болката – breakthrough на фона на назначе-ната постоянна схема на лечение, за контрола на която трябва да се предвиди бързодействащ опиоиден аналгетик прилаган при нужда.

Болните трябва да бъдат предупредени за възможните странични действия на медикамен-тите. Особено внимание трябва да се обърне на тези, които могат да накарат болния самоволно

15


Дневната доза на парацетамол не трябва да надвишава 4 гр. Не се назначават едновременно два ком-бинирани медикамента, съдържащи парацетамол. По B.Farrell Textbook of palliative nursing (20)

Таблица 2. Аналгетична скала за лечение на болката по СЗО.

НСПВС +/- адювантен аналгетик

Медикаменти на избор

Парацетамол – внимание при болни с чернодробни метастази.

Аспирин – внимание за услож-нения от ГИТ

Метамизол – внимание за под-тискане на костния мозък

Ибуброфен, Напроксен,

Нимезулид и други НСПВС – по-вишено внимание за възможни

усложнения от страна на ГИТ, при възрастни болни и при бол-

ни с проблеми на черния дроб

Слаб опиоиден аналгетик + НСПВС +/- адювантен аналгетик

Медикаменти на избор

Кодеин – доза 30 - 60мг – 4 х дневно + НСПВС (парацетамол,

аспирин, ибуброфен, метами-зол) +/- адювантен аналгетик

Дехидрокодеин до 240 мг за 24 часа + НСПВС

+/- адювантен аналгетик

Трамадол до 400 мг 24ч + НСПВС +/- адювантен аналгетик

Тилидин 400 мг + НСПВС +/- адювантен аналгетик

Силен опиоиден аналгетик + НСПВС +/- Адювантен аналгетик

Лекарствени възможности

Медикамент на избор по препо-ръки на СЗО – морфин – р.о. и

морфин с.к.

ІІ линия – фентанил – транс-дермална система, оксикодон,

хидромрфон

Болните, които изпитват лека до умерена по интензивност болка започват лечение с НСПВС в дози утвърдени от производителя на ме-дикамента. Изборът на конкретния медикамент зависи от състоянието на болния, вида на болката му и щателната преценка на съотноше-нието полза/риск при непрекъснато отчитане на ефекта на лечението , състоянието на болния и потенциал-ните рискове

Болните, които определят интензив-ността на болката си като умерена към силна започват лечение със слаб опиоиден аналгетик. Ако не се постига облекчаването на болката при прилага-нето на адекватна доза на аналгетика и спазването на правилните интервали на приемане, се преминава към следва-щото ниво на аналгетичната стълба – силен аналгетик. НЕ СЕ препоръчва прилагането на комбинирани препара-ти (НСПВС + слаб опиоиден аналгетик) при лечението на онкологична болка, особено в терминалната фаза на болес-тта, поради възможността от достигане на токсични нива на НСПВС.

Препоръчва се оралния път на прила-гане на медикаментите винаги, когато е възможно. Медикаментът на избор при започване на лечение със силни опиоиди е оралния морфин с бързо действие и след определяне на денонощната дозата преминаване към форми на препарата с контролирано във времето освобожда-ване. Когато оралния път на прилагане на медикаментите е неприложим метод на избор е парентералното прилагане на медикамента като в палиативната меди-цина с.к. прилагане на морфин е метод на избор. При липса на добър контрол е за-дължително да се търсят препоръките на специалисти в областта на лечението на онкологичната болка. При недостатъчен ефект или при проявата на нежелани стра-нични действия на морфин се преминава към опиоидно ротиране (смяна на един опиоиден аналгетик с друг) .

Прилагането на НСПВС при болни, които имат анамнес-тични данни за проблеми от страна на гастроинтестинал-ния тракт , както и при всеки болен на възраст над 60 – трябва да започне профилак-тично приемане на Н2-блока-тори или РРІ - блокатори на протонната помпа.

Рискът от кървене от стомаш-но чревния тракт нараства значително при едновремен-ното прилагане на НСПВС и кортикостероиди.

Трябва да се съобразява назначената доза на НСПВС, за да не се достига дневен прием на токсични дози от него. При назна-чаване на комбинирани препарати – НСПВС + слаб опиоиден аналгетик – трябва да се има предвид общата дневна доза на НСПВС.

При назначаването на аналгетичната терапия винаги трябва да се на-значава и профилактично лечение с антиеметици и лаксатива. Ако няма други противопоказания трябва да се стимулира приема на течности, като целта е да се достигнат 30-40 мл/кг приети течно-сти за денонощие.

Описателна скала = „Липсва”; „Лека”; „Умерена”; „Силна” „Непоносима”

Цифрова скала = 0 = няма болка – 10 = непоносима болка

Стъпало

І стъпало

ІI стъпало

ІII стъпало

Описателна скала = Лека до Умерена болкаЦифрова скала = 1/10 до 4/10

Описателна скала = Умерена до силна болкаЦифрова скала = 5/10 до 6/10Или ако при лечение с НСПВС няма желания ефекти/или ако болката персистира или ескалира по интензивност

Описателна скала = силна и непоносима болкаЦифрова скала >7/10 Или aко при лечение с опиоиди от ІІ стъпалоболката персистира или ескалира по интензивност

Подходящо лечение Бележки при назначаване

да спре назначеното лечение. Даването на пис-мени инструкции и на инструкции за действие при пробив на болката или при влошаването й, спомага за преодоляване на отчаянието у болния и подържане на надеждата. Схемата на аналгетичната терапия трябва да е възможно най-проста и в същото време ефективна.

ОПИОИДНИ АНАЛГЕТИЦИРецептори Опиоидните аналгетици оказват, както свое-

то обезболяващо действие, така и страничните си ефекти, като взаимодействат с определени рецептори в ЦНС, гръбначния мозък и пери-ферията. В нормални условия опиоидните ре-цептори взаимодействат със секретираните от организма морфиноподобни субстанции – ендорфини и енкефалини. Рецепторите, в за-висимост от своите характеристики, се разде-лят на няколко подтипа – μ-, κ- и δ-рецептори. Различните видове рецептори при взаимо-действието си с опиоидните аналгетици оказ-ват и различно действие – μ-рецепторите са отговорни за аналгезията, но също така са в основата и на най-често срещаните странични действия на опиоидите като потискане на ди-шането, потискане на перисталтиката, миоза, еуфория и развитие на психическа зависимост. Активирането на к- рецепторите предизвиква аналгезия, но води и до дисфория и психотич-ни странични действия (51).

Класификация на опиоидните аналгети-ци (Табл. 3).

Силни и слаби опиоидиОпределянето на опиоидите като такива, е

направено на базата на аналгетичната стълба на СЗО. Като слаби опиоиди се определят оп-иоидните аналгетици, показани за лечение на умерена по интензивност болка или аналгети-ците от ІІ-ро стъпало. Типични представители – кодеин и трамадол. Увеличаването на дозата над определено ниво не води до нарастване на аналгетичния ефект, но определено пови-шава риска от настъпването на странични ре-акции. Силни аналгетици са тези използвани в ІІІ-то стъпало на аналгетичната стълба на СЗО за лечението на силна по интензивност болка. Най-характерен представител от тази група е морфин. Алтернативни аналгетици използва-ни за лечението на болката при рак са фента-нил, оксикодон, метадон, диаморфин – хероин във Великобритания, Канада и Австралия (51).

Агонисти, антагонисти и агонист-антаго-нисти (51)

Медикаментът агонист се свързва с рецеп-торите и води до съответния физиологичен от-говор. Типичен представител на чистите агонис-ти е морфин – свързването му с μ-рецепторите води до аналгезия, потискане на дишането, за-бавяне не перисталтиката, миоза.

Медикаментът антагонист при свързва-нето си с определения рецептор не води до

16

физиологичен отговор, може да блокира свърз-ването на агониста с дадения рецептор или да измести агониста от рецептора. Типичен при-мер за антагонист е налоксон – медикамент на избор при лечение на интоксикация с чисти агонисти – морфин, фентанил и други. (Табл. 3)

Медикаментът частичен агонист – има по- слаба вътрешна активност към рецепторите в сравнения с чистия агонист. Той има по-слабо изразени физиологични свойства от чистия агонист и има таван на дозата, което означава, че ескалирането на дозата не води до подобря-ване на аналгетичния ефект. Когато частичният агонист има по-голям афинитет към рецептори-те, той може да измести чистия агонист. В кли-

ничната практика се използва единствено буп-ренорфин, който прилаган самостоятелно или в малки дози едновременно с чист агонист има агонистично действие към опиоидните рецеп-тори. В големи дози прилаган едновременно с чист агонист може да доведе до нарастване на болката и до настъпване на остър абстинентен синдром.

Медикаментът смесен агонист-антагонист – когато се прилага самостоятелно има агонис-тичен ефект, но приложен в комбинация с чист агонист има изразено антагонистично дейст-вие. В клиничната практика се използва пента-зоцин. Самостоятелно медикаментът е опиои-ден агонист. В комбинация с друг чист агонист като морфин, води до намаляване на аналге-тичния ефект на морфина и до развитието на абстинентен синдром.

Морфин Основен медикамент за контрол на онколо-

гичната болка поради:•Голяматерапевтичнаширина,когатосеспаз-

ват правилата за постепенно увеличение (титриране) на дозата.

•Различни,еднаквоефективнипътищанапри-лагане – орален, парентерален, ректален, ин-тратекален.

•Различнилекарствениформи–бързодейства-щи форми, както и форми с контролирано във времето освобождаване.

•Предсказуемефект•Нискацена•Достъпност

Морфинът се резорбира добре при всички пътища на прилагане с изключение на букалния и сублингвалния път, които все още не са проу-чени достатъчно добре. Плазменият полуживот на медикамента е около 2-3 часа, като не се про-меня при хроничната употреба на медикамента. Ефективното действие на морфина приет орал-но е около 4 часа, което налага редовния анал-гетичен прием да се осъществява на всеки 4 часа. Ефективното му време при венозен прием е малко по-кратко. Метаболизира се в черния дроб чрез глюкорониране – до два метаболи-та – морфин-3-глюкоронид (M3G) и морфин-6- глюкоронид (М6G). М6G е мощен опиоиден агонист, който има съществена роля в реали-зиране на аналгезията, докато M3G участва в развитието на страничните ефекти. Установено е натрупването на М6G с времето и то най-вече в гръбначномозъчната течност, което е възмож-ното обяснение за усилването на аналгетичния ефект на морфина при хроничната му употреба.Съотношението на метаболитите M3G: М6G е приблизително равно на 9:1. Метаболитите се излъчват предимно с урината, като нарушава-нето на бъбречната функция може да доведе до натрупването на М6G и нарастване на невро-токсичността. Няма клинични данни, които да показват, че влошената чернодробна функция влияе на метаболизма на морфина, въпреки




Кодеин

Декстропропок-сифен

Дихидрокодеин

Трамадол

Тилидин

Бупренорфин

Декстроморамид

Фентанил

Суфентанил

Алфентанил

Хидроморфон

Морфин

Метадон

Налбуфин

Оксикодон

Пентазоцин

Петидин

Кодеин

Морфин


Диаморфин

Дихидрокодеин

Оксикодон


Декстропропок-сифен

Фентанил




Метадон

Налбуфин


Петидин

Трамадол

Тилидин

Кодеин


Фентанил




Морфин

Метадон

Оксикодон

Петидин

Трамадол

Тилидин


Налбуфин


Слаби опиоиди

Силни опиоиди

Сила

Естествени алкалоиди

Полусинтетични алкалоиди

Синтетични

Произход

Чисти агонисти

Частични агонисти

Смесени агонист-антагонисти

Действие

Таблица 3. Класификация на опиоидните аналге-тици.

По R. Woodruff – Cancer pain

17



това трябва да се подхожда внимателно при прилагането му при болни с тежка форма чер-нодробна недостатъчност. Подтискащият ефект на морфина върху ЦНС при едновременното му прилагане с други психотропни медикаменти, най-вероятно се дължи на синергичното дейст-вие, а не на промяна в метаболизма му (51).

Действие на морфинаМорфинът въздейства върху опиоидните ре-

цептори в гръбначния мозък и ЦНС, като с това взаимодействие води до появата на аналгезия. Възприемането на болката се подтиска по два начина – (1) на ниво гръбначен мозък модули-ра информацията постъпваща от периферните ноцицептивни нерви и активира десцендент-ните инхибиторни системи, които изхождат от мозъчния ствол и базалните ганглии; (2) на ниво ЦНС – влияе върху лимбичната система и по-висшите центрове, с което модулира емо-ционалния отговор на болката. През послед-ните години все повече нарастват данните за възможността на морфина да влияе директно върху рецепторите за болка, като по този начин да намали силата на ноцицептивното дразнене.

Системните ефекти на морфина, като влия-нието му върху гастроинтестиналния тракт и дишането, се дължат както на централното му действие, осъществено чрез автономната нерв-на система, така и на директното периферно действие на лекарството (51).

Морфинът има голяма терапевтична ширина и може да доведе до обезболяване при раз-лични дози. Няма стандартна доза на морфина за лечение на хронична, онкологична болка. Нужната доза зависи от интензивността на бол-ката, вида на болката, индивидуалните фарма-кологични различия, развитието на толеранс, психо-социалните и емоционални проблеми на болния, моделиращи болката и оказващи съществено влияние върху възприемането й. Адекватна е тази доза, която води до контрол на болката и не води до неприемливи и некон-тролируеми странични ефекти. Постигането на тази доза става чрез постепенното титриране на лечението на всеки отделен пациент (51).

Морфинът се назначава с повишено внима-ние при болни с изразена бъбречна недоста-тъчност, тежко изразена чернодробна недоста-тъчност, болни с изразена хронична дихателна недостатъчност, болни с потисната функция на ЦНС, включително и от медикаменти, възраст-ни болни и болни в тежко общо състояние.Той е медикамент на избор за лечение на силна по интензивност онкологична болка.

В зависимост от повлияването на онкологич-ната болка от морфин в клиниката се наблю-дават опиоидно чувствителна и опиоидно ре-зистентна болка. Прието е, че невропатичната болка е по-резистентна на лечението с опио-идни аналгетици, отколкото соматичната или висцералната болка. Същите различия могат да се наблюдават и при болки от една и съща група. Например костната болка е по-слабо

чувствителна към лечение с опиоиди, откол-кото болката, изхождаща от меките тъкани (9). Поради голямата терапевтична ширина и от тук възможностите за титриране на дозата, разде-лянето на болката на опиоид-чувствителна и опиоид-резистентна може да се приеме само като условно. Дали една болка е опиоид-ре-зистентна можа да се разбере само след като опитът й за лечение с опиоиден аналгетик се е провалил. Вродената липса на толеранс се подозира, когато неприемливите страничните действия на морфина като гадене, повръщане и тежко седиране не преминават от назначеното лечение, продължават повече от няколко дни и наличието им не може да се обясни със съпът-стваща друга причина. Това състояние е много рядко и тогава при болните се налага премина-ването към друг вид опиоиден аналгетик (58).

Опиоидни аналгетици, алтернативни на морфина при лечението на онкологичната болка

Преди назначаването на алтернативните оп-иоидни аналгетици е добре състоянието на болния да се обсъди с екипа, ангажиран в него-вото лечение. Правилата за добра медицинска практика за лечение на онкологичната болка определят следното подреждане на опиоидни-те аналгетици прилагани в ІІІто стъпало на анал-гетичната стълба.

Опиоидни аналгетици от • Іред–морфин•ІІред–оксикодон,трансдермаленфентанил,

хидроморфон, бупренорфин• ІІІред–метадон–използвасесамоотспеци-

алисти в областта на палиативната медицина и лечението на хроничната болка.Други опиоидни аналгетициОксикодон – широко използван в САЩ и Ве-

ликобритания.90%отприетотоколичествосеметаболизиравчерниядроби10%сеекскре-тира през бъбреците. Съотношението на преиз-числяване оксикодон : морфин е = 1:2 , т.е. анал-гетичната сила на 10mg оксикодон р.о. = 20mg морфин р.о.

Фентанил – показан при лечението на про-бив на болката под формата на назален спрей, букални таблети или фентанилови близалки. Разработена е и широко се прилага в практи-ката система за трансдермално прилагане на медикамента, осигуряваща ефективен контрол на болката за 72 часа, което налага поставя-нето на нов пластир на всеки 72 часа. Поради силно липофилния характер на медикамента и за постигане на по-добър аналгетичен ефект е желателно пластирът да се поставя на места с изразена подкожна мастна тъкан. Установено, е че в сваления след 72 часа пластир се съдържа повечеот40%отактивнотовещество(51).

Петидин – Лидол - независимо че спада към групата на силните опиоидни аналгетици пети-динът не е показан за лечение на хроничната онкологична болка. Поради натрупването на токсичния метаболит 4-нор-меперидин, който

18




има изразено възбуждащо действие върху ЦНС и води до халюцинации и гърчове, прилагането на медикамента за период по-дълъг от 48 часа е противопоказано (51).

Метадон – дълго действащ синтетичен оп-иоиден аналгетик, който напоследък добива все по-голяма популярност в лечението както на невропатичната болка, така и на неспеци-фичната онкологична болка. Прилагането на метадон за лечението на онкологична болка се осъществява само от специалист в болнични условия. Това се налага от големите индиви-дуални различия в отговора към назначеното лечение и различната скорост на метаболизъм на медикамента, което не позволява екзактното калкулиране на еквианалгетичната доза в амбу-латорни условия.

КО-АНАЛГЕТИЦИ – АДЮВАНТНИ АНАЛГЕ-ТИЦИ

Прилагат се тогава, когато независимо от адекватната опиоидна терапия има незадово-лителна аналгезия. В тези случаи най-често бол-ката е невропатична по характер.•Приболните,чиятоболкатаеневропатична

по характер, се започва курс на лечение с трициклични антидепресанти. При необхо-димост едновременно може да се приложи и курс на лечение с антиконвулсанти.

•Болните, които изпитват сложна и много-компонентна болка – т.е. такава, която има едновременно невропатична и соматична компонента, трябва да се консултират със специалисти в областта на лечението на хро-ничната болка, още в най-ранните етапи на появата й. Болните от тази група най-често страдат от лош контрол на оплакванията в хода на заболяването им. Антиконвулсанти - Прилагат се при невро-

патична болка с пароксизми като стрелкане, мравучкане, или електрически ток.

Карбамазепин – През време на лечението се обръща внимание на състоянието на белия кръвен ред, особено при болни, при които се провежда едновременно и друг вид миелосу-пресивно лечение.

Габапентин – единственият лицензиран про-дукт за лечение на хроничната невропатична, пароксизмална болка. Недостатък е високата цена.

В лечението на този вид невропатична болка се използват и други противоепилептични пре-парати като фенитоин, натриев валпроат, кло-назепам и др.

Антидепресанти - Използват се при лечени-ето на невропатична болка с парещ характер, като болка при постхерпетична невралгия, ди-абетна полиневропатия, туморна и след лъче- и химиотерапия невропатия и плексопатия

Амитриптилин е медикаментът на избор. Дозите, които се прилагат за лечение на нев-ропатичната болка са значително по-малки от тези, необходими за лечението на депресия.

Ефективните дози варират в интервал от 10-75mg /24ч. Има различни схеми на прилагане, като всяка от тях е строго индивидуална. Особе-но внимание при лечението с трициклични ан-тидепресанти трябва да се обръща при болни с ИБС и нарушения на сърдечния ритъм, както и при болните с проблеми в уринирането. Тежко-то седиране на болните е една от най-честите причини, поради които се прекратява лечение-то с тези препарати. Има изразен антимускари-нов ефект.

SSRI – антидепресанти. Група медикаменти специфични блокатори на обратното захва-щане на серотонина, които за разлика от три-цикличните антидепресанти нямат седиращ ефект. Най-богат е клиничният опит натрупан с пароксетин в лечението на хроничната болка. Показанията за прилагането му са сходни с тези на трицикличните антидепресанти, особено при болни, при които седирането е неприемли-во.

Клиничният отговор към назначената тера-пия с антиконвулсанти и антидепресанти на-стъпва след период на насищане, като най-рано ефект по отношение на болката се очаква след период от поне пет дни. За разлика от аналге-тичния ефект, неприятните странични ефекти на медикаментите като сухота в устатата, сън-ливост, сърцебиене, проблеми с уринирането и обща отпадналост, настъпват почти веднага със започването на лечението. Това е и причина болните, самоволно да прекратят назначеното лечение. Ако след адекватно прилагане на ко-аналгетик от изброените по-горе медикаменти в рамките на две седмици не настъпи желания клиничен отговор, по отношение на болката, лечението с него трябва да се прекрати.

Кортикостероиди Това са едни от най-ши-роко прилаганите медикаменти в палиативната медицина. Курс на лечение с високи дози кор-тикостероиди с прилага при повишено вътре-черепно налягане, костна болка, или в след-ствие инфилтрация и компресия на периферни нерви и нервни структури, както и при болка предизвикана от оток на меките тъкани вслед-ствие на нарастването на тумора или от възпа-лителен процес, при компресия на гръбначния мозък и като ко-аналгетици при рефлексна сим-патикусова дистрофия и болка вследствие на разтягането на капсулата на черния дроб. Ефек-тивността на приложеното лечение се преценя-ва ежедневно и при добър клиничен отговор, дозата на медикамента се намалява постепенно до най-малката ефективна доза, като се имат в предвид възможните странични ефекти. Умест-но е започването на профилактично лечение с блокери на протонната помпа и/или Н2 блоке-ри, особено при болни с данни за гастро-интес-тинални проблеми.

Мускулни релаксанти Назначават се за пре-махване на патологично повишения мускулен тонус, особено при болни с компресия на гръб-начния мозък и с костни метастази. Най-често

19



се прилагат бензиодиазепини и баклофен. Ми-дазолам може да се прилага като продължител-на подкожна инфузия.

Спазмолитици – Коликообразна коремна болка, която трудно се повлиява от опиоидни аналгетици.

Бифосфонати Това са мощни инхибитори на остеокластната активност и предизвиканата от тях костна резорбция. Тяхното прилагане зна-чително намалява риска от скелетни комплика-ции при болни с метастази в костите от мулти-плен миелом, карцином на гърдата, простатата и белите дробове, както и болката, която изпит-ват болните с костни метастази.

Метаболитна кюритерапия При множест-вени костни метастази прилагането на метабо-литна кюри-терапия с радиоактивен фосфор Р35 или Стронций 85 може да доведе до добър контрол на болката.

Кетамин NMDA рецепторен блокатор с много добър аналгетичен ефект, който намира прило-жение в лечението на невропатична и костна болка.

Болката, която изпитват пациентите с онколо-гични заболявания най-често се дължи на про-гресията на болестта и проведеното противо-туморно лечение. Неконтролирана тя повлиява всички аспекти от живота на болния и неговото семейство. Раковата болка може да се контро-лира успешно в повече от 90% от случаите.Способността да се осъществи щателна оценка на болката, добрата комуникация с пациента и компетентното прилагане на аналгетичните ле-карства са задължителни умения на всеки лекар ангажиран в грижите за болни с онкологични заболявания. (Фиг. 1)

Фиг. 1 Алгоритъм за оценка на раковата болка по K.O. Anderson.

АЛГОРИТЪМ ЗА ОЦЕНКА НА РАКОВАТА БОЛКА

Медицинска оценка на болния

Диагностични тестове и процедури

Физикален преглед

Медицинска история

Интензивност на болката

Цифрова скала NRS

Описателна скала

Визуална аналогова скала

Въпросници за оценка на болния

Локализация

Промяна във времето

Предишно лечение

Характеристика на болката

Качествени характеристики

Върху ежедневиетона болния

Влияние на болката

Настроението

Качеството на живот

Социална подкрепа

Съпътстващи симптоми

20




Кореспонденция:д-р Николай Йорданов

Отделение Палиативни ГрижиКомплексен Онкологичен Център –

Врацаe-mail: [email protected]

Книгопис:1. Йорданов Н, Случай на опиоидно индуцирана хипералгезия при болен на хронично опиоидно лечение с Морфин за контрол на хронична онкологична болка. Анестезиология и

интензивно лечение, 2008. 35 (3): p. 39 - 43.2. Antunes, G., et al., BTS guidelines for the management of malignant pleural effusions. Thorax, 2003. 58 Suppl 2: p. ii29-38.3. Boyle, D.M. and C. Engelking, Vesicant extravasation: myths and realities. Oncol Nurs Forum, 1995. 22(1): p. 57-67. 4. Bruera, E., et al., The Edmonton Symptom Assessment System (ESAS): a simple method for the assessment of palliative care patients. J Palliat Care, 1991. 7(2): p. 6-9.5. Bultz, B.D. and L.E. Carlson, Emotional distress: the sixth vital sign--future directions in cancer care. Psychooncology, 2006. 15(2): p. 93-5.6. Caraceni, A. and R.K. Portenoy, An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain. Pain, 1999.

82(3): p. 263-74.7. Cella, D.F., Quality of life: concepts and definition. J Pain Symptom Manage, 1994. 9(3): p. 186-92.8. Chalk, C.H., et al., The distinctive clinical features of paraneoplastic sensory neuronopathy. Can J Neurol Sci, 1992. 19(3): p. 346-51. 9. Cherny, N.I., Opioid analgesics: comparative features and prescribing guidelines. Drugs, 1996. 51(5): p. 713-37.10. Cherny, N.I. and R.K. Portenoy, Cancer pain management. Current strategy. Cancer, 1993. 72(11 Suppl): p. 3393-415.11. Cleeland, C.S., et al., Cancer pain management by radiotherapists: a survey of radiation therapy oncology group physicians. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000. 47(1): p. 203-8.12. Cleeland, C.S. and K.M. Ryan, Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory. Ann Acad Med Singapore, 1994. 23(2): p. 129-38.13. De Conno, F., et al., Pain measurement in cancer patients: a comparison of six methods. Pain, 1994. 57(2): p. 161-6.14. Dougherty, P.M., et al., Taxol-induced sensory disturbance is characterized by preferential impairment of myelinated fiber function in cancer patients. Pain, 2004. 109(1-2): p. 132-42.15. Drappatz, J. and T.T. Batchelor, Leptomeningeal neoplasms. Curr Treat Options Neurol, 2007. 9(4): p. 283-93.16. Du Pen, S.L., et al., Implementing guidelines for cancer pain management: results of a randomized controlled clinical trial. J Clin Oncol, 1999. 17(1): p. 361-70.17. Dudgeon, D., R.F. Raubertas, and S.N. Rosenthal, The short-form McGill Pain Questionnaire in chronic cancer pain. J Pain Symptom Manage, 1993. 8(4): p. 191-5.18. Dunst, J., et al., Herpes zoster in breast cancer patients after radiotherapy. Strahlenther Onkol, 2000. 176(11): p. 513-6.19. Dworkin, R.H., et al., Symptom profiles differ in patients with neuropathic versus non-neuropathic pain. J Pain, 2007. 8(2): p. 118-26.20. Ferrell and Coyle, Ch. Management of pain; Textbook of Palliative Nursing; Oxford Univercity press Inc 2001. 2001.21. Foley, K.M., Pain syndromes in patients with cancer. Med Clin North Am, 1987. 71(2): p. 169-84.22. Fortner, B.V., et al., The Zero Acceptance of Pain (ZAP) Quality Improvement Project: evaluation of pain severity, pain interference, global quality of life, and pain-related costs. J Pain Symptom

Manage, 2003. 25(4): p. 334-43.23. Gamelin, L., et al., Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil

and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res, 2004. 10(12 Pt 1): p. 4055-61.24. Ganel, A., et al., Nerve entrapments associated with postmastectomy lymphedema. Cancer, 1979. 44(6): p. 2254-9.25. Glover, J., et al., Mood states of oncology outpatients: does pain make a difference? J Pain Symptom Manage, 1995. 10(2): p. 120-8.26. Grond, S., et al., Assessment of cancer pain: a prospective evaluation in 2266 cancer patients referred to a pain service. Pain, 1996. 64(1): p. 107-14.27. Jacobsen, R., et al., Patient-related barriers to cancer pain management: a systematic exploratory review. Scand J Caring Sci, 2009. 23(1): p. 190-208.28. Jacox, A., D.B. Carr, and R. Payne, New clinical-practice guidelines for the management of pain in patients with cancer. N Engl J Med, 1994. 330(9): p. 651-5.29. Jaeckle, K.A., Nerve plexus metastases. Neurol Clin, 1991. 9(4): p. 857-66.30. Jensen, M.P., The validity and reliability of pain measures in adults with cancer. J Pain, 2003. 4(1): p. 2-21.31. Jensen, M.P., et al., Assessment of pain quality in chronic neuropathic and nociceptive pain clinical trials with the Neuropathic Pain Scale. J Pain, 2005. 6(2): p. 98-106.32. Karanikiotis, C., et al., Large bilateral adrenal metastases in non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol, 2004. 2(1): p. 37.33. Loeser JD, T.R., The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology. . Pain 2008. 137.( (3): ): p. 473–7.34. Martinez-Lavin, M., Hypertrophic osteoarthropathy. Curr Opin Rheumatol, 1997. 9(1): p. 83-6.35. Mercadante, S., et al., Hyperalgesia: an emerging iatrogenic syndrome. J Pain Symptom Manage, 2003. 26(2): p. 769-75.36. Mulholland, M.W., H. Debas, and J.J. Bonica, Diseases of the liver, biliary system and pancreas, in The Management of Pain, J.J. Bonica, Editor. 1990, Lea & Febiger: Philadelphia. p. 1214-1231.37. Nekolaichuk, C., S. Watanabe, and C. Beaumont, The Edmonton Symptom Assessment System: a 15-year retrospective review of validation studies (1991--2006). Palliat Med, 2008. 22(2): p.

111-22.38. Petkova M, N.V., Galabova M, Petrova B, Psychological assessment of cancer patients with chronic pain. Procedia Social and Behavioral Sciences 2010. 5 (2010) 421–425.39. Portenoy, R.K., Pain and quality of life: clinical issues and implications for research. Oncology (Huntingt), 1990. 4(5): p. 172-8; discussion 194.40. Portenoy, R.K., C. Duma, and K.M. Foley, Acute herpetic and postherpetic neuralgia: clinical review and current management. Ann Neurol, 1986. 20(6): p. 651-64.41. Portenoy, R.K., D. Payne, and P. Jacobsen, Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain, 1999. 81(1-2): p. 129-34.42. Regnard and Hockley, Ch. Pain in A GUIDE TO SYMPTOM RELIEF IN PALLIATIVE CARE Fifth Ed=. Radcliffe Publishing; Oxford; UK, 2004(ISBN: 9781846193569).43. Ripamonti, C. and F. Fulfaro, Malignant bone pain: pathophysiology and treatments. Curr Rev Pain, 2000. 4(3): p. 187-96.44. Rubenstein, E.B., et al., Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer, 2004. 100(9 Suppl): p. 2026-46.45. Salner, A.L., et al., Reversible brachial plexopathy following primary radiation therapy for breast cancer. Cancer Treat Rep, 1981. 65(9-10): p. 797-802.46. Schierle, C. and J.M. Winograd, Radiation-induced brachial plexopathy: review. Complication without a cure. J Reconstr Microsurg, 2004. 20(2): p. 149-52.47. Silberstein, E.B., L. Eugene, and S.R. Saenger, Painful osteoblastic metastases: the role of nuclear medicine. Oncology (Huntingt), 2001. 15(2): p. 157-63; discussion 167-70, 174.48. Society, G.M., [Treatment guidelines--cancer pain. Recommendations for therapy of cancer pain from the Medical Commission of the German Medical Society, Second Edition, April 2000]. Z

Arztl Fortbild Qualitatssich, 2000. 94(7): p. 621-3.49. Thornton, M.J., et al., Avascular necrosis of bone following an intensified chemotherapy regimen including high dose steroids. Clin Radiol, 1997. 52(8): p. 607-12.50. Turk DC, M.E., Williams AD, Cancer patients in pain: Considerations for assessing the whole person. . Hematol Oncol Clin North Am., 2002, 16: 511-525.51. Twycross, R.G. and A. Wilcock, British Palliative care Formulary. 2010(www.palliativedrugs.com).52. Twycross, R.G. and A. Wilcock, Pain releif. Symptom management in advanced cancer, 2009(pub. palliativedrugs.com): p. pp13-61.53. Ventafridda, V., et al., WHO guidelines for the use of analgesics in cancer pain. Int J Tissue React, 1985. 7(1): p. 93-6.54. von Moos, R., et al., Metastatic bone pain: treatment options with an emphasis on bisphosphonates. Support Care Cancer, 2008. 16(10): p. 1105-15.55. Von Roenn, J.H., et al., Physician attitudes and practice in cancer pain management. A survey from the Eastern Cooperative Oncology Group. Ann Intern Med, 1993. 119(2): p. 121-6.56. Wang, X.S., et al., The effects of pain severity on health-related quality of life: a study of Chinese cancer patients. Cancer, 1999. 86(9): p. 1848-55.57. Wilson, L.D., F.C. Detterbeck, and J. Yahalom, Clinical practice. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med, 2007. 356(18): p. 1862-9.58. Woodruff, R., Cancer Pain. 2nd Ed. 1999.59. Zech, D.F., et al., Validation of World Health Organization Guidelines for cancer pain relief: a 10-year prospective study. Pain, 1995. 63(1): p. 65-76.

21

РезюмеВъведение: Нодул е кръгловата сянка, с гладки или неравни граници до 3cm в диаметър.

Множествените нодуларни сенки в белите дробове включват, както нодули по хода на въздуш-ните пътища и съдовете, така и интерстициални нодули. Според отношението си спрямо вторич-ния белодробен лобул, което се установява чрез високо разделителна компютърна томография (HRCT), нодулите биват с перилимфатично, центрилобуларно или дифузно разпределение. Цел: да опишем основните рентгеноморфологични характеристики – под формата на двустранни множествени макронодуларни изменения при група пациенти с доказани грануломатози с бе-лодробно ангажиране.

Материал и методи: Проучени са двайсет пациента с хистологично доказани грануломатози с белодробно ангажиране, с картина на двустранни множествени макронодуларни изменения от конвенционалната рентгенография и HRCT.

Резултати: С картината на саркоидоза са 6 пациента, Вегенерова грануломатоза – 4, бело-дробна Лангерханс клетъчна грануломатоза – 4, синдром на Churg-Strauss – 2, некротизираща саркоидална грануломатоза – 2, хиперсензитивен пневмонит – 2. Болните със саркоидоза и не-кротизираща саркоидална грануломатоза бяха с картината на предимно перилимфатични ноду-ларни изменения. Предимно центрилобуларни бяха измененията при белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза и хиперсензитивния пневмонит. Дифузни нодуларни сенки се наблю-даваха при Вегенерова грануломатоза и синдром на Churg-Strauss.

Заключение: Множествените макронодуларни сенки в белите дробове са диагностично пре-дизвикателство с широка диференциална диагноза. Най-често се мисли за метастазирал карци-ном, но и грануломатозите с белодробно ангажиране могат да дадат подобна картина.

Ключови думи: белодробни грануломатози, образна диагностика, множествени нодуларни изменения

ст. иванов, д. Маринова, а. Гочева, М. евгениева, с. ангелова, Я. славова, д. Костадинов

СБАЛББ „Света София” – Медицински Университет, София

МнОжесТВени МаКрОнОдУЛарни иЗМенениЯ При ПаЦиенТи с БеЛОдрОБни ГранУЛОМаТОЗи

оригиналнистатии


22

St. Ivanov, D. Marinova, A. Gocheva, M. Evgenieva, S. Angelova, Y. Slavova, D. Kostadinov

University hospital for pulmonary diseases „St. Sofia”, Sofia, Bulgaria

AbstractIntroduction: Nodule is a rounded opacity, well or poorly defined, measuring up to 3cm in

diameter. Multiple nodular opacities in lungs include nodules along the airways and along the blood vessels, and interstitial nodules.

Aim: To characterize the multiple macronodular changes in the most frequent lung granulomatoses, and to point out some of their typical features.

Materials and Methods: 20 patients were studied with histological findings of lung granulomatosis and multiple macronodular opacities from the standart chest radiography and high-resolution computed tomography (HRCT).

Results: 6 patients were with sarcoidosis, 4 with Wegener’s granulomatosis, 4 with pulmonary Langerhans-cell granulomatosis, 2 with Churg-Strauss syndrome, 2 with necrotizing sarcoid granulomatosis, 2 with hypersensitivity pneumonitis. Patients with sarcoidosis and necrotizing sarcoid granulomatosis were with perilymphatic nodular distribution. Patients with pulmonary Langerhans-cell granulomatosis and hypersensitivity pneumonitis were with predominant centrilobular distribution of nodules. Patients with Wegener’s granulomatosis and Churg-Strauss syndrome were with diffuse nodular opacities.

Conclusion: Multiple macronodular opacities in lungs are a diagnostic challenge with wide differential diagnoses. Lung carcinoma is firstly considered but granulomatoses, affecting lungs may present with similar features.

Key words: lung granulomatoses, imaging, multiple nodular opacities

MULTIPLE PULMONARY MACRONODULAR OPACITIES IN PATIENTS WITH LUNG GRANULOMATOSES

МНОЖЕСТВЕНИ МАКРОНОДУЛАРНИ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПАЦИЕНТИ

С БЕЛОДРОБНИ ГРАНУЛОМАТОЗИ



23




Образната диагностика е от съществено значе-ние при пациентите с дифузни интерстициални белодробни болести (ДИББ). Десетилетия наред най-използваното образно изследване е конвен-ционалната фасова рентгенография – „първата стъпка” към диагностициране на ДИББ. Неоспо-римо тя е най-евтиния, най-достъпен и лесен за изпълнение образен метод, но за съжаление е с ниска чувствителност и специфичност – нормал-нанаходкав10-15%отпациентитесъссимптомии доказано ДИББ, или неспецифичен ретикуло-нодуларен рисунък. В днешно време в диагности-ката, оценката и проследяването на пациентите с ДИББ се препоръчва високо разделителна ком-пютърна томография (HRCT). Този метод служи и за преценка ефекта от лечението, както и подпо-мага избора на най-подходящо място за вземане на биопсия (7, 14).

Целта на настоящата статия е да опишем ос-новните рентгеноморфологични характеристи-ки – под формата на двустранни множествени макронодуларни изменения при група пациенти с доказани грануломатози с белодробно ангажи-ране.

Материали и методиПроучени са двайсет пациенти с хистологично

доказани грануломатози с белодробно ангажи-ране, с картина на двустранни множествени ма-кронодуларни изменения от конвенционалната рентгенография и HRCT. С нодуларна саркоидоза са 6 пациенти, с Вегенерова грануломатоза – 4, с белодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза – 4, със синдром на Churg-Strauss – 2, с некротизи-раща саркоидална грануломатоза – 2, и с хипер-сензитивен пневмонит – 2.

РезултатиС нодуларна саркоидоза (Фиг. 1, 2 и 3) са че-

тирима мъже и две жени, със средна възраст – 41.5г. На рентгенографията и в шестте случая се наблюдаваха увеличени хилусни лимфни възли и различни по големина нодуларни сенки, кон-флуиращи в два от разгледаните случаи, засяга-щи предимно горните и средните дялове. От КТ се установиха двустранно увеличени хилусни и паратрахеални лимфни възли, перилимфатично разпределени нодули, около хилусите, по хода на бронховаскуларните снопчета и суб-плеврал-но, като някои нодули конфлуират (в 3 от раз-

Фиг. 2 Случай на саркоидоза (мъж, 32г.) с множест-вени нодуларни изменения предимно в горни и сред-ни белодробни полета с увеличени хилусни лимфни възли, от фасова рентгенография и КТ, доказана хистологично чрез ФБС с трансбронхиална биопсия (ТББ): а) Конвенцианална рентгенография; б) КТ.

Фиг. 4 Случай на НСГ (мъж, 62г.). Двустранно макронодуларни сенки предимно в средни бело-дробни полета на места конфлуиращи, увеличени хилусни лимфни възли (а). След 7 годишно подър-жащо кортиколечение със значително всмукване на част от измененията, но с персистиране все още на макронодуларни лезии (б). Случаят е доказан чрез ВАТС, проведени са 2 курса по 6 месеца туберкуло-статици преди диагностицирането, без ефект.

Фиг. 3 Случай на саркоидоза (жена, 44г.) с множествени макроноду-ларни (интрапулмонални лимфни възли) сенки, доказана чрез ФБС и ТББ.

а)

б)а)

б)

Фиг. 1 Случай на нодуларна саркоидоза (мъж, 42г.) започнала с изменения в десния долен дял и двустранно увеличени хилусни лимфни възли: а) Конвенционална рентгенография; б) КТ; в) 1 месец по-късно – новопояви-ла се нодуларна лезия в областа на левия долен дял, когато се провежда и ВАТС с хистологична верификация на диагнозата; г) Изчезване на нодуларните сенки след проведено 3 месечно лечение с кортикостероиди.

а) б) в) г)

Фиг. 5 Случай на НСГ (жена, 58г.). На КАТ – данни за двустранни нодулар-ни множествени лезии с резки граници, предимно в средни и горни бело-дробни полета (а). На кон-тролен КТ след 9 месеца кортикотерапия, значител-но намаление на размера на нодуларните лезии (б). Случаят е доказан чрез ВАТС, с предхождащо лече-ние 8 месеца с туберкуло-статици без ефект.

а)

б)

24

гледаните случаи), задебелени интерлобуларни септи. Диагнозата е поставена чрез биопсичен материал, взет чрез фибробронхоскопия (ФБС) с трансбронхиална биопсия (ТББ) в 5 от случаите, а в един чрез видео-асистирана торакоскопия (ВАТС). Един пациент е бил лекуван в продълже-ние на 1 година за туберкулоза без ефект. Пато-морфологично във всички случаи се наблюдава-ха типичните епителоидноклетъчни грануломи без некроза.

С некротизираща саркоидална грануломатоза (Фиг. 4 и 5) са мъж на 62г. и жена на 58г. На рент-генографията се установяват увеличени хилусни лимфни възли и двустранно макронодуларни сенки предимно в горни и средни белодробни полета, на места конфлуиращи. От КТ – увели-чени хилусни лимфни възли, двустранно пери-лимфатично разположени нодуларни сенки със засягане на горните и средните дялове. И двата случая са диагностицирани с ВАТС, с биопсия след негативна ФБС. Лекувани в продължение на 6-8 месеца с туберкулостатици преди поставяне на диагнозата, без подобрение. Патоморфоло-гично – множество саркоидоподобни грануломи с неказеифицираща некроза, асоциирани с вас-кулит на артериите и вените. Лекувани с корти-костероиди – в единия случай, проследен за 7 години с пълна резорбция на измененията, в дру-гия – проследен за 9 месеца – частична резорб-ция на измененията.

С белодробна Лангерханс клетъчна грануло-матоза (Фиг. 6 и 7) са двама мъже и две жени със средна възраст – 32.5г., като трима са в по-късен стадий на болеста и един е в ранен стадий. На рентгенографията (в ранен стадий) се установя-ват множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници, засягащи горните и средните дялове, в по-късен стадий – множе-ство нодули, и различно изразена кистозна де-генерация на паренхима. На КТ се визуализират центрилобуларно разположени разнокалибрени нодули, някои кавитиращи, а при по-напреднала болест – кистозна дегенерация. Два случая са до-казани чрез ФБС с ТББ и два, след негативна ФБС, са доказани чрез ВАТС. Патоморфологично бяха установени нодуларни, звездовидни интерсти-циални инфилтрати на хистиоцити с неясни кле-тъчни граници, с везикуларни, налобени ядра и умерено количество еозинофилна цитоплазма, и голям брой еозинофилни левкоцити, както и формиране на кистични пространства.

С хиперсензитивен пневмонит (Фиг. 8 и 9) са два случая – мъж на 45г. и мъж на 34г. с болест на птицегледачите, подостра форма на хипер-сензитивен пневмонит. На рентгенографията наблюдавахме нодуларни и ретикуларни сенки със засягане предимно на долните дялове. На КТ – двустранни центрилобуларни нодули с неясни граници, инфилтрати тип „матово стъкло”. И двата случая бяха доказани чрез ФБС и ТББ. Патомор-фологично – бронхиолоцентрични епителоидно-клетъчни грануломи – по-рехаво организирани, като лимфоцитната инфилтрация обхваща и при-лежащите алвеоларни септи.

С Вегенерова грануломатоза (Фиг. 10) са чети-ри случая – двама мъже и две жени, със средна





Фиг. 7 Случай на БЛКГ (жена, 26г.). Доказана чрез ВАТС: а) фасова рентгенография – множествени кистозни изменения; б) КТ – данни за множествени нодуларни сенки сред кистозна дегенерация на белодробния паренхим.

а) б)

Фиг. 8 Случай на ХП (мъж, 45г.). Двустранно, пре-димно в дясно макронодуларни, микронодуларни и ретикуларен тип изменения, като на КАТ са по-ясно оформени макронодуларните кръгли огнища и зони на въздушни чували. а) Рентгенография; б) КТ.

б)а)

Фиг. 9 Случай на ХП (мъж, 34г.). КТ данни за множествени нодуларни сенки при ХП (болест на птицегледача).

Фиг. 10 Случай на ВГ (мъж, 72г.) с двустранно макронодуларни изменения, като тези в десен горен дял са с кавитиране: а) Фасова рентгенофрагия; б) КТ.

Фиг. 11 Случай на СЧЩ (мъж, 52г.). Доказан чрез ФБС с ТББ, високи стойности на p-ANCA. а) Стандартна рентгенография – с множествени нодуларни лезии двустранно; б)КТ; в) Контролна рентгенография – всмукване на измененията след 4 месеца кортиколечение.

б)a)

а) б) в)

Фиг. 6 Случай на БЛКГ (жена, 39г.). Диагнозата е поставена на материал взет чрез ВАТС: а) фасова рентгенография - множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници; б) КТ – по-ясно изразени нодули, някои от които са с централни просветления.

а) б)

25




възраст 45г. На рентгенография се установиха двустранни конфлуиращи нодуларни лезии с ка-витации. От КТ – двустранни разнокалибрени но-дуларни лезии и маси с дифузно разпределение, някои кавитиращи. Диагностицирани са чрез ФБС и ТББ. Патоморфологичната картина отгова-ряше на характеристиката на некротизиращ гра-нуломатозен васкулит.

Синдром на Churg-Strauss (Фиг. 11) (алергична грануломатоза и ангиит) – двама мъже на възраст 52г. и 34г. На рентгенография се установиха мул-типлени нодуларни сенки, промени тип „матово стъкло” с различна плътност, с мигриращ харак-тер. На КТ – двустранни дифузно разположени нодуларни лезии, повече в долните дялове. Диаг-ностицирани са с ФБС с ТББ. Патоморфологията доказа некротизиращ васкулит на малките съдо-ве, наличие на еозинофилни грануломи. След ле-чение с кортикостероиди и в двата случая наблю-давахме резорбиране на измененията.

ОбсъжданеСпоред последното становище на Флейшнер

обществото (Fleischner Society) по рентгенология от 2008г. за „нодул” (възел) се възприема „кръгло-вата сянка, с гладки или неравни граници, с голе-мина до 3cm.” Микронодул е сянка с големина под 3mm. „Маса” е всяка белодробна, плеврална или медиастинална сянка с големина над 3cm (без значение от граници и плътност) (5).

Нодулите могат да се класифицират според ня-колко признака: - свързани със съдови или бронхиални структу-

ри или с предимно интерстициален характер;- брой – единични (солитарни) и множествени;- големина – микронодули до 3mm, макроноду-

ли от 3mm до 3cm; маса – над 3cm; нодуларен рисунък – множество кръгли сенки с размер от 1mm до 1cm (типично при ДИББ);

- рязко или неясно отграничени от околния па-ренхим;

- според дяловото си разпределение – с прео-бладаване на засягане на горни или долни дя-лове;

- отношение спрямо вторичния белодробен лобул – перилимфатични, центрилобуларни, дифузни (random, diffuse) – отразява подлежа-щата патофизиология;

- с гладки или неравни граници;- с или без кавитации, с или без калцификати (9,

10, 11).Според разпределението си на КТ, нодулите

биват перилимфатични, центрилобуларни и ди-фузни.

Перилимфатичното разпределение на нодули-те (Табл. 1) анатомично се обяснява с разпреде-лението им по хода или прилежащо на лимфните съдове в белите дробове. Лимфните пътища се намират в бронховаскуларните снопове, интер-лобуларните септи, около големите белодробни вени, и в плеврата; алвеолите нямат лимфни съ-дове. На КТ нодулите са разположени в перихи-лерен, перибронховаскуларен и центрилобула-рен интерстициум, в интерлобуларните септи и субплеврално. Всички болести в тази категория имат афинитет да засягат лимфните съдове – сар-коидоза, карциноматозен лимфангиит, силикоза

и др. Нодулите са рязко отграничени, но могат да се сливат (т.е. да конфлуират) (8, 9, 14).

При саркоидоза и некротизираща саркоидна грануломатоза нодулите на КТ имат перилимфа-тично разпределение, като до това заключение водят и нашите наблюдения.

Саркоидозата е хронично, възпалително мул-тиситемно заболяване с неизвестна етиология, характеризиращо се патоморфологично с епите-лоидноклетъчни грануломи без некроза, засяга-що най-често белите дробове, както и очите, ста-вите, бъбреците, и кожата. Най-често се развива между25и40години.В90%отпациентитеимабелодробно засягане – увеличени хилусни и па-ратрахеални лимфни възли с или без засягане на белодробния паренхим. Саркоидозата е най-чес-тата грануломатоза, изявяваща се с нодуларни

лезии на рентгенография. Важно е да се изклю-чат други причини за грануломатоза – най-често туберкулоза. Стадирането на болестта е според промените на конвенционалната рентгеногра-фия: стадий 1 – хилусна и медиастинална лимфа-денопатия; стадий 2 – медиастинална лимфаде-нопатия с нодуларни лезии; стадий 3 – нодуларни лезии без лимфаденопатия; стадий 4 – белодроб-на фиброза. Типични HRCT промени при актив-на саркоидоза са перилимфатични неправилни нодули, със задебеляване на интерлобуларните септи и интерлобарните фисури, и по хода на бронховаскуларните снопове, предимно засяга-щигорнитезонинабелитедробове.В15-25%отслучаите се наблюдават големи нодули (1-4сm) и консолидациясбронхограма.В20%отпациенти-те се наблюдава дифузно паренхимно засягане, засягащо главно горните дялове и водещо до фи-броза. КТ е по-чувствителен от рентгенографията при откриване на ранни паренхимни изменения и начална фиброза. Други по-редки изяви на сар-коидозата на КТ са инфилтрати тип „матово стък-ло”, алвеоларна саркоидоза (нодули във въздуш-ните пространства, консолидация на паренхима с въздушна бронхограма), кисти, кавитации (при некротизиращ саркоиден ангиит), задебелява-не на бронхиалната стена и стеноза на дихател-ните пътища. Високоефективна за поставяне на диагнозата е трансбронхиалната биопсия чрез

Таблица 1. Перилимфатични нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8).

Първично лимфно заболяване или ангажиращо вторично лимфни-те съдове

Рязко отграничени нодули

Конфлуиращи, локализирани

Бронховаскуларен интерстициум

Центрилобуларно

Интерлобуларните септи

Субплеврално

Диференциална диагноза (ДД):

Саркоидоза

Карциноматозен лимфангиит

Силикоза (нетипично)

Амилоидоза (рядко)

Лимфоидна интерстициална пневмония (рядко)

Засегнати структури:

Диференциална диагноза (ДД):

26





ФБС. Диагноза „саркоидоза” се поставя при на-мирането на биопсия на грануломи без некроза и наличие на типични клинико-рентгенологични промени (1, 6, 8, 14).

При демонстрираните от нас случаи на ноду-ларна саркоидоза наблюдавахме най-често на рентгенографията увеличени хилусни лимфни възли и различни по големина нодуларни сенки, разпределени предимно в горните и средните дялове. На КТ най-честата находка бе двустранна лимфаденопатия и перилимфатично разпреде-лени нодули, задебелени интерлобуларни септи. Диагнозата беше поставена на успешно взет би-опсичен материал, получен в пет случая от ТББ и в един от ВАТС, по типичните епителоиднокле-тъчни грануломи без некроза.

Некротизиращата саркоидална грануломато-за (НСГ, necrotising sarcoid granulomatosis (NSG)) е рядко системно заболяване с неизвестна ети-ология и патогенеза, характеризиращо се със саркоидоподобни грануломи, различно изра-зена степен на неказеифицираща некроза, асо-циирана с грануломатозен, гигантоклетъчен или лимфоцитен васкулит на малките съдове. За първи път е описана през 1973г. от Liebow, като от тогава досега в литературата са описани само около 110 случая. НСГ се диагностицира единствено по типичните си патологични изме-нения и затова вземането на биопсия е от огром- но значение. Има общи патоморфологични и клинични черти със саркоидозата. Освен бело-дробно е описано и извънбелодробно засягане най-често на очи, централна нервна система, и сърце. Най-често болестта има доброкачествен ход, изразяваща се със спонтанна ремисия без лечение. На КТ се описват следните промени – дифузни инфилтрати, двустранни перилимфа-тично разпределени нодули и единични нодули. От саркоидозата се различава по по-рядкото наличиенахилусналимфаденопатия (в7-9%отслучаите) и по по-честото развитие на кавитации в белодробните лезии (1, 3, 4, 13).

При разгледаните от нас два случая на НСГ на рентгенографията наблюдавахме двустранно ма-кронодуларни сенки предимно в горни и сред-ни белодробни полета, на места конфлуиращи, увеличени хилусни лимфни възли, а на КАТ се установи перилимфатичното разпределение на нодулите. И в 2-та случая диагнозата бе поставе-на на биопсичен материал взет чрез ВАТС след негативна ФБС. И двамата пациента са лекувани в продължение на 6-8 месеца с туберкулостатици преди поставяне на диагнозата, без подобрение или влошаване на състоянието, което води до извода, че туберкулозата трябва да влиза в дифе-ренциалната диагноза на НСГ. Това потвърждава и по-горните наблюдения за доброкачествения ход на болестта. Лечението и в двата случая бе успешно с кортикостероиди.

Центрилобуларното разпределение (Табл. 2) анатомично се характеризира със засягане на тъ-каните около бронхиолосъдовия център на вто-ричния белодробен лобул. Централната му част се състои от разклоненията на терминалните брон-хиоли, придружаващите ги белодробни артерии, и разположения около тях интерстициум. Поради

това центрилобуларните нодули се развиват, как-то при съдови, така и при перисъдови болести, и при болести засягащи периферните дихателни пътища – бронхиолите. Центрилобуларните но-дули се срещат най-често при хиперсензитивен пневмонит, респираторен бронхиолит, Лангер-ханс-клетъчна хистиоцитоза Х и бронхиоло-ал-веоларен карцином. Разпределят се дифузно или групирано. Характерно за разпределението на този вид нодули е, че те не достигат до плеврата и често са отделени от интерлобуларните прег-радки. Болести, засягащи периферните дихателни пътища се характеризират с мозайковидно раз-пределение, „air trapping”, функционални данни за обструкция. На КТ се наблюдават малки точко-видни или линеарни сенки в центъра на нормален вторичен лобул (3, 6, 8, 9, 14).

Центрилобуларното разпределение типично се наблюдава при хистиоцитоза Х и хиперсензи-тивен пневмонит, което установихме и при наши-те изследвания.

Белодробна Лангерханс клетъчна хистиоцито-за е грануломатозно възпалително заболяване, дължащо се на пролиферация на Лангерхансови клетки, и засягащо бронхиалното дърво от сред-но-големите бронхи до бронхиолите и центроа-цинарните части на белодробните лобули. Като цяло болестта е с неизвестна етиология, но се свързва с тютюнопушенето, засяга предимно гор-нитедяловеив60%отпациентитесезасягатсамобелите дробове. Рентгенографски се наблюдават нодуларни, кистични, ретикуларни и ретикуло-нодуларни изменения, симетрично разположе-ни, и обхващащи средните и горните белодроб-ни полета. Типични са измененията в КТ, които зависят от стадия на болестта. В ранните стадии – центрилобуларни нодули с неправилни гра-ници, с размери от 1 до 10 mm. С прогресиране на болестта се наблюдават кавитиращи нодули, задебеляване на стената на бронхиолите, офор- мяне на кистични пространства. Кистите са най-типични за болестта – кръгли, лобулирани, с не-правилна форма, обикновено до 10mm, но при сливането си може да достигнат над 20mm голе-мина. Възможно усложнение е руптура на киста

Таблица 2. Дифузни нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8).

Съдова болест или болест на малките дихателни пътища

Повечето периферни нодули са на 5-10mm от плеврата

Равномерно разпределение

Дифузно или локализирано

Рязко отграничени нодули

Ендобронхиална инфекция (бронхопневмония)

Ендобронхиален тумор (бронхиоло-алвеоларен карцином)

Аспирация

Неясно отграничени от околния паренхим тип „матово стъкло” нодули

Хиперсензитивен пневмонит

Респираторен бронхиолит

Фоликуларен бронхиолит

Langerhans клетъчна хистиоцитоза

Съдова причина (хеморагия)

ДД:

27




и пневмоторакс. Най-ранните хистологични про-мени са засягане на малките дихателни пътища от интерстициални инфилтрати, като с прогресията на болестта инфилтратите стават нодуларни. Ти-пична черта на нодулите е кавитирането им, а хистопатологично типичната лезия е „ръбец” със звездовидна периферия, както и хетерогенност на измененията. Достатъчна за поставяне на ди-агнозата е комбинацията от кисти и центрилобу-ларни нодули на КАТ, незасягащи долните дяло-ве, при мъж, пушач (1, 7, 8, 14).

При разгледаните от нас четири случая на бе-лодробна Лангерханс клетъчна грануломатоза установихме типичните рентгенови изменения: в ранен стадий – множествени разнокалибрени нодули, някои от които са с неясни граници за-сягащи горните и средните дялове; в по-късен стадий – множество нодули с различно изразена кистозна дегенерация. При анализ на КТ устано-вихме типичните центрилобуларно разположени разнокалибрени нодули, някои кавитиращи, а при по-напреднала болест – кистозна дегенера-ция. Диагнозата беше поставена патоморфоло-гично по нодуларни, звездовидни интерстициал-ни инфилтрати на хистиоцити с неясни клетъчни граници, с везикуларни, налобени ядра и умере-но количество еозинофилна цитоплазма, и голям брой еозинофилни левкоцити, както и формира-не на кистични пространства.

Хиперсензитивните пневмонити са група имуномедиирани дифузни белодробни боле-сти, причинени от повтарящи се инхалации на органични и химични антигени – органични прахове, биоаерозоли, химични дразнещи ае-розоли. Най-честите са фермерски бял дроб и бял дроб на птицегледачите. Рентгеновите изменения зависят от стадия. В острата фаза в 90% находката е нормална, а в подостра-та фаза в 90% находката е патологична. В ос- трата и подострата фаза находките варират от дифузни инфилтрати до дискретни нодуларни изменения (засягат се повече долните дялове), а в хроничната фаза – фиброза и загуба на бело-дробен обем. HRCT промените са в зависимост от стадия – в острата фаза – дифузни, двустран-ни изменения тип „матово стъкло”, географски разпределени, двустранни дребни центрилобу-ларни нодули. В подострата фаза се наблюдават центрилобуларни нодули (1-5mm), с по-тежко засягане на долните дялове, задебеляване на бронхиалните стени, инфилтрати тип „матово стъкло”. Хронична фаза – фиброзни изменения – неправилни ретикуларни сенки, задебеляване на интралобуларните и интерлобуларните септи, бронхиектазии и бронхиолектазии, промени тип „пчелна пита”. На биопсичен материал се устано-вява хроничен лимфоцитарен възпалителен ин-филтрат в интерстициума, около дихателните пъ-тища, често съпътстван от хроничен бронхиолит и малки рехави епителоидноклетъчни грануломи без некроза. Хиперсензитивният пневмонит е най-честата причина за инфилтрати тип „матово стъкло” при пациенти не-пушачи и без сърдечна недостатъчност (2, 6, 11, 14).

При описаните от нас два случая на подостър хиперсензитивен пневмонит се потвърдиха по-

горните наблюдения: на рентгенографията – но-дуларни и ретикуларни сенки с инфилтрати тип „матово стъкло” и основно засягане на долните дялове; на КТ – двустранни центрилобуларни но-дули с неясни граници и инфилтрати тип „матово стъкло”. Диагнозата и в двата случая се постави по типичните патоморфологични изменения – брон-хиолоцентрични единични епителоидно-клетъч-ни грануломи, като лимфоцитната инфилтрация обхваща и прилежащите алвеоларни септи, като биопсиите бяха получени от ФБС с ТББ.

Дифузните (периваскуларни или „произволни” (random)) нодули (Табл. 3) са с привидно случай-но разпределение в перибронховаскуларните региони, интерлобуларните септи, плеврата, без перилимфатично разпределение и липса на връзка с вторичния белодробен лобул. Типично е засягане на долните дялове, обясняващо се с по-обилното кръвоснабдяване на тези зони. Срещат се при хематогенна дисеминация (разполагат се в близост до малките съдове) – милиарна туберку-лоза, милиарна гъбична инфекция, хематогенни метастази. Този вид нодули са с различна плът-ност, най-често симетрично и еднотипно разпре-делени (6, 11, 14).

Дифузно разпределение на нодулите наблюда-вахме при грануломатозата на Вегенер и синдро-ма на Churg-Strauss, спадащи към групата на сис-темните васкулити.

Грануломатозата на Wegener или некротизи-ращ грануломатозен васкулит е мулти-системен васкулит засягащ малките и средните съдове. Заедно с микроскопския полиангиит и синдрома на Churg-Strauss спада към групата на асоциира-ните с антинеутрофилни цито-плазмени антитела (antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)) сис-темни васкулити (AASV). Грануломатозата на Веге-нер най-често засяга бялата раса, мъже и жени по равно. Средната възраст на диагностициране е 40 години, но може да се развие във всякаква друга възраст. Горните дихателни пътища са засегнати при почти всички пациенти, белодробно засягане имапри90%,абъбречно–в80%отпациентите.Класическата клинична триада включва болест на горните дихателни пътища (синуси, уши, на-зофаринкс или орофаринкс), болест на долните дихателни пътища (трахея, бронхи, белодробен паренхим) и бъбреците. Други системи, които могат да бъдат засегнати са кожа, мускулоскелет-на, нервна и гастроинтестинална. Активността на заболяването може да се прецени по нивото в серума на c-антинеутрофилните антитела срещу протеаза 3 на цитоплазмените гранули (c-ANCA). Диагнозата се поставя на биопсия – бъбречна или

Таблица 3. Дифузни нодули по Elicker, J Bras Pneumol, 2008 (8).

Хематогенно разпространена болест

Лимфна болест (много рядко)

Симетрично, еднотипно разпределение

Милиарна туберкулоза

Милиарна гъбична инфекция (eхистоплазмоза, кокцидиодомикоза)

Хематогенни метастази

Саркоид (рядко)

ДД:

28

белодробна – некротизиращ васкулит, характе-ризиращ се с типичната триада – остра некроти-зираща грануломатоза на горните респираторни пътища (уши, нос, синуси, гърло) и/или долните респиратирни пътища; некротизиращ или грану-ломатозен васкулит на малките и средно големи-те съдове, най-тежък в белите дробове, но може да засегне и други места; бъбречно засягане – фо-кален некротизиращ, често полулунен гломеру-лонефрит. Лечението включва имуносупресивна терапия – кортикостероиди или циклофосфамид. Ремисия се установява в 90% от случаите. Най-честата рентгенологична находка, в 40-70% отслучаите, са белодробните нодули – множестве-ни, двустранни, с размери от няколко милиметри до 10сm, често кавитиращи. Грануломатозата на Вегенер може да се представи с широк спектър КАТ промени – от нодули и маси до инфилтрати тип „матово стъкло” и белодробна консолидация, най-честодифузнинодули,катов50%теможедакавитират (1, 4, 5, 6, 10, 11).

При изследваните от нас общо четирима паци-ента – двама мъже и две жени, със средна възраст 45г., установихме на рентгенография двустранни конфлуиращи нодуларни лезии, някои кавитира-щи, а на КТ двустранни разнокалибрени нодулар-ни лезии и маси с дифузно разпределение, някои кавитиращи. Всички случаи диагностицирахме чрез биопсия – ТББ от ФБС. Патоморфологично установихме картина на некротизиращ грануло-матозен васкулит.

Синдромът на Churg-Strauss (алергична грану-ломатоза и ангиит) е сравнително рядко систем-но заболяване с клинични и патологични черти, припокриващи се с полиартеритис нодоза. Синд-ромът се характеризира със системен васкулит, периваскуларни грануломи и еозинофилия, раз-вива се при пациенти с астма или анамнеза за алергия. Може да засегне най-често освен белия дроб, също и кожата, гастроинтестиналния тракт (хеморагия), бъб-реци (огнищна и сегментна гло-мерулосклероза), и сърцето (кардиомиопатия). Клинично се разграничават три фази в разви-тието на болестта: продромална – може да трае години, да се проявява с астма, предхождана от алергичен ринит; еозинофилна – маркирана ео-зинофилия и еозинофилни инфилтрати; фаза на васкулит. През 1990г. Американският колеж по





Книгопис:1. Иванов Ст Саркоидоза и други грануломатози. Монография, София, 20002. Иванов Ст. Хиперсензитивни пневмонити. Монография, София, 2005 3. Кирова Г. Образна диагностика на заболяванията на гръдния кош. К реклама, София, 20054. Allen SD, Harvey CJ. Imaging of Wegener’s granulomatosis. Br J Radiol 2007; 80: 757 – 65.5. Ananthakrishnan L et al.Wegener’s Granulomatosis in the Chest: High-Resolution CT Findings AJR 2009; 192: 676 – 682. 6. Boitsios G., AA. Bankier,R L. Eisenberg. Diffuse Pulmonary Nodules. AJR 2010; 194: W354 –W366. 7. Desai S.R. et A.U.Wells. Imaging. In: Costabel U, du Bois RM, Egan JJ (eds): Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2007, 36: 29 – 43.8. Elicker B et al. High-resolution computed tomography patterns of diffuse interstitial lung disease with clinical and pathological correlation. J Bras Pneumol 2008, 34(9): 715-744;9. Hansell D.M.et al. Fleischner Society: Glossary of Terms for Thoracic Imaging. Radiology 2008, 246 (3): 697 – 722.10. José RJ et al. Wegener’s granulomatosis with multiple pulmonary nodules – diagnostic difficulties. J R Soc Med Sh Rep 2010; 1: 3411. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster JC. Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 8th ed. Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2010.12. Saxena S. et J.M. Joshi. Multiple Pulmonary Nodules. Indian J Chest Dis Allied Sci 2005; 47: 193 – 195.13. Quaden C. et al. Necrotising sarcoid granulomatosis: clinical, functional, endoscopical and radiographical evaluations. Eur Respir J 2005; 26: 778 – 785.14. Zompatori M. et al. Diagnostic Imaging of Diffuse Infiltrative Disease of the Lung. Respiration 2004; 71: 4 – 19.

ревматология разработва критерии за диагноза на СЧЩ. При наличие на 4 или повече от избро-ените критерии се поставя диагнозата: 1) астма; 2) еозинофилия>10%на диференциалноброе-не; 3) мононевропатия или полиневропатия; 4) преходни белодробни инфилтрати на рентгено-графия; 5) абнормност на параназалните кухини; 6) на биопсичен материал се установява перива-скуларна инфилтрация от еозинофили. Рентге-нологичните промени при СЧЩ, включват мул-тифокални периферни инфилтрати, мултиплени нодуларни лезии с кавитации (рядко) или дифуз-но интерстициално засягане. Лечението на избор е с високи дози кортикостероиди (1, 11, 12).

От изледваните от нас двама мъже, на възраст 52г. и 34г. установихме на рентгенография мул-типлени нодуларни сенки, промени тип „матово стъкло” с различна плътност, с мигриращ харак-тер, а на КАТ – двустранни дифузно разположе-ни нодуларни лезии, повече в долните дялове. И двата случая се диагностицираха с ФБС с ТББ. Па-томорфологично наблюдавахме некротизиращ васкулит на малките съдове, с наличие на еози-нофилни грануломи. И двата случая се повлияха добре от лечение с кортикостероиди, с обратно развитие на измененията.

В заключение можем да кажем, че множестве-ните макронодуларни сенки в белите дробове са диагностично предизвикателство и имат широка диференциална диагноза – от двустранни метас-тази от злокачествено заболяване, през ДИББ, до алвеоларна пневмония. Най-често се мисли за злокачествено заболяване, но и грануломатозите с белодробно ангажиране могат да дадат подоб-на картина. При откриване на множество макро-нодуларни сенки на конвенционалната рентге-нография, следва извършване на HRCT – „златен стандарт” сред образните техники за диагности-циране на ДИББ. Следващият етап е получаване на биопсичен материал най-често чрез ФБС с ТББ, трансторакална тънкоиглена аспирационна би-опсия под КАТ контрол, или „отворена” биопсия (ВАТС или торакотомия). Поради комплексност на проблема за поставяне на точната диагноза в практиката се налага т.нар. клинично-рентгено-логично-патологичен подход – той е мултидисци-плинарен и се изразява в тясно сътрудничество между клинициста, рентгенолога и патолога.

Кореспонденция:д-р Дора Маринова

СБАЛББ „Света София”бул. „Акад. Иван Гешов” №19

1431 Софияe-mail: [email protected]

29

РезюмеЦел на настоящата работа е да се проучи антимикробната лекарствена чувствителност на най-

важните бактериални патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Св. Марина” Варна, в периода 2007 – 2009 г. Изследвани са общо 11 247 клинични материала от долен респираторен тракт, от които са изолирани 927 клинично значими бактериални изолата (8.24%).ЕтиологичниятспектърнапневмониитеседоминираотГрам-отрицателнитебактерии(71.5%)сводещипатогениP. aeruginosa(29%)иK. pneumoniae(28%),следваниотS. aureus(16%),H. influenzae (15%)иS. pneumoniae (12%).ИзолатитеP. aeruginosa демонстрират резистентност под15%къмвсичкитестваниантипсевдомонасниантибиотици.Нивотонарезистентносткъмповечето антимикробни средства сред изолатите K. pneumoniaeепод10%,аделътнаESBLsпро-дуцентитее8%.УстановявасеотносителновисоконивонаМRSA–22%.Vаncomycinеснапълносъхранена активност спрямо изолатите S. aureus–0%резистентност.AmpicillinрезистентниH. influenzaeса38%отизолатите,катопродуцентитенаβ-лактамазаса33%.Penicillin-нечувстви-телните S. pneumoniaeсапредставенис36%,аделътнамакролид-ифлуорoхинолон-резистент-нитеизолатие14%и2%,съответно.

Ключови думи: респираторни бактериални патогени, антибиотична резистентност, култу-релно-позитивни пневмонии.

Т. стоева, К. Божкова

Катедра по микробиология и вирусологияМедицински университет – Варна

анТиБиОТиЧна реЗисТенТнОсТ на БаКТериаЛни ресПираТОрни ПаТОГени, иЗОЛирани ОТ ХОсПиТаЛиЗирани ПаЦиенТи



30

T. Stoeva, K. Bojkova

Department of Microbiology and VirologyMedical University – Varna

AbstractТhe aim of this study is to investigate the antimicrobial resistance of the most important bacterial

pathogens, associated with culture positive pneumonia at the University Hospital “Saint Marina” Varna during the period 2007 – 2009. A total of 11 247 clinical materials from lower respiratory tract havebeenexamined,ofwhich927clinicallysignificantbacterialstrainsareisolated(8.24%).TheetiologicalspectrumisdominatedbyGram-negativebacteria(71.5%),ofwhichP. aeruginosa(29%)and K. pneumoniae(28%)aretheleadingpathogens,followedbyS. aureus(16%),H. influenzae(15%)and S. pneumoniae(12%).P. aeruginosaisolatesdemonstrateresistanceunder15%toalltestedantipseudomonal agents. The resistance to most antimicrobials in the group of K. pneumoniae isolatesisbelow10%andthelevelofESBLsproducersinthesamegroupis8%.ArelativelyhighlevelofMRSA(22%)isdetected.NoisolatesofS. aureus resistant to glycopeptides are identified. Ampicillin-resistantare38%ofallH. influenzaeisolates,ofwhichβ-lactamaseproducersare33%.Penicillin-nonsusceptible S. pneumoniaearepresentedby36%ofallisolates,whilethelevelofmacrolideandfluoroquinoloneresistanceis14%and2%,respectively.

Key words: respiratory bacterial pathogens, antimicrobial resistance, culture-positive pneumonia.

ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN BACTERIAL RESPIRATORY PATHOGENS, ISOLATED FROM HOSPITALIZED PATIENTS

АНТИБИОТИЧНА РЕЗИСТЕНТНОСТ НА БАКТЕРИАЛНИ РЕСПИРАТОРНИ

ПАТОГЕНИ, ИЗОЛИРАНИ ОТ ХОСПИТАЛИЗИРАНИ ПАЦИЕНТИ



31




Пневмониите, които се развиват извън болнична обстановка традиционно се кла-сифицират като пневмонии, придобити в об-ществото (community acquired pneumonia, CAP). Терминът „нозокомиална пневмония” (nosocomial pneumonia, NP) се отнася до ин-фекциите, придобити по време на хоспитализа-ция, като те се разделят на такива, асоциирани с изкуствена вентилация (ventilator-associated pneumonia, VAP) и вътрeболнично придобити, несвързани с изкуствена вентилация. Отно-сително по-нова категория NP са т. нар. пнев-монии, свързани със здравни грижи (health care acquired pneumonia, HCAP). Toва са инфек-ции, възникващи преди хоспитализацията на пациенти със специфични рискови фактори (пребиваващи в домове за социални грижи, имуносупресия, скорошна хоспитализация, хро-ниодиализа и др.). Дефинирането на HCAP не е поради наличието на здравни грижи per se, а заради експозицията на пациента на външна среда, в която съществуват резервоари на ин-фекция (15). Споменатата класификация отра-зява разликите в патогените, отговорни за тези инфекции и стои в основата на терапевтичните решения и избора на антибиотик. Пациенти-те с HCAP и HAP обикновено са инфектирани с потенциално антибиотично резистентни бак-терии (methicillin-резистентни Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii), докато CAP се свързат с по- чувствителни микроорга-низми (Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae, Mycoplasma pneumoniae).

Изборът на антимикробна терапия при пнев-мониите в началото е емпиричен, като в по-следните години той е доста затруднен, поради разпространяващата се резистентност сред основните етиологични агенти. Tъй като пнев-мониите са сред най-честите инфекциозни за-болявания и имат значим принос към тоталната антибиотична консумация, респективно към проблема „антибиотична резистентност”, насто-ящaтa работа беше извършена с цел да се проучи антимикробната лекарствена чувствителност на най-важните бактериални патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Св. Марина” Варна, в периода 2007 – 2009 г.

Материали и методиМикробиологичното диагностициране на

пневмония е извършено чрез култивиране в из-куствени хранителни среди на 11 247 клинични материала от долен респираторен тракт (храчки, трахеални аспирати и бронхоалвеоларни лава-жи) на пациенти с клинични диагнози бронхоп-невмония, хронична обструктивна белодробна болест и хронична дихателна недостатъчност. Изолирането и идентифицирането на инфекци-озните причинители е извършено чрез конвен-ционални методи, полуавтоматизирани и авто-матизирани системи (Crystal, BD; Phoenix, BD). Чувствителността към набор от антимикробни лекарствени средства е изпитана по дисково-ди-фузионния метод на Bauer-Kirby (ДДМ) съгласно критериите на CLSI, 2007 (7). Чувствителността към рenicillin на изолатите S. pneumoniae е опре-делена чрез диск оxacillin 1μg. Метицилиновата резистентност сред изолатите S. aureus е дока-

зана чрез ДДМ с дискове oxacillin 1μg и cefoxitin 30μg и чрез oxacillin screen agar (BD). Скри-нинговите тестове за ESBL (Еxtended Spectrum β-lactamases)-продуциращибактериисаизвър-шени според препоръките на CLSI, 2007 (7).

Резултати и обсъжданеОт изследваните клинични материали са из-

олирани общо 927 клинично значими бакте-риални изолата (8.24%). Грам-отрицателнитемикроорганизмисапредставенив71.5%,аГрам-положителните – в 28.5%. Етиологичният спек-тър е представен на фигура 1.

На фигури 2-6 е показана антибиотичната ре-зистентност на най-честите респираторни пато-гени(изолирваемостнад10%).

Водещите бактериални патогени, причини-тели на пневмонии, придобити в общество-то са S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, S. aureus. Най-честият микроорга-низъм, причинител на пневмонии, придобити в обществото, налагащи болнично лечение е S. pneumoniae. Той се изолира в около 1/3 от етио-логично доказаните случаи (3). Сред този контин-гент болни значително нараства относителният дял на Грам-отрицателните бактериални патоге-ни (P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp. и др.), макар те основно да са свързани с вътреболнични инфекции (3). Засегнатите са предимно хора с придружаващи заболявания – ХОББ, бронхиектазии, други белодробни пулмо-патии, диабет, хронична бъб-речна недостатъч-ност, неоплазми, алкохолизъм и др. Протичането на този тип пневмонии по правило е тежко. Като цяло броят на лекуваните в болница Грам-отри-цателни инфекции нараства непрекъснато, а това е главен фактор за колонизация на орофаринкса с Грам-отрицателни бактерии и важен предраз-полагащ фактор за развитие на пневмонии. По данни на Националната система за надзор на ан-тибиотичната резистентност в България (BulSTAR) най-честите бактериални патогени, изолирани от храчки на хоспитализирани пациенти в България за 2008г. са S. pneumoniae (35.5%),K. pneumoniae (13.4%),P. aeruginosa(12.4%)иS.аureus(9.4%)(2).Нашите резултати показват, че P. aeruginosa, K. pneumoniae и S. aureus са най-честите патогени, асоциирани с културелно-позитивни пневмонии в МБАЛ ”Света Марина”. За разлика от национал-ните данни, пациентите са много по-рядко ин-фектирани със S. pneumoniae и H. influenzae (Фиг. 1). Подреждането на етиологичния спектър в това проучване е много сходно с резултатите на Гачева и съавтори относно етиологичният спек-тър на нозокомиалните пневмонии в България за 2006г., който според авторите се представя от P. aeruginosa(23.7%),K. pneumoniae(12.4%),S. aureus (8.4%)иS. pneumoniae(2%)(4).Вунисонснашитерезултати, M. Kollef и S. Micek, в две независими мащабни проучвания, също установяват в по-ни-сък относителен дял S. pneumoniae и H. influenzae сред хоспитализирани пациенти с пневмонии. Като водещ етиологичен агент се доказва S. aureus (24.6%;25.5%;47.1%)(15,16).Интересенефакта,чевпроучванетонаM.Kollefetal.около50%отхос-питализираните пациенти са били с пневмонии, придобити в обществото (15). Превалирането на Грам-отрицателнитечревнибактерии(общо57%)

32





P. aeruginosa

%

Фиг. 1 Най-чести бактериални изолати от пневмонии за периода 2007-2009 (в%)

S. aereus H. influenzaeK. pneumoniae S. pneumoniae

35

30

25

20

15

10

5

0

29 28

16 1512

AM

G

LVF

CIP

IMP

FEP

CAZ

PIP

11

14

12

11

8

10

10

9

%

AM, amikacin; G, gentamicin; LVF, levofloxin; CIP, ciprofloxacin;

IMP, imipenem; FEP, cefepime; CAZ, ceftazidime; PIP, piperacillin

0 5 10 15

Легенда:

P. aeruginosa

%

Фиг. 1 Най-чести бактериални изолати от пневмонии за периода 2007-2009 (в%)

S. aereus H. influenzaeK. pneumoniae S. pneumoniae

35

30

25

20

15

10

5

0

29 28

16 1512

AM

G

LVF

CIP

IMP

FEP

CAZ

PIP

11

14

12

11

8

10

10

9

%

AM, amikacin; G, gentamicin; LVF, levofloxin; CIP, ciprofloxacin;

IMP, imipenem; FEP, cefepime; CAZ, ceftazidime; PIP, piperacillin

0 5 10 15

Легенда:

Фиг. 1.Най-честибактериалниизолатиотпневмониизапериода2007-2009г.(в%).

Фиг. 2. Резистентност на изолати P. aeruginosa (n=265) от храчки на хоспитали-зиранипациенти(в%).

Фиг. 3. Резистентност на изолати K. pneumoniae (n=256) от храчки на хоспита-лизиранипациенти(в%).

Що се отнася до установения етиологичен спектър в това проучване, трябва да се отбележи съществуването на няколко лимитиращи факто-ра: 1. Отразени са само резултатите от пациенти с културелно позитивни пневмонии. В този сми-съл пациентите с бактериални пневмонии, но с негативни култури в резултат на ранно започна-ло антибиотично лечение или неправилно взет материал за микробиологично изследване са пропуснати; 2. Поради фокусирането ни върху културелните резултати (основна цел на работа-та) не са представени резултати от некултурелни методи за изследване (серологични), което огра-ничава възможностите за идентификация на атипичните бактериални патогени (Clamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila). Това редуцира броя на случаите с САРs в проучването и повлиява до известна сте-пен резултатите, отнасящи се до етилогичната структура.

Динамиката в развитието и разпростране-нието на антибиотичната резистентност сред главните респираторни патогени на този етап е добре документиран процес за Европа, части от Азия, Северна и Южна Америка, като в някои региони достига обезспокояващи размери (10).

Грам-отрицателни бактерии Pseudomonas aeruginosaВ настоящото проучване изолатите P.

aeruginosa демонстрират запазена чувствител-ност към основните антипсевдомонадни сред-ства: делът на резистентните изолати към всички тестваниβ-лактамниантибиотици,аминоглико-зиди и хинолони е под 15%. С най-голяма ак-тивност се отличават карбапенемите (imipenem – 8% резистентност), следвани от уреидопени-цилините (piperacillin – 9%), антипсевдомонад-ните цефалоспорини (10%) и флуорохиноло-ните(11–12%)(Фиг.2).Gentаmicineнай-слабоактивниятантибиотик(14%резистентност).Тезиданни за резистентност са по-ниски от съобща-ваните от Т. Стратева за щамове P. aeruginosa, изолирани от долни дихателни пътища от 8 ме-дицински центъра в България в периода 1999 – 2007 г. (6), както и от съобщаваните от национал-ната система BulSTAR за болнични респираторни изолати P. aeruginosa в периода 2006 – 2008 г. (2). Резистентността в националното BulSTAR проуч-ванеседвижимежду11.8и13.3%къмimipenem,къмpiperacillin–от25.6до19.3%,gentamicin–от30.9до18.8%,ceftazidime–от19.6до12.9%,икъмciprofloxacin–от22.3до16.7%,катоенали-це тенденция за намаляване на резистентността във всички антибиотични групи (2). Получените от нас резултати, отнасящи се до резистентност-та към ciprofloxacin, gentamicin и imipenem са много близки до данните за аналогичната резис-тентност на болнични респираторни изолати P. aeruginosa в мащабно американско проучване (съответно15.5%,16%и10.7%),носапо-нискиот нивата на резистентност в същото проучва-не към антипсевдомонадните цефалоспорини ceftazidimeиcefepime(16%и14%)(12).

Klebsiella pneumoniaeПроучваните респираторни изолати K.

pneumoniae са със съхранена чувствителност (под10%резистентност)къмповечетотестваниантибиотични групи, като с най-голяма актив-ност се отличават карбапенемите, следвани от

в нашето проучване, следвани от S. аureus, веро-ятно е резултат от по-високия процент на паци-енти с нозокомиални пневмонии. В допълнение, високият относителен дял на S. аureus (изпревар-вайки S. pneumoniae и H. influenzae) би могъл да отразява връзката на S. aureus, като етиологичен агент на CAPs и по - тежкото протичане на стафи-лококовата пневмония, което всъщност е главния фактор, повлияващ решението за хоспитализа-ция на пациенти с САРs. По-често S. aureus, осо-бено methicillin-резистентните S. aureus (MRSA), се асоциират с вътреболнични пневмонии. Един сравнително нов проблем, свързан с етиология-та на пневмониите, представляват придобитите в обществото MRSA (3).

MEM

IMP

LVX

CIP

AM

G

CAZ

CXM

CF

AMC

4

0

0

4

1

4

8

9

19

15

%

AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CF, cephalothin; CXM, cefuroxime;

CAZ, ceftazidime; G, gentamicin; AM, amikacin; CIP, ciprofloxacin;

LVF, levofloxin; IMP, imipenem; MEM, meropenem

0 5 10 2015

Легенда:

ST

LVF

CIP

CLR

AZM

CRO

CXM

AMC

A

3

6

0

0

24

13

2

6

38

%

A, ampicillin; AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CXM, cefuroxime;

CRO, ceftriaxone; AZM, azithromycin; CLR, clarithromycin; CIP, ciprofloxacin;

LVF, levofloxacin; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole

0 10 20 4030

Легенда:

33




флуорохинолоните (ciprofloxacin, levofloxacin), аминогликозидите (gentamicin, amikacin) и це-фалоспорините от втора и трета генерация (cefuroxime, ceftazidime) (Фиг. 3).

Особено важен е въпросът, касаещ резис-тентността към цефалоспорините от III-та ге-нерация, която е показателна за продукция на широкоспектърни β-лактамази (ESBLs). В на-стоящото проучване, изолатите K. pneumoniae, продуценти на ESBLs, се доказват в относително нисъкпроцент(8%),катосаснапълносъхране-на чувствителност към карбапенемите imipenem иmeropenem(0%резистентност).Засравнение,изолатите K. pneumoniae, продуциращи този тип ензими, но причиняващи инфекции на ури-нарния тракт, в скорошно наше проучване се идентифициратв48-55%.Появатаиразпростра-нението на ESBLs продуциращи щамове е много-факторно обусловен процес, но сред сигурните рискови фактори е антибиотичната свръхупо-требата. При проследяване на тоталната анти-биотичната консумация в болницата за периода 2006 – 2008 г. се установява тренд към нараства-не – от 26.4 DDD/100 легло-дни през 2006г. до съответно 33.6 и 39.7 през 2007/2008г. Употре-бата на ceftriaxon и ceftazidime в същия период е постепенно нарастваща и достига фактор 3.1 (2008г.), като е налице почти трикратно увели-чение в сравнение с 2004г. (5). В този смисъл по-вишената употреба на посочените антибиотици корелира с тенденцията за увеличаване дела на ESBLs продуцентите, проследени във времето. Широкоспектърните β-лактамази са придобитиензими, които кодират резистентност към ши-рокоспектърните цефалоспорини (III-та и IV-та генерация), но са неактивни срещу карбапене-мите. Imipenem и meropenem са първо сред-ство на избор при инфекции, причинени от ESBL продуциращи бактерии. Националната система за надзор на антибиотичната резистентност съ-общава за 2008г. по-високи нива на ESBLs проду-центи сред болнични респираторни изолати K. pnеumoniae(14.7%),кактоипо-високотносите-лендялнарезистентнoсткъмgentamicin(14.5%)и ciprofloxacin (11.8%) (2). В аналогично проуч-ване от Турция, авторите съобщават за доста по-високи нива на резистентност към цефало-спорините от III-та генерация (29%), cefuroximе(53%)иamoxicillin/clavulanicacid(93%)(11).Ма-щабно проучване на нозокомиалните пневмо-нии в САЩ от 2004г. демонстрира много близки до нашите резултати, касаещи цефалоспорините от III-та генерация и хинолоните. Средният отно-сителен дял на ЕSBL K. pneumoniaeе5.4%,аре-зистентността към ciprofloxacin и levofloxacin e в границите3.3–3.4%(12).

Haemophillus influenzaeСредство на избор за лечение на инфекциите,

причинени от H. influenzae, са аминопеницили-ните. След 1974г. се отбелязва нарастване ниво-то на тази резистентност, свързана с участието на ензимни и не-ензимни механизми (продукция на β-лактамази, промяна в пеницилин-свърз-ващите протеини (РВРs)). Смята се, че увеличе-ната употребата на орални цефалоспорини и amoxicillin/clavulanic acid е допринесло за поява-таиразпространениетонаβ-лактамазане-про-дуциращите ampicillin резистентни щамове H. influenzae (BLNAR).

BulSTARсъобщаваза25%резистентностнаH. influenzae към ampicillin в България (2). Установе-ната в представеното проучване резистентност (38%)епо-високаотсъобщенатавнационалнитеданни, както и от резултатите, съобщени в ма-щабни английски, испански и канадски проучва-ния,обхващащипериода1999–2006г. (15.45%;15.7%;19.3%)(17,18).Вподкрепанатезифакти,трябва да се отбележи, че данните от големи Ев-ропейски и световни проекти показват много големи интеррегионални различия, нo средно резистентността към ampicillin се движи между 15.5%и16.9%,проследенавпериода1998–2005г. (13, 14).

В представеното проучване установяваме, че продуцентинаβ-лактамаза(BL)средпроучвани-тещамовеса33%,аβ-лактамазане-продуцира-щите ampicillin-резистентни H. influenzae, съот-ветно5%отизолатите.Споредлонгитудиналнопроучване, проведено в 11 европейски държа-ви от Jansen и колектив в периода 2004 – 2005 г.,процентътнаBLиBLNARемежду0%и17.6%(средно7.6%заBL)имежду0%и33.9%(средно8.8%заBLNAR)(14).Aвторитеустановяват,чене-зависимо от големите вариации в отделните дър-жави, за периода 1997 – 2005 г. резистентността към amoxicillin в Европа показва тенденция да намалява за сметка на намаляване броя на BL-продуциращите щамове, докато процентът на BLNAR се запазва относително постоянен.

Фиг. 4. Резистентност на изолати H. influenzae (n=135) от храчки на хоспитали-зиранипациенти(в%).

Фиг. 5. Резистентност на изолати S. pneumoniae (n=113) от храчки на хоспита-лизиранипациенти(в%).

MEM

IMP

LVX

CIP

AM

G

CAZ

CXM

CF

AMC

4

0

0

4

1

4

8

9

19

15

%

AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CF, cephalothin; CXM, cefuroxime;

CAZ, ceftazidime; G, gentamicin; AM, amikacin; CIP, ciprofloxacin;

LVF, levofloxin; IMP, imipenem; MEM, meropenem

0 5 10 2015

Легенда:

ST

LVF

CIP

CLR

AZM

CRO

CXM

AMC

A

3

6

0

0

24

13

2

6

38

%

A, ampicillin; AMC, amoxicicllin/clavulanic acid; CXM, cefuroxime;

CRO, ceftriaxone; AZM, azithromycin; CLR, clarithromycin; CIP, ciprofloxacin;

LVF, levofloxacin; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole

0 10 20 4030

Легенда:

ST

T

CLI

MXF

CIP

ERY

G

AMC

OX

10

7

17

12

18

24

8

25

22

%

OX, oxacicllin; AMC, amoxicillin/clavulanic acid; G, gentamicin;

ERY, erythromycin; CIP, ciprofloxacin; MXF, moxifloxacin; CLI, clindamycin;

T, tetracycline; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole.

0 5 15 302510 20

Легенда:

ST

T

CLI

MXF

AZT

ERY

OX

6

32

30

2

13

14

36

%

OX, oxacicllin; ERY, erythromycin; AZT, azithromycin; MXF, moxifloxacin

CLI, clindamycin; T, tetracycline; ST, trimrthoprim/sulfomethoxazole

0 10 20 4030

Легенда:

34





Фиг. 6. Резистентност на изолати S. aureus (n=151) отхрачкинахоспитализиранипациенти(в%).

В проучваната колекция от щамове установя-ваме напълно съхранена активност на ceftriaxon и levofloxacin (0% резистентност), следвани отcefuroxime (2%) и ciprofloxacin (3%). Тези анти-биотици са отлична алтернатива за терапия на респираторни инфекции, причинени както от BL, така и от BLNAR H. influenzaе. Нашите резул-тати са много близки до данните, съобщавани от BulSTAR за резистентността на болнични изола-ти H. influenzae в България за 2009г., както и тези представени от Европейски и международни проучвания (2, 13, 14).

В настоящото проучване след ampicillin, с най-редуцирана активност са макролидните ан-тибиотици clarithromycin (24% резистентност)и azithromycin (13% резистентност). Някои про-учвания използват едновременно CLSI и PK/PD граничните стойности при изпитване чувстви-телността на H. influenzae към макролидни анти-биотици и отчитат много големи различия между полученитерезултати,например:99.3%чувстви-телност споредCLSI срещу5.1%чувствителностспоред PK/PD (18). Аlexander Project използва PK/PD интерпретативните стойности и отчита чувст-вителносткъммакролидисамов1.2%отвсички8523 тествани изолати (13). Някои проучвания вър-ху остър среден отит, съобщават, че H. influenzae клинично „се държи” като макролид резистентен микроорганизъм, поради бактериологичните не-успехи при пациенти, инфектирани с H. influenzae, независимо от in vitro чувствителността, опреде-лена според CLSI интерпретативните гранични стойности (8). В настоящата работа е използ-ван CLSI стандарта. Смята се, че активността на макролидите срещу H. influenzae е относително слаба, поради което те рядко се използват и не се препоръчват при животозастрашаващи респира-торни инфекции, причинени от този патоген (10).

Грам-положителни бактерииStreptococcus pneumoniaeДо 1970г. инфекциите причинени от S.

pneumoniae успешно са лекувани с β-лактамниантибиотици. По данни на Alexander Project, све-товната разпространеност на пеницилиновата резистентност сред изолати S. pneumoniae в пе-риода1998–2001 г. еоколо18.2% (13).Споредпо-нови данни, съобщени от ЕАRSS (Европейска система за надзор на антибиотичнaта резис-

тентност), за 2009г. сред общо 11 055 изолата S. pneumoniae oт 27 държави, oтносителният дял нанечувствителнитее7.5%,катосредтях41.5%са идентифицирани като резистентни (9). Отно-сителният дял на нечувствителните изолати в различните държави показва вариации между 1-5%и25-50%.В14отпроучваните27държави,нечувствителносттаепод10%.Всъщотомащаб-но проучване, тенденциите, изчислени за пе-риода 2006 – 2009 г. показват, че в три от 22-те мониторирани държави (България, Ирландия и Люксембург) има сигнификантно увеличение на дела на нечувствителните изолати към penicillin, като за2009г. тойе съответно37%, 20%и19%(9). Получените от нас резултати, касаещи пени-цилиноватанечувствителност (36%,Фиг.5)савунисон с тези данни и показват дискретно увели-чениевсравнениетосотчетенитенива(33.3%)ваналогично наше проучване от 2006г. (1).

Въпреки съществуващия проблем в послед-ните години с развитието на резистентност в S. pneumoniae към penicillin, днес средство на първи избор за начална емпирична терапия на амбулаторно лекувана CAP, както и в случа-ите на лека или среднотежка CAP, но лекува-на в болнични условия, остават β-лактамнитеантибиотици: penicillin, аминопеницилини (amoxiclillin),β-лактами/β-лактамазниинхибито-ри (amoxiclillin/clavulanic acid) и цефалоспорини (3). С изключение на пневмококовите менинги-ти, използването на антибиотик от групата на β-лактамитевмаксималнадозаеусловиезадо-бър резултат и в случаите, когато причинителят е S. pneumoniae с интермедиерна чувствителност към penicillin (МПК на penicillin 0.1-1.0µg/ml) (3).

Редица литературни източници съобщават за повишаване резистентността на S. pneumoniae и към марколидните антибиотици. Според Alexander Project (1998 – 2001 г.) световната раз-пространеност на резистентността към макро-лиди е 24.6%, като в европейските страни тяварира в широки граници, и е между 1.5% заЧехияи53%въвФранция(13).Спореддокладана EARSS oт 2009г., делът на нечувствителните към макролиди S. pneumoniae в Европа за 2009г. се движи подобно на този на penicillin-нечувст-вителните:между1-5%и25-50%заразличнитедържави, като най-висок е в страни от Южна и Източна Европа (9). Не е установена сигнифи-кантна тенденция за увеличаване на макро-лидната резистентност, проследена за четири годишен период (2006 – 2009 г.), като средно за Европа, от общо проучените 10 934 изолата, макролид-нечувствителните S. pneumoniae са 13.4% (9). Резистентността към erythromycin иazithromycin, установена в нашето проучване съвпадастезистойности(13-14%)иевсъответ-ствие с националните данни за болнични изола-ти S. pneumoniae (2). Относително съхранената активност на тези препарати предполага по-на-татъшната им широка употреба при пневмонии. Не бива да се забравя обаче, че честата употре-банане-β-лактамниантибиотициприинфекции,причинени от S. pneumoniae, е типична за стра-ни, в които се съобщават високи нива на пеници-линова резистентност. Такова реактивно пред-писване увеличава селективния натиск върху не-β-лактамните антимикробни лекарственисредства (специално макролиди и нови хино-

ST

T

CLI

MXF

CIP

ERY

G

AMC

OX

10

7

17

12

18

24

8

25

22

%

OX, oxacicllin; AMC, amoxicillin/clavulanic acid; G, gentamicin;

ERY, erythromycin; CIP, ciprofloxacin; MXF, moxifloxacin; CLI, clindamycin;

T, tetracycline; ST, trimethoprim/sulfomethoxazole.

0 5 15 302510 20

Легенда:

ST

T

CLI

MXF

AZT

ERY

OX

6

32

30

2

13

14

36

%

OX, oxacicllin; ERY, erythromycin; AZT, azithromycin; MXF, moxifloxacin

CLI, clindamycin; T, tetracycline; ST, trimrthoprim/sulfomethoxazole

0 10 20 4030

Легенда:

35




лони), което може да обясни възникването на динамични промени в нивата на резистентност. Установяваната често двойна резистентност (β-лактамна и макролидна) потвърждава, че впрактиката употребата на антибиотици от коя да е от тези две групи, ще увеличи резистентността към представители на другата група. Така разши-рената макролидна употреба е считана като гла-вен двигател за увеличаване резистентност на S. pneumoniaeкъмβ-лактамнитеантибиотици(9).

Staphylococcus aureusНастоящото проучване показва, че S. аureus е

сред важните причинители на пневмонии при хоспитализирани пациенти, заемайки трето място по честота на изолируемост. За проследя-вания период установяваме относително висок дял на methicillin-резистентните S. aureus (MRSA) (22%),койтоепо-високотсредниязаБългарияотносителен дял на MRSA сред болнични изола-тиотхрачки(14,9%)(2).Американскиавторисъ-общават дори за по-висок дял на пневмониите, причинени от MRSA (24.6 – 43.5%) в пациенти,при които се налага хоспитализация (15).

Практически penicillin е загубил своята актив-ност срещу S. aureus (85% резистентност, непо-казани данни), което се обяснява с механизма на метицилинова резистентност и с продукцията на пеницилинази. Като цяло чувствителността на изолатите S. aureus към другите групи анти-микробни средства (clindamycin, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, gentamicin, ciprofloxacin) e съхранена и е в рамките на 82-93% (Фиг. 6). С най-слаба активност (под 80%)са amoxicillin/clavulanic acid и erythromycin. Чувствителността на S. aureus (вкл. МRSA) към гликопептидните антибиотици (vancomycin, teicoplanin) и оксазолидиноните (linezolid) е на-пълно запазена (0%резистентност; непоказаниданни), което е в съответствие с резултатите от национални проучвания (2).

ЗаключениеВажен фактор за прогнозата при пациенти с

пневмония е адекватността на началната емпи-рична терапия. Ранното започване на антибио-тично лечение (в първите 24 часа, за предпочи-тане 12 часа), към което респираторният патоген е чувствителен, се асоциира с много добър краен изход. С цел да се оптимизира емпиричното ле-чение (особено при нозокомиални пневмонии), е необходимо да се извършва активен скрининг сред пациентите за рискови фактори за развитие на инфекции, свързани със здравното обслужва-не и когато тези фактори се идентифицират, да се лекува с комбинация от антимикробни лекар-ствени средства, насочени срещу MRSA и потен-циално резистентни Грам-отрицателни бакте-рии. Установено е, че неуспеха или пасивността при идентифициране именно на рисковите фак-тори е най-честата причина за назначаване на неподходяща начална емпирична терапия при тежки инфекции (16). Ето защо клиницистите, които лекуват пациенти с пневмония, трябва да са наясно с рисковите фактори при всеки кон-кретен болен, да са информирани за най-често изолираните патогени в съответната клиника (т.нар. епидемиология на болничното отделе-ние), както и да са запознати с актуалните тен-денции, касаещи антибиотичната им чувствител-ност (т.нар. микробна екология). Тези данни се обезпечават от локални надзорни проучвания. В този смисъл, представянето на епидемиоло-гични и микробиологични данни за етиологията на пневмониите в хоспитализирани пациенти на УМБАЛ «Св. Марина» е ценно за терапевтичното поведение и обсъждането на алтернативни под-ходи в конкретните клинични случаи.

Книгопис:1. Божкова, К., Т. Стоева. Чувствителност на болнични изолати Streptococcus pneumoniae към някои антибиотици. Съвременна медицина, 2007, LVIII, 5-6, 61-67.2. Българска Асоциация на Микробиолозите. http://www.bam-bg.net/pages/RESISTANCE_BulSTAR_2008.xls.3. Българско Дружество по белодробни болести. Пневмонии, придобити в обществото. Актуални насоки за поведение при възрастни. Становище на българската работна група.

Българско Дружество по белодробни болести 2007.4. Гачева, Н., М. Тодорова, В. Войнова, Т. Каменова. Вътреболнични инфекции в Р. България през 2005-2006. Инф журнал, 2008, №3, 4-32.5. Стоева, Т., К. Божкова, В. Снегарова, М. Божкова. Динамика в резистентността на най-честите бактериални изолати в УМБАЛ “Св. Марина” – Варна и употребата на някои антибио-

тици в периода 2004 – 2008. Медицински преглед, 2010; XLVI, №3:67-72.6. Стратева, Т. Микробиологични и молекулярно-генетични изследвания върху механизмите на резистентност и факторите на вирулентност на клинични щамове Pseudomonas

aeruginosa. Автореферат на дисертационен труд за присъждане на образователна и научна степен „доктор”. София, 2008.7. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 7th edn. Approved Standard M7-A7. Wayne, PA: CLSI, 2007. 8. Dagan, R., E. Leibovitz. Bacterial eradication in the treatment of otitis media. Lancet Infect Dis, 2002, 10 №2, 593-604.9. European Center for Disease Prevention and Control. Antimicrobial Resistance Surveillance in Europe 2009. Annual report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network

(EARS – Net). Stockholm: ECDC; 2010.10. Felmingham, D., C. Feldman, W. Hryniewicz, et al. Surveillance of resistance in bacteria causing community – acquired respiratory tract infection. Clin Microbiol Infect, 2002, 8, №2, 12-42.11. Gonlugur, U., M. Bakici, I. Akkurt et al. A susceptibility patterns among respiratory pathogens of Gram-negative bacilli in a Turkish university hospital. BMC Microbiology, 2004, 4:32

doi:10.1186/1471-2180-4-32.12. Gums, J. Nosocomial respiratory pathogens: trends in antibacterial resistance, 1995 – 2003. Results of the Antimicrobial resistance management program. Chest, 2004, 124, №4, 717S.13. Jacobs, M, D. Felmington, P. Appelbaum, R. Grüneberg, and the Alexander project group. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired

respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother, 2003, 52, №2, 229-246.14. Jansen, W., A. Verel, M. Beitsma, et al. Longitudinal European Surveillance Study of antibiotic resistance of Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother, 2006, 58, №4, 873 – 877.15. Kollef, M., A. Shorr, Y. Tagak et al. Epidemiology and outcomes of health – care- associated pneumonia. Results from a large US Database of culture-positive pneumonia. Chest , 2005, 128,

№6, 3854 – 3862.16. Micek, S., K. Kollef, R. Reichle, et al. Health – care- associated pneumonia and community-acquired pneumonia: a single - center experience. Antimicrob Agent Chemother, 2007, 51, №10,

3568 – 3573. 17. Morrissey, I., K. Maher, L. Williams et al. Non-susceptibility trends among Haemophilus influenzae and Moraxella catarrharis from community-acquired respiratory tract infections in the UK

and Ireland, 1999-2007. J.Antimicrob Chemother., 2008, 62, №2, 97-103.18. Pérez-Trallero, E., J. Martín-Herrero, A. Mazón, et al. Antimicrobial Resistance among Respiratory Pathogens in Spain: Latest Database Changes over 11 Years (1996 - 1997 to 2006 - 2007).

Antimicrob Agents Chemother, 2010, 54, №7, 2953-2959.

Кореспонденция:д-р Теменуга Жекова Стоева, дмМедицински Университет, Катедра Микробиология и Вирусологиягр. Варна 9001ул. „Марин Дринов” 55 e-mail: [email protected]

36

РезюмеЦелта на настоящето проучване беше да се оцени честотата на депресивните симптоми при

пациенти с нарушения в дишането по време на сън и да се определи зависимостта им от те-жестта на дихателните нарушения и промените в архитектониката на съня; да се оцени ефекта на BiPAP по отношение на депресивността и сънливостта на първия, третия и шестия месец от лечението.

Материал и методи: Изследването е проведено при 58 пациента с полисомнографски доказа-на обструктивна сънна апнея. Ползван е 64 канален полисомнограф – Compumedics. Оценката на кръвните газове е направена с апарат RapidLab. Приложена е нощна капнография за опреде-ляне на нивата на въглероден диоксид в издишан въздух чрез апарат LifeSense LS1-9R (Nonine). Оценката на депресията е направена чрез скалата на Zung. Резултати: По скалата на Zung при 30отизследванителицаеустановенадепресия.Двадесетиединпациента(36.2%)сасвероятналекадепресия;седем(12.1%)–сумеренаидвама(3.4%)стежкадепресия.Двадесетиосемпа-циента(48.3%)сабилибездепресивнисимптоми.Анализътнапоказателите,характеризиращинарушенията на дишането по време на сън (апнея индекс, хипопнея индекс, апнея-хипопнея индекс) показват, че те не оказват влияние за развитието на депресия. Подобни са и резултатите по отношение на параметрите на кръвните газове по време на сън. Не се наблюдава връзка между интермитентната хипоксия, оценена с десатурационния индекс или с времето за сън при сатурацияпод90%.Налицеетенденциязаграничназависимостмеждунощнатахиперкапнияи депресията. Фрагментацията на съня (араузъл индексът) показва статистическа зависимост с вероятността за развитие на депресия. Изводи: Налице е връзка между нарушенията на диша-нето по време на сън и развитието на депресивни епизоди. Тя се обяснява с въздействието на различни фактори: боди-мас индекс, aраузъл индекс и фрагментация на съня. Интермитентната хипоксия, определена с десатурационния индекс или продължителността на съня със сатура-цияпод90%неестатистическизначимосвързанасразвитиетонадепресивноразтройство.

Ключови думи: депресивни епизоди, нарушения на дишането по време на сън, интермитент-ната хипоксия, фрагметнация на съня

р. Билюков, Ц. Мондешки, р. Чернева, О. Георгиев, д. Петрова

УМБАЛ „Александровска”, Медицински Университет – София

деПресиВни сиМПТОМи При ПаЦиенТи с диХаТеЛни нарУШениЯ ПО ВреМе на сън



37

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПА-ЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ ПО ВРЕМЕ НА СЪН



DEPRESSIVE SYMPTOMS IN PATIENTS WITH RESPIRATORYDISORDERS DURING SLEEP

AbstractThe aim of the study is to describe the frequency of depression among patients with SDB; to

determine whether there is an association between the severity of SDB and sleep fragmentation with depression; to evaluate the effect of BiPAP therapy on depressive symptoms and sleepiness on the first, third and sixth month of treatment.

Material and method: Fifty-eight patients with polysomnographically proven sleep disordered breathing have partcipated in the study. A 64-channel polysomnograph – Compumedics, have been used. The acid-base analysis was done with RapidLab apparatus. The overnight capnography in exhaled air was performed by LifeSense LS1-9R (Nonine) capnograph. The degree of depression was scored using Zung scale. Results: Based on Zung score thirty patients have depressive symptoms. Twenty one (36.2%) have light; seven (12.1%) have moderate and two (3.4%) are with severedepressive symptoms.Twenty eight patients (48.3%) have no depressive symptoms.The analysisof the parameters that characterize SDB (apnea index, hypopnea index, apnea-hypopnea index) show that they have no influence regarding the occurrence of depression. Similar are the results concerning the parameters of acid-base disorders during sleep. No association could be observed betweenintermittenthypoxia-desaturationindexandthedurationofsleepinsaturationunder90%.In contrast a borderline association between overnight hypercapnea in exhaled air and depressive symptoms could be found. Sleep fragmentation (arousal index) has a statistical significance with the probability of having depression. Conclusions: There is a versatile and complex association between SDB and depression. It could be attributed to the influence of diverse factors: body-mass index, arousal index, sleep fragmentation. Intermittent hypoxia, the desaturation index or the duration of sleepwithsaturationunder90%areofnosignificantimportanceforthedevelopmentofdepression.

Key words: depressive episodes, respiratory disorders during sleep, intermittent hypoxia, sleep fragmentation

R. Biliukov, Tz. Mondeshki, R. Cherneva, О. Georgiev, D. Petrova

UMHAT “Alexandrovska”, Medical University - Sofia

38

ДЕПРЕСИВНИ СИМПТОМИ ПРИ ПА-ЦИЕНТИ С ДИХАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ

ПО ВРЕМЕ НА СЪН



ВъведениеВръзката между обструктивната сънна апнея

(ОСА) и депресивните симптоми е обект на множество проучвания през последните две десетилетия (2, 4, 5). Бе доказано наличието на двупосочна връзка между тези разстрой-ства (6). Осемстотин от 100 хиляди индивида са с анамнеза за голям депресивен епизод и имат дихателни нарушения по време на сън, като при 20% от пациентите, страдащи отедното разстройство, се проявява и другото (6). Популацията от пациенти с ОСА е хетеро-генна, с тенденция към повишена болестност с напредване на възрастта. Честотата на ОСА е сигнификантно по-висока при мъжете в срав-нение с жените, с тенденция към изравняване след менопаузата. OСA може да засегне повече от50%отиндивидитенад65годишнавъзраст,като честотата на депресивните симптоми можедадостигнедо26%всъщатавъзрастовагрупа (17).

Златен стандарт за лечението на ОСА е при-лагането на неинвазивна вентилация с про-дължително положително налягане (СРАР), или положително налягане с две нива (BiPAP), което механично поддържа отворени горните дихателни пътища по време на сън (7, 8). Раз-личните проучвания за влиянието на лечение с СРАР върху депресивните симптоми дават про-тиворечиви резултати (2, 7, 8).

Честотата на коморбидитета ОСА-депре-сия не се оценява достатъчно в клиничната практика. Депресивните симптоми често се припокриват със симптомите на ОСА. Интер-дисциплинарен подход и личния контакт ле-кар-пациент са необходимо условие за успех на лечението. Ранното диагностициране и те-рапия на ОСА са предпоставка за добро пси-хично състояние и социално функциониране. Необходими са нови проучвания за да се уточ-ни причинно-следствената връзка между две-те състояния и потенциалните патогенетични механизми в основата й.

ЦелДа се оцени честотата на депресивните симп-

томи при пациенти с нарушения в дишането по време на сън, и да се определи зависимостта им от тежестта на дихателните нарушения и промените в архитектониката на съня.

МатериалИзследването е проведено в лаборатория по

сънна апнея към КПВБ, УМБАЛ „Александров-ска” за периода март-септември 2009г. Оценка-та на депресията е направена при 58 пациента с полисомнографски доказана обструктивна сънна апнея. За целта са ползвани описаните по-долу скали. По скалата на Zung при 30 от из-следваните лица е налице депресия. Съгласно МКБ критериите с депресивен епизод са били само 12 пациента.

Пациентите са били на средна възраст 50.14г. (± 10.26), със среден боди мас индекс (тегло/височина) – 38.89 (± 6.62). Характеристиките на

изследваната група са описани в таблица 1.Нито един от пациентите не е бил на неинва-

зивна вентилация, не е ползвал антидепресан-

Табл. 1 Характеристика на пациентите в изслед-ваната група.

58

40

18

50.14г. (± 10.26)

172.39сm (± 9.09)

115.79kg (± 21.64)

38.89 (± 6.62)

Общ брой пациенти

мъже

жени

Средна възраст

Средна височина

Средно тегло

Среден БМИ

ти или друг вид лечение, което би повлияло на изследваните параметри. При двадесет и осем от изследваните лица е започнато лечение с неинвазивна вентилация (BiPAP, DV55SE). При тях е проследено нивото на депресивност-та в динамика, в рамките на първия, третия и шестия месец от началото на терапията, като всички пациенти са били с много добър ком-плайънс–над90%.Всичкиучастницисабилизапознати с целта на проучването и са подпи-сали информирано съгласие за участие.

Методи1. Клинични: анамнеза и соматичен статус,

витални показатели (ръст, тегло, боди мас ин-декс – БМИ, артериално налягане, пулсова и дихателна честота).

2. Изследване на психичен статус.Диагнозата депресивен епизод е поставена

въз основа на критериите на МКБ – 10. Според МКБ – 10 депресивният епизод се дели на лек, умерено тежък и тежък в зависимост от проя-вените симптоми и тежестта им (1). За оценка на тежестта на депресивните симптоми са из-ползвани скалите на Zung и Хамилтън за де-пресия.

Скалата на Zung е самооценъчна и се състои от 20 въпроса, свързани с най-често срещани-те симптоми при депресия. На всеки въпрос се поставя оценка от 1 до 4 точки. Ако сумата от всички въпроси е под 40, това говори против наличието на депресивно състояние. Стойно-сти от 41 до 47 се срещат при леки депресии, от 48 до 55 – при умерени депресии, над 55 – при тежки депресии.

Скалата на Хамилтън се използва като ос-новен стандарт. Целта на тази скала е чрез оп-ределяне доколко е сериозно състоянието на депресия на пациента, да се назначи точното лечение. Тестът може да се проведе преди за-почване на лечението и отново след опреде-лен период от началото на терапията. Скалата на Хамилтън е тестов механизъм за измерва-не степента на симптомите на депресия при отделните пациенти, обикновено такива, при които със сигурност е установено наличието на депресия. Въпросникът се състои от 17 или 21 теми. В проучването е използван вариантът с 21 теми, с оглед по-прецизна оценка на пси-

39




Табл. 2. Разпределение на пациентите по степени на тежест на депресиията по скалата на Zung.

21(36.2%)

7(12.1%)

2(3,4%)

лека депресия

умерена депресия

тежка депресия

хичния статус. 3. Инструментални и лабораторни методи.Кръвно-газовият анализ е осъществен с апа-

рат RapidLab. Изследвана е артериална кръв от радиалната артерия.

Нощната капнография е мониториране на парциалното налягане на въглеродния диок-сид чрез ниво на СО

2 в издишания въздух. Кап-

нографията е проведена чрез апарат LifeSense LS1-9R (Nonine) – комбиниран перкутанен пул-соксиметър и капнограф за измерване на въ-глероден диоксид в издишания въздух.

Диагнозата сънна апнея е поставена чрез полисомнографски запис, когато са налице над 5 епизода на обструктивни или централ-ни апнеи/хипопнеи на час (апноично-хипоп-ноичен индекс – АХИ), съответно при ОСА и ЦСА. Полисомнографията e осъществена чрез 64-канален полисомнограф Compumedics.

В зависимост от АХИ се различават съответ-но лека сънна апнея при АХИ над 5 и по-малко от 15; умерена по тежест сънна апнея при АХИ над 15 и по-малко от 30; и тежка сънна апнея при АХИ над 30.

4. Статистически методи.Статистическата обработка на данните е

осъществена чрез SPSS v.19. За проверка на разпределението е приложен методът на Кол-могоров-Смирнов. Използвани са методите на дескриптивна статистика за характеризиране на централната тенденция и на параметрите на разсейване. За определяне на наличието и степента на асоциация между изследваните параметри е приложен корелационен анализ. Силата на връзката е описана с помощта на ко-релационния коефициент на Пиърсън. Прило-жен е методът на линейна регресия за просле-дяване в динамика на промяната на степента на сънливост и депресия под влияние на неин-вазивната вентилационна терапия. За статис-тическа сигнификантност при нулева хипотеза се приема ниво на значимост р < 0.05.

Резултати 1. Храктеристика на показателите за де-

пресивност и сънливост.Отизследванитепациентиприседем(10.7%)

еналицелека,приединадесет(19.7%)–умере-на,причетиридесет(69.6%)–тежкапостепенсънна апнея. Средният апноично-хипопнои-чен индекс за цялата група пациенти е 55.13

Фиг. 1. Разпределение на общия брой пациенти в зависимост от АХИ.

AHI-3

AHI-2

0 5 10 15 20 25 30 35

AHI-1

(± 30.33). Сънливостта по скалата на Epoworth е средно 11.6 (± 6.09) (Табл. 2). Разпределени-ето на пациентите в зависимост от тежестта на сънна апнея и апноично-хипопноичния ин-декс са отразени на фигура 1.

Според МКБ класификацията – седем паци-ента (12,06%) са били с лек, а пет (9,1%) сабили с умерен по тежест депресивен епизод. Останалите46(78,84%)пациентинесаотгова-ряли на критериите по МКБ – 10 за депресия. Няма пациенти с тежък депревсивен епизод.

Средният сбор от точки по скалата на Zung за цялатагрупае42.7(±7.47).21пациента(36.2%)сасвероятналекадепресия;седем(12.1%)сасвероятнаумерена;идвама(3,4%)сасвероятнатежка депресия. 28 пациента (48.3%) са билибез депресивни симптоми (Табл. 2).

2. Характеристика на нарушенията в ди-шането и кръвните газове по време на сън.

2. 1. Характеристика на нарушенията в диша-нето по време на сън.

Характеристиката на нарушенията в диша-нето на изследваната група пациенти е напра-вена чрез следните индекси: индекс за апнея; индекс за хипопнея; апноично-хипопноичен индекс; индекс за смесена апнея; и индекс за централна апнея. Оценката на промяната в кръвните газове, съпътстваща нарушенията в дишането по време на сън е осъществена чрез определянето на индекс на средна десатура-ция, продължителност на съня при сатурация под90%,минималнасатурацияповремесън,продължителност на съня при нива на СО

2

над 45mmHg (издишан въздух). Средният ин-декс на апнея за цялата група пациенти е 28.54 (±27.04), на хипопнея – 24.05 (±19.88). Индексът на смесените апнеи е 2.03 (±4.86). При 20 паци-енти са налице и централни апнеи със среден индекс на централните апнеи – 1.26 (± 2.76).

2. 2. Характеристика на нарушенията в кръв-ните газове по време на сън.

Средните нива на десатурация, които се на-блюдават по време на апноично-хипопноич-нитепаузие9.75%(±5.04)сминималнинивана

Фиг. 2. Разпределение на общия брой пациенти в зависимост от АХИ.

0 10 20 30 40 50 60

Апноичен индекс

Хипопноичен индекс

Апноично-хипопноичен индекс

Индекс за смесенаапнея

Индекс за централниапнеи

40





десатурация–3.7%(±1,8),максимални–19.9%(± 4,9). Времето на сън, прекарано със сатура-цияпод90%зацялатагрупаесредно46.85min(± 161.27), като минималната продължителност е 19min, а максималната 1 220 минути.

Нивата на хиперкапния са определени чрез нощна капнография в издишан въздух. Сред-ната продължителност на съня с нива на въгле-роден диоксид над 45mmHg е 4.93min (± 9.8) с максимална продължителност в рамките на групата 51.22min.

3. Характеристика на фрагментацията на съня при всички изследвани пациенти.

Оценката на съня е резлизирана чрез оха-рактеризиране на средната му продължител-ност за цялата група, както и на отделните му фази (фаза - 1, 2, 3, 4 на non-REM съня и REM – фазата). Анализиран е aраузъл индексът и ефи-касността на съня. Отбелязан е средният пери-од до заспиването, както и средният период до настъпване на REM – фазата.

Средната ефективност на съня при изследва-нитепациентие79.06%(±19.43)сминималнаефективност съответно – 19% и максимална100%.Средниятиндекснасъбуждане(arousalindex) е 36.53 (±21.45).

Времето до заспиването (sleep latency) е средно – 10.96min (± 26.21), а това до настъпва-не на REM – съня е 81.16min (± 84.40).

Средната продължителност на фаза 1, фаза 2, фаза 3, и фаза 4 на non-REM и REM съня са отбе-лязани в таблица 4.

Зависимост на депресията от фактори, ха-рактеризиращи ОСА

1. Зависимост на депресията от възрастта и степента на затлъстяване.

В изследваната група пациенти е налице тенденция за преобладаване на депресивните състояние сред по-младата възрастова група (20-40г.) – без да се достига до значима статис-тическа зависимост между възрастта и разви-тието на депресия. Статистически значима е асоциацията между степента на затлъстяване, оценена чрез БМИ и депресията – р=0.006, r=0.368 (Фиг. 3).

2. Зависимост на депресията от наруше-нията в дишането по време на сън.

Според получените резултати не се установя-ва статистическа зависимост между показатели-те за нарушенията в дишането по време на сън (индекс за апнея, хипопнея, апноично-хипоно-ичен индекс, индекс за смесена апнея и индекс за централна апнея) и депресивните състояния, оценени по скалата на Zung (Табл. 5).

Зависимост на депресията от нарушенията в кръвните газове по време на сън.

Промяната в кръвните газове, съпътстваща нарушенията в дишането по време на сън, оп-ределена чрез индекса на средна десатурация, продължителност на съня при сатурация под 90%иминималнасатурацияповремесън,неса свързани с депресията, определена по ска-лата на Zung. Налице е гранична статистическа зависимост между продължителността на съня при нива на СО

2 над 45mmHg и депресивните

симптоми (Табл. 6).

Табл. 3 Показатели за нарушенията в кръвните газове по време на сън при всички изследвани пациенти.

9.75%(±5.04)

46.85min (± 161.27)

4.93min (±9.8)

Десатурационен индекс

Време (min) от съня с

SaO2<90%


PaCO2 > 45mmHg

Табл. 4. Показатели за на фрагментацията на съня при всички изследвани пациенти.

12.55min

(± 14.45)

38.33min

(± 17.93)

33.37min

(± 20.80)

10.86min

(± 14.58)

3.86min

(± 7.07)

non-REM

фаза 1 фаза 2 фаза 3 фаза 4REM

Фиг. 3. Връзка между степента на затлъстяване, оценена чрез БМИ и депресията.

0

2

4

6

8

10

12

14

16

BMI-1 BMI-2 BMI-3Боди мас индекс

Пац

иент

и с

депр

есия

Табл. 5. Зависимост на депресията от нарушения-та в дишането по време на сън.

r=0.016, р=0.907

r=0.116, р=0.396

r=0.133, р=0.328

r=0.165, р=0.223

r=0.080, р=0.557

Апноичен индекс

Хипопноичен индекс

Апноично-хипопноичен индекс

Индекс за смесена апнея

Индекс за централни апнеи

Сбор по скалата на Zung

Табл. 6. Зависимост на депресията от нарушени-ята в кръвните газове по време на сън при цялата група пациенти.

r=0.052, р=0.705

r=0.139, р=0.304

r=0.265, р=0.050

Десатурационен индекс


SaO2<90%


PaCO2 > 45mmHg

Сбор по скалата на Zung

4. Зависимост на депресията от фрагмента-цията на съня.

Анализът на данните за оценка на връзката между показателите за фрагментация на съня и депресията, определена чрез сбор по скалата на Zung, показват, че такава е налице единстве-но по отношение на индекса на събуждане – р=0.048, r=0.265.

41




Останалите показатели за характеризиране на сънната фрагментация – фаза – 1, 2, 3, 4 на non-REM съня, REM-фазата и ефективността на съня нямат асоциация със степента на депресия (Табл. 7).

Табл. 7. Зависимост на депресията от фрагмента-цията на съня.

r=0.097

р=0.475

r=0.213

р=0.116

r=0.185

р=0.173

r=0.015

р=0.911

r=0.098

р=0.471

non-REM

фаза 1 фаза 2 фаза 3 фаза 4REM

Табл. 8. Ефект на неинвазивната вентилация вър-ху депресията и сънливостта.

Фиг. 4. Връзка между индекса на събуждане и степента на депресия по скалата на Zung.

Фиг. 5. Ефект на неинвазивната вентилация върху депресията и сънливостта.

р=0.048, r=0.265Араузъл индекс

0

20

40

60

80

100

120

140

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57

Сбор по скала на Zung

Сбор по скала на Epoworth

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 месец 1 месец 3 месец 6 месец

5. Зависимост на депресията от сънли-востта – Epoworth скала.

Според нашите резултати степента на де-пресия не корелира със сънливостта, опреде-лена чрез Epoworth скалата (р=0.373, r=0.120).

Влияние на неинвазивната вентилация върху степента на депресия и сънливост

Двадесет и осем пациенти са били на неин-вазивна вентилация с BiPAP. Aнализът на да-нните показва, че в резултат на неинвазивната вентилация не настъпва значима динамика в степента на депресия на първия, третия и шес-тия месец от терапията в сравнение с депре-сивността при първата хоспитализация.

За разлика от депресията, нивото на сънли-вост значително намалява още през първия месец от лечението с неинвазивна вентила-ция, като след това не настъпва значима дина-мика (Табл. 8, Фиг. 5).

ОбсъжданеВ едно от първите проучвания за връзката

между ОСА и депресия Guilleminault и сътруд-ници (11) показват, че 24% от изследванитемъже с ОСА в миналото са посещавали психи-атър с оплаквания от тревожност и депресия, а Reynoldsисътрудници(22)докладват,че40%отпроучените мъже с ОСА отговарят на диагнос-тичните критерии за афективно разстройство,

р=0.678

р=0.679

Zung (1 месец)

Zung (3 месец)

Zung (6 месец)

р=0.001

р=0.747

р=0.255

Epoworth скала

Epoworth скала

Epoworth скала

с по-висок риск от депресия при пациентите с по-силно изразена дневна сънливост.

Подобни заключения правят Millmann и съ-трудници(16).При45%оттехнитеболнисОСАса налице депресивни симптоми по скалата на Zung (31).

Данните от проведеното от нас проучване са в подкрепа на получените до момента ре-зултати. В изследваната група пациенти се на-блюдава развитие на депресивни симптоми при27(40.8%),определенипоскалатанаZung.При анализ на влиянието на факторите, харак-теризиращи сънната апнея не се наблюдава статистически зависима връзка между апно-ично-хипопноичния индекс и депресивното състояние, определено по скалта на Zung за цялата група пациенти. Налице е тенденция за повишена честота на депресивни епизоди сред групата с тежка по степен сънна апнея. За потвърьждаване на тази теза е необходимо изследване при по-голяма група от пациенти.

За разлика от нашите резултати, 5 годишно лонгитудинално проучване Phillips и сътрудни-ци (18), не откриват сигнификантни депресив-ни симптоми при възрастни пациенти с относи-телно лека форма на ОСА (AХИ>5), в сравнение с контролната група без ОСА. Подобни са и резултатите на Pillar и Lavie (19). Те не наблю-дават връзка между дихателните нарушения и Symptom Check List 90 (SCL-90) при 2 271 души, предимно мъже, изследвани за ОСА.

Bardwell и сътрудници (25) правят заключе-ние, че фактори като възраст, пол, индекс на телесната маса и хипертония са в основата на корелацията между дихателните нарушения по време на сън и психичните прояви при 72 пациенти с ОСА в сравнение с 40 контроли.

Данните от това проучване потвърждават наличието на връзка между възрастовата ха-рактеристика и развитието на депресия при пациентите с ОСА. Наблюдава се обаче тенден-ция за по-голяма честота на депресивните епи-зоди при пациенти в по-младата възрастова група – 20-40г.

Индексът на телесната маса остава опреде-лящ и при изследваната от нас група от паци-енти. Това се потвърждава и от анализа на дан-ните в рамките на групата със сбор по Zung над 40. Всички пациенти със сбор над 40 са с тежък обезитет (БМИ>35).

42





Известно е, че както при пациентите с де-пресия, така и при тези с ОСА се наблюдава фрагментация на съня - преобладаване на повърхностните фази (фаза 1) и намален RЕМ и бавновълнов сън (фази 3 и 4). Bardwell и съ-трудници (13) сравняват група от 106 пациен-ти с и без ОСА по архитектониката на съня. Депресивните болни със съпътстваща ОСА показват ускорено заспиване (намаление на sleep latency) в сравнение с депресивните без ОСА. Пациенти с ОСА и депресивни симптоми имат по-голям относителен дял на RЕМ в срав-нение с пациенти с ОСА без депресивни симп-томи (13).

При нашите пациенти не се установява за-висимост между продължителността на отдел-ните фази и наличието на депресивни епизо-ди. Данните от хипнограмата, обаче показват, че има статистически зависима връзка между индекса на събуждане и наличието на крите-рии по МКБ – 10 за депресия, както и завишен резултат по скалата на Zung. Ние предполага-ме, че високите стойности на aраузъл индекса влошават качеството на живот, фрагментират съня и допринасят за развитието на депресив-ното разтройство. За разлика от Pillar и сътруд-ници (19) ние не откриваме корелация между дневната сънливост, измерена чрез въпрос-ника Epworth Sleepiness Scale и депресивните симптоми.

Не се установява и връзка между интерми-тентната хипоксемия, характерна за ОСА и развитието на депресивни епизоди. Не се на-блюдава статистически зависима асоциация между десатурационния индекс от една стра-на, продължителността на съня със сатурация под90%исборапоZungотдруга.

Влиянието на СРАР-терапията върху депре-сивните симптоми е противоречиво. Derderian и сътрудници (9) сравняват резултатите по въ-просника Profile of Moods при група пациенти с ОСА преди и след двумесечно лечение със СРАР. Авторите показват значително намалява-не на депресивните симптоми, което корелира с увеличения относителен дял на бавновъл-новия сън. Пациентите на лечение със СРАР в друго проучването демонстрират значително намаление на резултата по скалата за депре-сия Zung Depression Scale (31).

За разлика от описаните до момента изслед-вания (14, 15) при нашата група от пациенти беше приложена неинвазивна вентилаторна терапия в режим bilevel (BiPAP DV55SE). При проследяването на пациентите на първия, третия и шестия месец не се наблюдава сигни-фикантна разлика в психичния статус. Налице е значително намаляване на сънливостта, оце-нена по Epoworth още на първия месец от ле-чението (р=0.001), но не се установява корела-ционна зависимост между динамиката на този показател и депресивните симптоми.

Въз основа на получените резултати пред-полагаме, че подобряване в депресивните симптоми би могло да се очаква след по-про-дължителен курс на лечение с неинвазивна вентилация. Това ще бъде обект на бъдещи лонгитудинални проспективни проучвания.

ЗаключениеНашето проучване показва, че е налице

връзка между ОСА и депресия. Тя се обяснява с въздействието на различни фактори, харак-теризиращи ОСА – боди-мас индекс, aраузъл индекси и фрагментация на съня.

Водещият за ОСА патофизиологичен меха-низъм – интермитентната хипоксемия, опре-делена с десатурационния индекс или продъл-жителносттанасънясъссатурацияпод90%нее статистически значимо свързана с развитие-то на депресивно разтройство.

Изследването на патогенетичните и патофи-зиологични механизми, определящи връзката нарушения в дишането по време на сън/де-пресивен синдром, биха поставили основата за ранна диагностика, своевременнно лече-ние и подобряване качеството на живот при тези пациенти.

43




Книгопис:1. Международна статистическа класификация на болестите и проблемите свързани със здравето, Десета ревизия; Том 1, Част 1; СЗО, Женева 1992.2. Ali N; The prevalence of snoring, sleep disturbance and sleep related breathing disorders and their relation to daytime sleepiness in the 4-5 year old children. Am Rev Respir Dis 1991,

143:A381.3. Aloia MS, Arnedt JT, Davis JD, Riggs RL, Byrd D: Neuropsychological sequelae of obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: a critical review. J Int Neuropsychol Soc 2004, 10:772-785. 4. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, et al; Sleep-disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 1991, 14:486-495.5. Ancoli-Israel S: Epidemiology of sleep disorders. 6. Benca RM, Obermeyer WH, Thisted RA, Gillin JC: Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1992, 49:651-68; discussion 669-70.7. British Thoracic Society: Management of Obstructive Sleep apnea/hypopnea syndrome in Adults, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003.8. Carskadon MA, Dement WC: Respiration during sleep in the aged human. J Gerontol 1981, 36:420-423. Clin Geriatr Med 1989, 5:347-362.Annu Rev Med 1976, 27:465-484. 9. Derderian SS, Bridenbaugh RH, Rajagopal KR: Neuropsychologic symptoms in obstructive sleep apnea improve after treatment with nasal continuous positive airway pressure. Chest 1988,

94:1023-1027. 10. Firbank MJ, Lloyd AJ, Ferrier N, O'Brien JT: A volumetric study of MRI signal hyperintensities in late-life depression. Am J Geriatr Psychiatry 2004, 12:606-612. 11. Guilleminault C, Eldridge FL, Tilkian A, Simmons FB, Dement WC: Sleep apnea syndrome due to upper airway obstruction: a review of 25 cases. Arch Intern Med 1977, 137:296-300. 12. Hamilton, M (1980) Rating depressive patients. Journal of Clinical Psychiatry. 41: 21-24 PMID 7440521.13. Kamba M, Inoue Y, Higami S, Suto Y, Ogawa T, Chen W: Cerebral metabolic impairment in patients with obstructive sleep apnoea: an independent association of obstructive sleep apnoea with

white matter change. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001, 71:334-339.14. McMahon JP, Foresman BH, Chisholm RC: The influence of CPAP on the neurobehavioral performance of patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome: a systematic review. Wmj

2003, 102:36-43. 15. Means MK, Lichstein KL, Edinger JD, Taylor DJ, Durrence HH, Husain AM, Aguillard RN, Radtke RA: Changes in depressive symptoms after continuous positive airway pressure treatment for

obstructive sleep apnea. Sleep Breath 2003, 7:31-42. 16. Millman RP, Fogel BS, McNamara ME, Carlisle CC: Depression as a manifestation of obstructive sleep apnea: reversal with nasal continuous positive airway pressure. J Clin Psychiatry 1989,

50:348-351. 17. Ohayon MM; The effects of breathing-related sleep disorders on mood disturbances in the general population. J Clin Psychiatry 2003, 64:1195-200; 1274-6. 18. Phillips BA, Berry DT, Lipke-Molby TC: Sleep-disordered breathing in healthy, aged persons. Fifth and final year follow-up. Chest 1996, 110:654-658. 19. Pillar G, Lavie P: Psychiatric symptoms in sleep apnea syndrome: effects of gender and respiratory disturbance index. Chest 1998, 114:697-703.20. Powell NB, Riley RW, Robinson A: Surgical management of obstructive sleep apnea syndrome. Clin Chest Med 1998, 19:77-86. 21. Ramos Platon MJ, Espinar Sierra J: Changes in psychopathological symptoms in sleep apnea patients after treatment with nasal continuous positive airway pressure. Int J Neurosci 1992,

62:173-195. 22. Reynolds CF, Kupfer DJ, McEachran AB, Taska LS, Sewitch DE, Coble PA: Depressive psychopathology in male sleep apneics. J Clin Psychiatry 1984, 45:287-290. 23. Sanchez AI, Buela-Casal G, Bermudez MP, Casas-Maldonado F: The effects of continuous positive air pressure treatment on anxiety and depression levels in apnea patients. Psychiatry Clin

Neurosci 2001, 55:641-646. 24. Sassi RB, Brambilla P, Nicoletti M, Mallinger AG, Frank E, Kupfer DJ, Keshavan MS, Soares JC: White matter hyperintensities in bipolar and unipolar patients with relatively mild-to-moderate

illness severity. J Affect Disord 2003, 77:237-245. 25. Sforza E, de Saint Hilaire Z, Pelissolo A, Rochat T, Ibanez V: Personality, anxiety and mood traits in patients with sleep-related breathing disorders: effect of reduced daytime alertness. Sleep

Med 2002, 3:139-145. 26. Silverstone T, McPherson H, Li Q, Doyle T: Deep white matter hyperintensities in patients with bipolar depression, unipolar depression and age-matched control subjects. Bipolar Disord 2003,

5:53-57. 27. Taylor WD, MacFall JR, Steffens DC, Payne ME, Provenzale JM, Krishnan KR: Localization of age-associated white matter hyperintensities in late-life depression. Prog Neuropsychopharmacol

Biol Psychiatry 2003, 27:539-544.28. Thomas AJ, O'Brien JT, Barber R, McMeekin W, Perry R: A neuropathological study of periventricular white matter hyperintensities in major depression. J Affect Disord 2003, 76:49-54.29. White J, Cates C, Wright J: Continuous positive airways pressure for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2002, CD001106. 30. Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J, Weber S, Badr S: The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 1993, 328:1230-1235. 31. Zung WW (1965) A self-rating depression scale. Archives of General Psychiatry 12: 63-70 PMID 14221692.

Кореспонденция:д-р Радослав БилюковКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ „Александровска”ул. Св Георги Софийски №1София 1431e-mail: [email protected]

44

диаГнОсТиЧна сТОЙнОсТ на T SPOT TB При нЯКОи иЗВънБеЛОдрОБни ФОрМи на ТУБерКУЛОЗа В деТсКаТа ВъЗрасТ

с. Велизарова, а. спасова

Университетска Детска клиника по белодробни болестиСБАЛББ”Света София

Резюме:Целта на настоящето проучване бе да установим ефективността на T SPOT TB при деца болни

от извънбелодробна форма на туберкулоза. За периода на проучването в клиниката бяха изследвани 25 деца с извънбелодробни форми

на туберкулоза. Най-голям бе относителният дял на деца със специфичен плеврит и туберкуло-за на периферните лимфни възли. При всички деца с тези форми на заболяване T SPOT TB беше 100%положителен.ПрибецежититенитоеднодетенереагиранаTSPOTTB.Установисевисокасензитивност на TST и T SPOT TB при извънбелодробни форми на туберкулоза в детската въз-раст. Бяха направени следните изводи: Т SPOT TB има най-високи диагностични възможности при извънбелодробните форми на туберкулоза; Т SPOT TB може да служи и като маркер за ди-ференциране на периферните лимфаденити причинени от БЦЖ щам; при най-често срещаните форми на извънбелодробна туберкулоза – туберкулозен плеврит и периферен лимфаденит Т SPOTTBе100%позитивен;контактнитедецасизвънбелодробниформинатуберкулозаиматпо-изявени реакции в сравнение с тези без контакт; при TST и T SPOT TB процентът на конкор-дансбеше76%,акарра0,34,коетоговоризадобракорелациямеждудвататеста;приизвънбе-лодробнитеформинатуберкулозаидвататестаиматвисокасензитивност,приTST–87.5%,априTSPOTTB–80%.

Ключови думи: T SPOT TB, туберкулоза при децата, извънбелодробна туберкулоза



45




DIAGNOSTIC VALUE OF T SPOT TB IN SOME EXTRAPULMONARY FORMS OF TUBERCULOSIS IN CHILDHOOD

AbstractAim of the study was to determine the effectiveness of the T SPOT TB in children suffering from

extrapulmonary tuberculosis. 25 children with еxtrapulmonary forms of tuberculosis were examined at the clinic for the period of study. The largest proportion of children was the one with specific pleuritis and tuberculosis of peripheral lymph nodes. In all children with these forms of disease T SPOT TB was 100 percent positive. No response to T SPOT TB in children with becegitis was established. The high sensitivity on the TST and T SPOT TB for extrapulmonary tuberculosis in childhood was found. The following conclusions were made: T SPOT TB has the highest diagnostic possibilities in extrapulmonary tuberculosis; T SPOT TB may be used as a marker for differentiation of peripheral lymphadenitis caused by BCG strain; in most common forms of extrapulmonary tuberculosis - tuberculouspleuritisandperipherallymphadenitisTSPOTTBis100%positive;contactchildrenwithextrapulmonary forms of tuberculosis have more pronounced effects compared with those without contact; the rate of TST and T SPOT TB was 76 percent concordances and kappa 0.34, indicating a good correlationbetweenthetwotests;thebothtestshavehighsensitivity(TST–87.5%,TSPOTTB–80%)in extrapulmonary tuberculosis.

Keywords: T SPOT TB, tuberculosis in childhood, extrapulmonary tuberculosis

S. Velizarova, A. Spasova

University Pediatric Clinic on Pulmonary Diseases “St. Sofia”

46

ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ

ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ



Независимо от многото нови открития по отношение на туберкулозния причинител, а също така и за лечението на заболяването, все още всяка секунда някой в света се инфекти-ра с туберкулоза. Приблизително една трета от световното население е инфектирано. Над 8 милиона в света се разболяват всяка година и между 2-3 милиона умират от туберкулоза.

Поради глобализацията и неконтролиру-емата миграция въпреки засиления контрол на туберкулозното заболяване, то изживява ренесанс в края на 90-те години на 20-ти век (16, 18).

За 2008г. в България са регистрирани 269 болни с туберкулоза деца, което представлява 8%отвсичкиновооткритиболнистовазабо-ляване.

Смъртността от туберкулоза в детската въз-раст е сравнително малка, но прави впечатле-ние, че тя се задържа на едно ниво от 2000 го-динадосега(0.2–0.3%).Товаговоризакъснооткриване на първичните форми на туберку-лоза и специално на туберкулозния менингит, който неизменно държи първото място като причиназалеталитетвдетскатавъзраст–58%(3, 13, 14).

Последните открития в имунологията поз-волиха класирането на Т-клетките в две групи: ефекторни Т-клетки и Т-клетки на паметта.

T-клетките с памет носят на организма дъл-госрочен имунитет или "памет" за инфекция причинена от патогена след всяко инфекти-ране. Измерване присъствието на ефекторни T клетки диагностицира текуща инфекция. T-ефекторните клетки се борят с патогена пряко и в различни форми, и са предназначени да убиват патогените по различни начини. По-ради краткия живот на ефекторните T клетки, тяхното присъствие посочва клетъчен имунен отговор в момента на борбата срещу патоген някъде в тялото. Най-ефективният метод за ус-тановяване на този процес е технологически да може да се измерва гама интерферон. След новите открития в областта на имунологията и генезиса на туберкулозния бактерий, като алтернативен на туберкулиновия тест се ока-за преброяването на Т клетките продуциращи гама интерферон (1, 9).

След много изследвания е установено, че при стимулация на Т лимфоцитите със специ-фични протеини характерни за M.tuberculosis, настъпва стимулация на Т ефекторните клет-ките с продукция на гама интерферон. Затова тези тестове са наречени анализи на гама ин-терфероновата продукция (10, 11, 12).

Две фирми откриха метод за изолиране на специфичните антигени и стимулиране с тях на Т-ефектортите клетки за продукция на гама интерферон. Това са тестовете Quantiferon Gold (Celestis, Australia) и T SPOT TB (Oxford Imunotec UК) (13, 14, 15).

Извънбелодробните форми на туберкулоза в детската възраст са много и разнообразни.

В детската възраст те са причина за тежки ус-ложнения. Диагностичните възможности са сравнително малко и затова поставянето на диагнозата е доста трудно. Целта на настояще-то проучване бе да установим ефективността на T SPOT TB при деца с някои извънбелодроб-ни форми на туберкулоза.

Материал и методиЗа периода на проучването ние наблюдавах-

ме 25 деца с извънбелодробна форма на ту-беркулоза. Диагнозата бе поставена въз осно-ва на анамнестични, физикални, биохимични, микробиологични, хистологични и имуноло-гични методи.

В групата на изследваните деца не бяха включени тези с туберкулоза на трахеоброн-хиалните лимфни възли. Като най-честа фор-ма на първичната туберкулоза те спадат към белодробна туберкулоза. Децата бяха из-следвани с туберкулинов тест на Манту с 5МЕ ППД туберкулин, като пробата бе отчитана на 72ч. Всички деца бяха изследвани с T SPOT TB в Централна имунологична лаборатория на УМБАЛ„Александровсака”.

За статистическа обработка бяха използвани следните методи:

Карра – коефициент на надеждност на но-минални данни. Статистическа мярка за коре-лация, когато имаме две измервания при един и същи човек, във взаимно изключващи се ка-тегории

0.0 — 0.20 Слаба корелация0.21 — 0.40 Умерена корелация0.41 — 0.60 Добра корелация0.61 — 0.80 Значителна корелация0.81 — 1.00 Почти перфектна корелацияConcordans (коефициент на корелация) –

като мярка между две променливи при въз-произведими изследвания, за да се проследи съгласуваността между два резултата. Тя дава оценка за това, колко хомогенни или съгласу-вани са две променливи.

Laclihood ratio – показва вероятността за увеличение на болестта при положителни ре-зултати. Това съотношение комбинира инфор-мацията за чувствителност и специфичност. Дава информация за разпространението на болестта, характеристиките на групата паци-енти и информация за конкретния пациент.

Статистическият анализ бе изработен със статистическата програма SPSS 17.0

Резултати Изследвани бяха 25 деца с извънбелодроб-

на форма на туберкулоза. Броят на момчетата бепо-голям(56%)иповечетоотдецатабяхавгрупата над 8 годишна възраст. Това е логично, познавайки етиопатогенезата на извънбело-дробната туберкулоза и времето за възниква-нето й. Средната възраст на изследваните деца беше9,78±1,03(95%CI7,63-11,93).

Най-голям бе относителният дял на децата с туберкулозенплеврит–8деца(34.8%),след-ван от туберкулоза на периферните лимфни

47




възли–26.1%,катотуквлизатиболнитесбе-цежит (8.7%),коиторазгледахмевтазигрупа,за да покажем диагностичните възможности на T SPOT TB. Разпределението на изследвани-те деца според формата на извънбелодробно засягане е отразено на Фиг.1.

Средната възраст на изследваните деца беше9.78±1.03 (95%CI7.63-11.93).Отизслед-ваната параклиника левкоцитите и лемфоци-тите бяха в границите на нормата, съответ-но 9.49±1.10 (95%CI 7.21-11.77) и 38.01±2.69(95%CI 32.433-43.60). СУЕпридецата сизвън-белодробни форми на туберкулоза беше по-вишено 21.33±3.75 (95%CI 13.56-29.11), коетопоказва, че макар и неспецифична реакция, не трябва да отсъства от диагностичния план при тези форми на туберкулоза.

При тези деца само 24% бяха контактни синфектирани с туберкулоза, което също е ло-гично, защото е известно, че някои от извън-белодробните форми на туберкулоза възник-ват много отдалечено във времето от първата експозиция.Бацилоотделителитебяха32%, коетоедос-

та по-голямо от средното за страната, но при някои от децата диагнозата е поставена хисто-логично.

В тази група деца, най-голям бе броят с хипер- ергичнитуберкулиновипроби(64%),аотрица-телнитебяхасамо8%.

Резултатите от проведения тест T SPOT TB бяха,кактоследва:24%отрицателни,4%нео-пределимии72%позитивни.

При децата с бецежити две бяха с нормоер-гична реакция от туберкулиновия тест, а едно с хиперергична реакция. При всичките паци-енти с бецежити T SPOT TB тестовете бяха от-рицателни.

При децата със специфичен периферен лим-фаденит, при които диагнозата бе потвърдена и хистологично, 3 от тях бяха с хиперергична реакция от туберкулиновия тест и 2 с нормо-ергична. При всички тези деца тестовете с T SPOT TB бяха позитивни, като реагираха и на двата антигена, което показва големите диаг-ностични възможности на теста в тези случаи.Придецатастуберкулозенплеврит75%бяха

с хиперергична реакция на тубелкулиновата

Фиг. 1. Разпределение на изследваните деца спо-ред формата на извънбелодробна туберкулоза.

Разпределение по диагнози

8,7

34,8

13,08,7

17,4

13,04,3 бецежит

плеврит

менингит

костна

пер.лимф.

очна

перикардит

проба и всички деца бяха с позитивен T SPOT TB тест, като най-голям бе относителният дял надецатареагиралиинадватаантигена(75%).

При децата с туберкулозен менингит едно от тях беше с анергия при туберкулиновия тест, но всички бяха с T SPOT TB позитивни резул-тати.

При всички деца с костно-ставна туберкуло-за туберкулиновите проби бяха хиперергични и резултатите от T SPOT TB теста позитивни.

При едно дете с перикардит, диагнозата бе потвърдена след ехографско изследване, ма-кроскопски данни при оперативна интервен-ция за адхезии, хиперергична туберкулинова проба и позитивния T SPOT TB на двата анти-гена, след което получихме хистологичния резултат за специфичен процес (гранулом от епителоидни клетки, лимфоцити, гигантски клетки тип Лангханс и наличие на необилно количество казеозна некроза).

При децата с очна туберкулоза едно бе с от-рицателна реакция на туберкулиновата проба. При всички деца с тази форма на извънбело-дробна туберкулоза резултатите от теста T SPOT TB беше отрицателен. Това съвпада с проуче-ните публикации, като се обяснява с отдалече-ността във времето от първичната инфекция до получаване на очните промени и недостатъчно количество ефекторин Т клетки (7).

Средният размер на туберкулиновата проба бе14.56±1.38(95%CI11.70-17.42),коетоеблизодо хиперергията призната като норма в Бълга-рия (Фиг.2).

Фиг. 2. Резултати от туберкулиновата чувствителност и T SPOT TB теста при различните форми на извънбелодробна туберкулоза.

Реакции на двата теста по диагнози

66,7%

33,3%

25,00

%75

,00%

33,3%

66,7%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

100%

12,5%

12,5%

75,0%

33,3%

33,3%

33,3%

50%

50%

40%

60%

норм

.хи

пере

рг.

отри

ц.

норм

.хи

пере

рг.

ESAT

6CF

P10

дват

аоб

що отр.

хипе

рерг

.

ESAT

6CF

P10

дват

аоб

що

хипе

рерг

.

CFP1

0дв

ата

общо

норм

.хи

пере

рг.

дват

аоб

що

бецежит плеврит менингит костна пер.лимф.

TST

T SPOT TB

0,0%

20,0%

40,0%

60,0%

80,0%

100,0%

120,0%

При T SPOT TB тестовете средния размер на спотовете бе по-голям при CFP10 17.48±3.1 (95%CI 11.05-23.91), отколкото при ESAT6 –14.24±2.87(95%CI8.30-20.18)(Фиг.2).

При T SPOT TB тестът се установи зависимост между позитивираните резултати и извънбело-дробните форми на туберкулоза при изслед-ваните деца, което показва, че той има високи диагностични възможности в този случай, кое-то бе доказано и статистически (Likelihood ratio 35.503, df3 – p-0.018).

Не се установи особена разлика в реакциите по отношение на туберкулиновата чувствител-

48

Фиг. 3. Резултати от тубркулиновия тест и T SPOT TB тест в зависимост от БЦЖ статуса.

Фиг. 4. Резултати от туберкулиновия тест и T SPOT TB теста по отношение на контакт с инфектирани с туберкулоза.

Фиг. 5. Резултати от туберкулиновия тест и T SPOT TB теста по отношение на бацилоотделяне.

Фиг. 6. Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза

Относителен дял на децата по отношение на БЦЖ статус

8,3%16,7%

75,00%

7,7%

38,5%

53,8%

8,3%16,7%

25,0%

50,0%

91,70%

38,50%

61,50% 61,50%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

дват

аан

тиге

на

общо

без белег с белег

проба на Манту

T SPOT TB

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

Относителен дял на децата по отношение на контакт

10,5%

31,6%

57,90%

0,0%16,7%

83,3%

26,3%

5,3%15,8%

52,7%

73,70%

16,7%16,7%0,0%

66,7%83,30%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

отр

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо

без контакт с контакт

ТSTT SPOT TB

По отношение на бацилоотделяне

5,9%

41,2%52,90%

12,5%0,0%

87,5%

23,5%

5,9%17,6%

53,0%

76,50%

25,00%12,50%

62,50%75%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

дват

аан

тиге

на

общо

БК- БК+

TST

T SPOT TB

Относителен дял нa реакциите на двата теста при всички форми на извънбелодробна туберкулоза

8

28

64

24

812

4

52

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

отр. норм. хипер отр. ESAT6 CFP10 неопр двата пр. общоTST T SPOT TB


8,3%16,7%

75,00%

7,7%

38,5%

53,8%

8,3%16,7%

25,0%

50,0%

91,70%

38,50%

61,50% 61,50%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

дват

аан

тиге

на

общо



T SPOT TB

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%


10,5%

31,6%

57,90%

0,0%16,7%

83,3%

26,3%

5,3%15,8%

52,7%

73,70%

16,7%16,7%0,0%

66,7%83,30%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

отр

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо


ТSTT SPOT TB


5,9%

41,2%52,90%

12,5%0,0%

87,5%

23,5%

5,9%17,6%

53,0%

76,50%

25,00%12,50%

62,50%75%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

дват

аан

тиге

на

общо

БК- БК+

TST

T SPOT TB


8

28

64

24

812

4

52

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%



8,3%16,7%

75,00%

7,7%

38,5%

53,8%

8,3%16,7%

25,0%

50,0%

91,70%

38,50%

61,50% 61,50%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

дват

аан

тиге

на

общо



T SPOT TB

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%


10,5%

31,6%

57,90%

0,0%16,7%

83,3%

26,3%

5,3%15,8%

52,7%

73,70%

16,7%16,7%0,0%

66,7%83,30%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

отр

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо


ТSTT SPOT TB


5,9%

41,2%52,90%

12,5%0,0%

87,5%

23,5%

5,9%17,6%

53,0%

76,50%

25,00%12,50%

62,50%75%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

дват

аан

тиге

на

общо

БК- БК+

TST

T SPOT TB


8

28

64

24

812

4

52

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%



8,3%16,7%

75,00%

7,7%

38,5%

53,8%

8,3%16,7%

25,0%

50,0%

91,70%

38,50%

61,50% 61,50%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

дват

аан

тиге

на

общо



T SPOT TB

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%


10,5%

31,6%

57,90%

0,0%16,7%

83,3%

26,3%

5,3%15,8%

52,7%

73,70%

16,7%16,7%0,0%

66,7%83,30%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

отр

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр

ESAT

6

CFP1

0

дват

а

общо


ТSTT SPOT TB


5,9%

41,2%52,90%

12,5%0,0%

87,5%

23,5%

5,9%17,6%

53,0%

76,50%

25,00%12,50%

62,50%75%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%90,0%

100,0%

отр.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

CFP1

0

дват

аан

тиге

на

общо от

р.

норм

.

хипе

рерг

.

отр.

ESAT

6

дват

аан

тиге

на

общо

БК- БК+

TST

T SPOT TB


8

28

64

24

812

4

52

76

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%


ДИАГНОСТИЧНА СТОЙНОСТ НА T SPOT TB ПРИ НЯКОИ

ИЗВЪНБЕЛОДРОБНИ ФОРМИ НА ТУБЕРКУЛОЗА В ДЕТСКАТА ВЪЗРАСТ



ност при децата с белег и без белег от БЦЖ вак-сина. Докато при децата без белег на T SPOT TB реагираха91.7%исеустановизависимостмеж-ду наличието или липсата на БЦЖ белег и реак-цията на T SPOT TB – Likelihood ratio 11.266-df4-p - 0,024 (Фиг.3).

Контактните деца реагираха с хиперергия на туберкулиновиятеств83.3%,заразликаоттезибез контакт, които бяха хиперергични само в 57.9%.Почтисъщотоотношениесеустановиипри T SPOT TB теста. При контактите деца пози-

тивнирезултатибяхаустановенипри83.3%,до-като при тези без контакт позитивно реагираха 73.7%.Тезиданнипоказват,чедецатакоитосаизложени на по-голямо бактериално дразнене реагират по-изявено на направените тестове (Фиг. 4).При бацилоотцелителите 12.5% от изслед-

ваните деца бяха с отрицателна реакция от туберкулиновия тест и 87.5% с хиперергична,като имаше статистическа зависимост между туберкулиновата проба и бацилоотделянето (Likelihood ratio 6.641-df2-p – 0,036). Това показ-ва, че вероятноста за хиперергия е по-голяма при децата с бацилоотделяне. При T SPOT TB ня-маше отчетлива разлика в реакциите при деца-та с или без бацилоотделяне (Фиг.5).Сензитивността при TST бе 87.5%, а при T

SPOTTB80%.Процентътнакоркондансе76%,а карра – 0.34, което е средна корелация меж-ду двата диагностични теста (Фиг.6).

ОбсъжданеПри извънбелодробните форми на туберку-

лоза резултатите от туберкулиновите проби показватхиперергичнареакцияв64%.Отно-сителният дял на позитивно реагиралите деца приTSPOTТВтестасъщоемноговисок(76%),като разбира се най-много са реагирали на двата антигена, което е логично познавайки етиопатогенезата на развитие на тези форми на туберкулоза и в съответствие с проучва-ния на други автори (2, 3, 4, 5, 15). При извън-белодроните форми на туберкулоза T SPOT ТВ тестът показва по-големи диагностични въз-можности, което дава възможност за ранната диагностика на извънбелодробните форми, които създават много диагностични затрудне-ния (2, 3, 7, 17, 18).

От получените резултати се установи, че най-големи са диагностичните възможности на Т SPOT TB теста при следните извънбелодробни форми на туберкулоза: специфични плеврити, периферни лимфаденити, костноставна тубер-кулозаитуберкулозенменингит,където100%от децата реагираха позитивно. Това съответ-ства на публикациите в световната практика. (4, 5, 6, 8, 12). Контактните деца реагираха в по-голям процент, което още веднъж показва ролята на експозицията с туберкулозни бакте-рии за развитие на извънбелодробните форми на туберкулоза. За пръв път се използва Т SPOT TB теста за диференциране на туберкулозен от постваксинален (БЦЖ) лимфаденити. Коре-лацията между двата имунологични метода показва необходимостта от приложението им в диагностичната практика, особенно при из-вънбелодрбоните форми на туберкулоза, къ-дето диагностиката е трудна и отговорна.

49




Изводи:1. Т SPOT TB има най-високи диагностични въз-

можности при извънбелодробните форми на туберкулоза.

2. Т SPOT TB може да служи и като маркер за ди-ференциране на периферните лимфаденити причинени от БЦЖ щам.

3. При най-често срещаните форми на извънбе-лодробна туберкулоза – туберкулозен плев-рит и периферен лимфаденит, Т SPOT TB е по-зитивенв100%.

4. Контактните деца с извънбелодробни форми на туберкулоза имат по-изявени реакции, спрямо децата без контакт с инфектирани с туберкулоза.

5. При TST и T SPOT TB процентът на конкор-дансбеше76%,акарра0.34,коетоговоризадобра корелация между двата теста.

6. При извънбелодробните форми на туберку-лоза и двата теста имат висока сензитивност, приTST–87.5%,априTSPOTTB–80%.

Проучването бе финансирано от Медицин-ски университет – София, по ГРАНТ договор № 2 / 15.07.2008г.

Книгопис:1. Костов К., Д. Калев Плеврити 2006г.2. Alasdair R J, Crook M A, Clark J , Nademi Z, Dixon G, Paton J, Riddell A, Drobniewski F, Riordan A, Anderson S, Williams A, Walters S, Kampmann B. Comparison of Interferon-gamma release

assays and Tuberculin Skin Test in predicting active tuberculosis (TB) in children in the UK- a Paediatric TB Network Study BMJ - Archives of Diseases in Childhood, 2009;10 ;30 – 9.3. Andronikou S, Joseph E, Lucas S, Brachmeyer S, Du Toit G, Zar H, Swingler G. CTscanning for the detection of tuberculous mediastinal and hilar lymphadenopathy in children. Pediatr Radiol

2004; 34: 232 – 236.4. Brent AJ, Anderson ST, Kampmann B. Childhood tuberculosis: out of sight, out of mind? Trans R Soc Trop Med Hyg 2008; 102(3): 217 – 8.5. Chang KC, Leung ECC, Leung CC. Interferon-gamma Release assays in childhood tuberculosis: A Systematic review. HK J Paediatr (New Series) 2009; 14: 86 – 95. 6. Donald PR, Gie RP, Schaaf HS, Beyers N. Diversity of disease manifestations in childhood pulmonary tuberculosis. Ann Trop Paediatr 2005; 25: 79 – 86.7. Eamranond P, Jaramillo E. Tuberculosis in children: reassessing the need for improved diagnosis in global control strategies. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 594 – 603. 8. Gray J W. Childhood tuberculosis and its early diagnosis. Clin Biochem 2004; 37: 450 – 5.9. Hesseling AC, Schaaf HS, Gie RP, et al A critical review of diagnostic approaches used in the diagnosis of childhood tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 1038 – 45.10. Kim SH, Song KH, Choi SJ, et al Diagnostic usefulness of a T-cell-based assay for extrapulmonary tuberculosis in immunocompromised patients. Am J Med 2009; 122: 189 – 195.11. Kobashi Y, Mouri K, Yagi S, et al Clinical utility of a T cell-based assay in the diagnosisof extrapulmonary tuberculosis. Respirology 2009; 14: 276 – 281.12. Marais BJ, Wright CA, Schaaf HS, et al Tuberculous lymphadenitis as a cause of persistent cervical lymphadenopathy in children from a tuberculosis-endemic area. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:

142 – 6.13. Marais BJ, Gie R, Schaaf H S, Beyers N, Donald P R and Starke J R Childhood Pulmonary Tuberculosis Old Wisdom and New Challenges American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

2006; 173: 1078 – 1090.14. Marais B J, Pai M. Recent advances in the diagnosis of childhood tuberculosis Archives of Disease in Childhood 2007; 92: 446 – 452.15. Nicol MP, Davies MA, Wood K, et al Comparison of T-SPOT.TB assay and tuberculin skin test for the evaluation of young children at high risk for tuberculosis in a community setting. Pediatrics

2009; 123: 38 – 43.16. Salazar GE, Schmitz TL, Cama R, et al Pulmonary tuberculosis in children in a developing country. Pediatrics 2001; 108: 448 – 53.17. Starke J R. Interferon gamma release assays for diagnosis of tuberculosis in children. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: 941 – 2.18. World Health Organization (WHO). Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO, 2009

Кореспонденция:Д-р С. ВелизароваУниверситетска Детска клиника по белодробни болестиСБАЛББ ”Света София”бул. ”Акад. Иван Гешов” № 17София, 1431е- mail: [email protected]

50

TUSSAVIT® За ЛеЧение на КаШЛиЦаПри БОЛесТи на диХаТеЛнаТа сисТеМа с раЗЛиЧна еТиОЛОГиЯ

М. Кокошян1, П. Переновска2, К. Костов3, В. Бояджиев4

Клиника по белодробни болести, МБАЛ ”Света Марина”,Варна1

Клиника по педиатрия,УМБАЛ”Алексaндровска”, София2

Клиника по пулмология, Военномедицинска Академия, София3

Пневмофтизиатрично отделение, СБПФАЛ ”Кудоглу”, Пловдив4

РезюмеПредставеното клинично проучване беше структурирано като отворено, многоцентрово, ин-

тервенционално, постмаркетингово и имаше за цел оценка на ефикасността и безопасността на Tussavit® сироп за кашлица при рутинни терапевтични условия при общо 120 пациента (47 деца, 4 подрастващи, 69 възрастни) в четири клинични центъра в България. Пациентите, страдащи от кашлица поради болести на дихателната система с различна етиология бяха на възраст между 2и81.5години(средно:30.4години).50%бяхаотженскии50%отмъжкипол.Остърихрониченбронхит при възрастни и подрастващи и фарингит, ларингит и простуда при деца бяха най-чес-тите причини за кашлица. Лечението продължаваше максимум 10 дни. Оценката на ефикасност-та се основаваше на субективни методи, включително интензивността и честотата на кашлицата при последователни наблюдения, и оценката на пациентите и лекарите за терапевтичната ефи-касност. С оценката на влиянието на Tussavit® върху дихателната функция със спирометрия и на количеството на експекторацията в ml, беше получена допълнителна информация с обективни методиприподгрупиотпациенти.На11-тияден,всичкипациентиимахаотговорс64.9%из-лекуванипоотношениенасимптомитенакашлица.Допълнителни35.1%отпациентитебяхасподобрение. По отношение на поносимостта и ефикасността на Tussavit® показани в това проуч-ване, прилаганата доза от 1-2 чаени лъжички 3-6 пъти на ден изглежда е безопасна и ефективна.

Ключови думи: кашлица, Tussavit®, спирометрия, ФЕО1, ФВК



51

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦАПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ



TUSSAVIT® FOR TREATMENT OF COUGH IN RESPIRATORY DISEASES WITH DIFFERENT ETHIOLOGY

AbstractThe presented study was designed open, multicentre, interventional, post-authorization and

aimed at the evaluation of the efficacy and safety of Tussavit® cough syrup under routine therapeutic conditions in a total of 120 patients (47 children, 4 adolescents, 69adults) in four Bulgarian centres. The patients, suffering from cough due to respiratory system disease of different etiology, were aged between2and81.5years(mean:30.4years).50%werefemaleand50%weremale.Atstudyentrythe most common suspected reasons for cough were acute and chronic bronchitis in adults and adolescents, and pharyngitis, laryngitis and cold in children. The treatment lasted for a maximum of ten days. The evaluation of efficacy was based on subjective methods, including intensity and frequency of cough in successive observations, and the patients' and physicians' estimation of the therapeutic efficacy. With the evaluation of the influence of Tussavit® on ventilatory function by spirometry and on the amount of sputum expectorated, additional informations have been gained by objective methods in subgroups of patients. At day 11, all patients remained responders, with proportions of 64.9%beingcuredwithregardtocoughingsymptoms.Afurther35.1%ofpatientswereimproved.Regarding tolerance and efficacy of Tussavit® revealed in this study, the applied dosage scheme of 1-2 teaspoonful 3-6 times daily seems to be safe and effective.

Keywords: кашлица, Tussavit®, спирометрия, ФЕО1, ФВК

M. Kokoshian1, P. Perenovska2, K. Kostov3, V. Boyadjiev4

Clinic of Pulmonary Diseases, MHAT “St. Marina”, Varna1

Pediatric Clinic, UMHAT “Alexandrovska”, Sofia2

Clinic of Pulmonology, Military Medical Academy, Sofia3

Pneumophtysiatric Clinic, “Kudoglu” Hospital, Plovdiv4

52

TUSSAVIT® ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА КАШЛИЦА

ПРИ БОЛЕСТИ НА ДИХАТЕЛНАТА СИСТЕМА С РАЗЛИЧНА ЕТИОЛОГИЯ



Въведение.Диспнеята и кашлицата са неспецифични, но

често срещани симптоми при пациенти с боле-сти на дихателната система (4). Кашлицата е екс-плозивно издишване, което осигурява нормален защитен механизъм за прочистване на трахео-бронхиалното дърво от секрети и чужди тела. Kашлицата е един от най-честите симптоми, за който пациентите търсят лекарска помощ, пора-ди дискомфорт от самата кашлица, нарушаване на ежедневния ритъм на живот и притеснение за причината за кашлицата, особено страх от рак. Кашлицата може да бъде предизвикана от разнообразни отключващи дразнители от екзо-генен (дим, прах, изпарения, чужди тела) и ендо-генен произход (секрети от горните дихателни пътища, стомашно съдържимо).Тези дразнители могат да повлияят рецептори в горните дихател-ни пътища (особено фаринкса и ларинкса) или долния респираторен тракт, следващи достъп до трахеобронхиалното дърво с вдишване или ас-пирация. Всяко увреждане в резултат на възпа-ление, стеснение, инфилтрация или притискане на дихателните пътища може да бъде свързано с кашлица.

Най-честите причини за кашлица могат да се категоризират според продължителността на кашлицата: острата кашлица персистира < от 3 седмици ,а хроничната > от 8 седмици. Продъл-жителността на подострата кашлица е от 3 до 8 седмици. Изследванията за изясняване на при-чините за кашлицата включват общ физикален преглед (оглед, палпация, перкусия и аускулта-ция), които могат да насочат към системна или не белодробна причина за кашлицата, белодробни изследвания за оценка на функционалните на-рушения, които придружават определени забо-лявания, предизвикващи кашлица и изследване на храчка, ако има такава. Измерванията на вен-тилаторната функция в обичайната диагностика се състоят в определяне количествата на газо-вия обем, който се съдържа в белите дробове, при определени обстоятелства и степента, при която газът може да бъде издишан от белите дро-бове. Измерванията, обикновено направени от форсирания експираторен обем срещу времето, т.е. спирограмата, включват обема на издишания газ по време на първата секунда на издишва-не (форсирания експираторен обем за 1 s, или ФЕО1 (FEV1)) и общия издишан обем (форсиран витален капацитет ФВК (FVC)). Обективните из-мервания на белодробната функция са необхо-дими да потвърдят наличието на ограничение на въздушния поток, отличителен признак на ХОББ. Изследването на белодробната функция показва ограничение на въздушния поток с намаляване на ФЕО1 и ФЕО1/ФВК (14).

Tussavit® сироп за кашлица принадлежи към групата на фитомедикаментите. Основните със-тавки на Tussavit® сироп за кашлица са Plantago lanceolata L. (теснолист живовлек) и Thymus vulgaris L. (мащерка).

Plantago lanceolata L. е световно известно, до-бре познато лечебно растение с различни фар-макологични ефекти и се използва от древни времена. Семейството Plantaginaceae съдържа 260 вида (9). Противовъзпалителната активност

на теснолистия живовлек е доказана в изолиран ресничест епител от хранопровод на жаба (7) и мъжки плъхове Уистар, с потискане с карагее-нин на оток на крака (5). Резултатите от експе-риментални и клинични оценки на теснолистия живовлек показват безопасен противокашличен с противовъзпалителен, спазмолитичен и иму-ностимулиращи ефекти. Проучване с постмар-кетингово наблюдение е доказало ефикасност, безопасност и добър толеранс на течен екстракт от теснолист живовлек при общо 593 пациента с остри дихателни инфекции, остър бронхит и дразнеща кашлица (13). Течните екстракти от тес-нолист живовлек традиционно се използват при възпалителни заболявания на устната и фаринге-алната лигавица, за облекчаване на дразнещата кашлица, за лечение на катари на горните ди-хателни пътища, при възпалена кожа и за пред-пазване от еритема и пустули след ухапване от комар (6).

Родът Thymus е част от семейство Laminaceae, което включва около 4000 различни растител-ни вида, 70 вида, от които са известни в Европа (11). Най - използваният вид е Thymus vulgaris. Състояния, при които се използва мащерката са бронхит, ларингит, магарешка кашлица, хрони-чен гастрит, диария и липса на апетит (8). В много страни течните екстракти от мащерка са основна съставка на много противокашлични медика-менти (10). Прилагането на екстракти от мащерка предизвиква сериозно повишение на мукусната секреция в бронхиолите (2). Скорошни изслед-вания при анестезирани плъхове установиха, че екстракт от мащерка, даван през устата три пъти в доза от 4ml/kg телесна маса, повишава трахе-алния мукоцилиарен транспорт на багрилото Родамин В, показвайки подобрена цилиарна ак-тивност (12). Намалението на честотата на прис-тъпите на кашлица може да се счита като ефект върху бронхиалното възпаление и вискозитета на мукуса и мукоцилиарния клирънс, който беше доказан експериментално при мащерка (3).

Мащерката и теснолистия живовлек са ос-новни съставки на много противокашлични ле-карства като чай за кашлица, сироп за кашлица, капки за кашлица и бонбони. Комисия Е, Герман-ската експертна комисия за оценка на фармацев-тичното качество и ефективност на медицински-те растения, потвърждава медицинския ефект на теснолист живовлек при лечението на ката-ралните възпаления на горния дихателен тракт и възпаленията на устата и гърлото, и одобрява мащерката като лекарство за лечение на симп-томите на бронхит, магарешка кашлица и остър катар (възпаление на лигавиците) на горните ди-хателни пътища (1).

Комбинацията от двете основни съставки на Tussavit® сироп за кашлица се продава в много страни и разширява терапевтичните възмож-ности за настинките и бронхита. Тя е ефективен и безопасен метод за стимулиране на експекто-рацията и за потискане позивите за кашлица. За Tussavit® сироп за кашлица са доказани противо-кашлични, отхрачващи и спазмолитични ефек-ти, противовъзпалително действие, антибакте-риални/антисептични свойства, и ефекти върху мукоцилиарния клирънс. Различните съставки

53




на Tussavit® сироп за кашлица са активни по до-пълващ се начин и поддържат лечебния процес, променяйки работните места (7). Спазмолитич-ните (10, 11) и противокашличните ефекти са до-казани при морски свинчета.

ЦелНастоящото отворено, многоцентрово, ин-

тервенционално, постмаркетингово клинично проучване е извършено като част от системата за оценка на качеството на Фармацевтичен за-вод Монтавит – Австрия, който е производител на Tussavit® сироп за кашлица. Целта е просле-дяване на ефикасност и безопасност при прием и лечение с Tussavit® при рутинни терапевтични условия. В хода на клиничното проучване беше получена по-детайлна информация за:- Ефикасност: влияние на Tussavit® сироп вър-

ху кашлицата и придружаващите признаци и симптоми (общо състояние, задух, гръдна бол-ка, способност за експекторация, образуване на секрет, промяна в характера на храчките, хрипове в гръдния кош и дихателна честота) и белодробната функция (спирометрия: ФЕО1, ФВК) при пациенти, страдащи от белодробни заболявания.

- Безопасност (включително страничните ефек-ти и възможните въздействия).

- Приемливост и съдействие.Пациенти и методиВ проучването взеха участие 120 пациента

(50% от мъжки пол, 50% от женски) от четириклинични центъра (47 деца, 4 подрастващи, 69 възрастни). Пациентите, страдащи от кашлица при болести на дихателната система с различна етиология, бяха на възраст между 2 и 81.5 годи-ни (средно: 30.4 години). Дефинирането на кри-териите за включване и изключване за лечение с Tussavit® сироп за кашлица беше извършено стриктно съгласно кратката характеристика на продукта.

При включване в проучването най-често по-дозираните причини за кашлица бяха остър или хроничен бронхит при възрастните и подра-стващите, и фарингит, ларингит и простуда при децата. Пациенти на лечение с антибиотични препарати, муколитици, експекторанти, различ-ни от проучваното лекарство, кортикостероиди и бронходилататорни агенти, които могат да до-ведат до взаимодействия с проучваното лекар-ство бяха изключени от участие в проучването. 60.8%отпациентитеполучавахапридружаващимедикаменти основно за своите съпътстващи заболявания (алергичен ринит, синуит и хипер-тонична болест). Всички пациенти са подписали информирано съгласие и желание да съдейст-ват за изпълнението на протокола. Tussavit® беше приеман в доза 1-2 чаени лъжички 3-6 пъти дневно, в зависимост от възрастта на пациента и лечението продължаваше максимум 10 дни.

Клиничните карти на пациентите бяха попъл-вани от изследващия ги лекар. Прегледи бяха направени на 1-ви, 4-ти и 11-ти ден. И на трите прегледа беше направена оценка на общото су-бективно и обективно състояние на пациентите чрез анамнеза, аускултация, перкусия, измер-ване на оралната телесна температура и спиро-метрия (при пациенти над 5 годишна възраст).

Диспнеята беше отчитана по скалата на Амери-канското торакално общество (American Thoracic Society (ATS)) по степени: няма, лека, умерена, тежка и много тежка, и съответно категории: 0, 1, 2, 3 и 4. За кашлицата се отбелязваше нейната степен, съответно: без, лека, умерена или тежка; броя на пристъпите от кашлица през деня и но-щта; възможността за експекторация и продук-цията и вида на храчки, съответно слузни, слуз-но-гнойни, гнойни или кръвенисти. На четвъртия ден (т.е. три дни след лечението с Tussavit®) се отбелязваше и какво количество храчки в ml са събрали пациентите за всеки от първите три дни от лечението с Tussavit® (при деца над 12 годишна възраст). На 4-ти и 11-ти ден (т.е 10 дни от лечени-ето с Tussavit®) се правеше и оценка на клиничния отговор и оценка на ефикасността и безопасност-та.

Методите за оценка на ефикасността и безопас-ността при лечение с Tussavit® сироп за кашлица бяха избрани предвид препоръките на EMEA за минимизиране на дистреса при деца, удобството на методите при различните възрастови групи и чувствителността и специфичността на метода за определяне на параметър за първичната ефикас-ност (т.е. облекчаването на кашлицата).

От една страна, оценката на ефикасността при настоящото интервенционално клинично проуч-ване се основаваше на субективни методи, вклю-чително интензивността и честотата на кашлица-та при последователни наблюдения, и оценката на пациентите и лекарите за терапевтичната ефи-касност. От друга страна, с оценката на влиянието на Tussavit® върху дихателната функция със спи-рометрия и на количеството на експекторацията в ml , беше получена допълнителна информация с обективни методи при подгрупи от пациенти.

Признаците и симптомите на подлежащото заболяване, включващи орална температура, диспнея, гръдна болка, честота на дишане, възпа-ление на оралната и фарингеална мукоза, ринит, прегракване, и нарушение на субективното общо състояние на пациента бяха наблюдавани, за да се гарантира ранно установяване на възможно влошаване на клиничното състояние. Също така беше отчетена и разликата в количеството на екс-пекторация при пушачи между 1-ия ден от лече-нието, и 2-ия и 3-ия ден от лечението с Tussavit® сироп за кашлица.

Резултати и дискусияПредставеното клинично проучване потвърди

отличния профил на безопасност и ефикасност на Tussavit® сироп за кашлица. Началото на ефек-та по време на лечението с Tussavit® беше наблю-давано приблизително след 2.1 дни. В края на те-рапията60.8%отпациентитенямахакашлица.На4-ти ден средната орална температура спадна до 36.6°C. Средните дихателни честоти и хриповете при дишане също намаляха. В края на лечението продукцията на секрет, основно от мукоиден тип, спаднадо25.8%.Разликитемеждуколичестватахрачки, отделени през 1-ия и 2-ия, и през 1-ия и 3-ия ден на лечението бяха статистически силно значими.

Резултатите от функционалното изследване на дишането от три независими изследвания пока-заха малко повишение на ФЕО1 (FEV1) и ФВК (FVC)

54





от началото до 4-ти ден и след това малко увели-чение от 4-ти до 11-ти ден .

При пушачи също беше получена висока статис-тически значима разлика между количеството на храчките, отделени през 1-ия ден от лечението, и тези отделени през 2-ия и 3-ия ден.

Най-общо, количеството отделен секрет беше видимо по-голямо при пушачи отколкото при не-пушачи.

За целия период на лечение за максимум 10 дни с до максимална доза от шест чаени лъжици на ден не настъпиха сериозни нежелани реакции. Двамапациенти(1.7%)развихаобщотринежела-ни реакции: леко изостряне на хроничен гастрит и лека диария при първия пациент, и умерена пневмония при втория пациент. Възможна връз-ка с лечението с Tussavit® беше подозирана при гастроинтестиналните реакции, докато пневмо-нията се считаше за не-свързана.

При включване в проучването пациентите бяха с различни болести на дихателната система, като най-често подозираните причини за кашлицата бяха остър или хроничен бронхит при възраст-ните и подрастващите, и фарингит, ларингит и простуда при децата (Табл. 1).

Проучваната популация се характеризираше със средна орална температура 36.8°C (между: 36.3°C и 37.8°C) и средните стойности на дихател-ната честота (24.17: деца; 18.46: възрастни) бяха близо до долната граница при децата, и близо до горната граница при възрастните. 46.6% (56пациента) показаха съпътстващи заболявания, най-често ангажиращи горните дихателни пътища (rhinitis allergica, sinusitis) или сърдечно съдовата система (хипертонична болест). 28пациента(23.3%)съобщиха,чепушатповре-

ме на включване в проучването с дневен брой ци-гари вариращ между 5 и 30 (средно: 17.68).

Началото на ефекта по време на лечението с Tussavit® беше наблюдавано приблизително след 2.1 дни. В началото, лека, умерена и тежка кашли-цасенаблюдавахаприсъответно24.2%,59.2%и16.7%отпациентите.51.7%и28.3%отпациентитестрадаха от 3-4 пристъпа на кашлица (пристъпа се дефинира като най-малко три или повече по-следователни закашляния без отчетливо вдишва-

не, което да ги разделя) съответно през деня и нощта. При аускултация, дишането беше отсла-бенопри29.3%отпациентите,исухиивлажнихрипове сенаблюдаваха съответнопри7.5%и24.2%.

На 4-ти ден средната орална температура спадна до 36.6°C, като при никой пациент не над-вишаваше 37.3°C. Средните дихателни честоти също спаднаха на 22.57, 20.5 и 17.97 съответно за децата, подрастващите и възрастните.

Кашлицата основно беше умерено тежка, като на 4-ти ден шест пациента вече нямаха кашлица. 70.6%и31.9%отпациентитеимаха1-2пристъпана кашлица през деня и нощта. В края на терапи-

Табл. 1. Причини за кашлица.

Остър бронхит

Хроничен бронхит

Фарингит

Ларингит

Кашлица при пушачи

Простуда

Фарингит + ларингит

Остър бронхит + фарингит

Хроничен бронхит + кашлица

Хроничен бронхит + кашлица при пушачи

Фарингит + кашлица при пушачи

Остър бронхит + ларингит

Белодробен карцином

ОБЩО

26

19

15

23

6

14

2

3

2

5

3

1

1

120

3

1

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

4

21,7

15,8

12,5

19,2

5,0

11,7

1,7

2,5

1,7

4,2

2,5

0,8

0,8

100,0

75,0

25,0

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

100,0

Общо Подрастващи

Брой Брой% %

8

-

7

23

-

9

-

-

-

-

-

-

-

47

17,0

-

14,9

48,9

-

19,1

-

-

-

-

-

-

-

100,0

Деца

Брой %

15

18

8

-

6

5

2

3

2

5

3

1

1

69

21,7

26,1

11,6

-

8,7

7,2

2,9

4,3

2,9

7,2

4,3

1,4

1,4

100,0

Възрастни

Брой %Заболяване

Фиг. 1. Кашлица в началото, 4-ти ден, 11-ти ден.

16,70%

59,20%

24,10%20,40%

74,20%

5,40%2,10%

37,10%

60,80%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

Тежка Умерена Лека Без кашлица

16.55

ДЕН 1 ДЕН 2 ДЕН 3

20.7319.09

0

5

10

15

20

25

Храчки (в ml)

0

20

40

60

80

100

Подобрение

4 ден: с подобрение: 91.6%; излекувани: 8.4%11 ден: с подобрение: 35.1%; излекувани: 64.9%

Излекувани

44,30%4,10%

51,60%

УмеренаМного добраДобра

ята(11-тиден)60.8%отпациентитенямахакаш-лица (Фиг. 1).

Пропорциите на пациентите с 1-2 пристъпа на кашлица през деня и нощта, съответно спаднаха до32%и5.2%.

Не се наблюдаваше нарушение на субективно-то общо състояние на пациентите.Хриповете при дишане намаляха при 29.3%,

17.6%,и10.3%отпациентите,съответновнача-лото, на 4-ти и 11 -ти ден.

От 80 пациента на възраст над 12 години, беше събирана храчка през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден от лечението с Tussavit®. Wilcoxon Test за две зави-сими проби показа висока, статистически значи-ма разлика между количествата секрет отделен през 1-ви ден от лечението (средно: 16.55ml) и този, отделен през 2-ри (средно: 20.73ml; p=0.000) и 3-ти (средно: 19.09ml; p=0.011) ден на лечението (Фиг. 2).

55




Малкото намаляване на отделените храчки от 20.73ml на 2-ри ден до 19.09ml на 3-ти ден не беше статистически значимо (p=0.173).

В началото на лечението с Tussavit® храчките, основноотмукоидентип,сеотделяхапри65%отпациентите.При33,3%отпациентитеспособ-ността да отделят секрет беше много лоша. От-делянетонахрачкилекосаповишидо68,1%на4-тиденинамалядо25,8%на11-тиден.

Резултатите от функционалното изследване на дишането от три независими изследвания по-казаха малко повишение на ФЕО1 (FEV1) (сред-но: 2.469 до 2.552) и ФВК (FVC) (средно: 3.120 до 3.196) от началото до 4-ти ден, и след това малко увеличение от 4-ти до 11-ти ден (средно: 2.588 за FEV1; 3.237 за FVC).

Оценка на първичния параметър за ефи-касност.

Като параметър за първична ефикасност на клиничния отговор след три дни лечение с Tussavit® сироп за кашлица беше избран, дефи-ниран, като клиничен успех (клинично излеку-ване и подобрение) или клиничен неуспех, по отношение на симптомите на кашлица. Параме-търът за първична ефикасност беше изследван и при двете популации – ITT (всички включени пациенти, получаващи поне една доза от про-учваното лекарство) и РР популация (всички включени пациенти с валидна оценка на ефи-касността на 4-ти и 11-ти ден и без нарушение на протокола на проучването).

На 4-ти ден, всички пациенти показаха, че от-говарят на лечението с пропорции на подобре-ние91.6%в ITTи95.9%вPPпопулацията.8.4%(ITT)и4.1%(PP)отпациентитедорибяхаизлеку-вани. Пропорциите на излекуваните възрастни идецабяха8.8%и6.4%,съответновITT,и2%и4.5%,съответновпопулациятаPP.На11-тиден,всичкипациентиимахаотговорс64.9%излеку-вани по отношение на симптомите на кашлица. Допълнителни35.1%отпациентитебяхасподо-брение. Всички пациенти отговориха на лечени-ето с Tussavit® (Фиг. 3).

При пушачи също беше получена висока ста-тистически значима разлика между количество-то на храчките, отделени през 1-вия ден от ле-чението (средно: 18.5ml) и тези отделени през 2-рия (средно: 26.179ml) (p=0.000) и 3-тия ден (средно: 27.464ml) (p=0.001). Малкото следва-що повишение на средните стойности от 2-ри до 3-ти ден не беше статистически значимо (p=0.417). Средните стойности бяха значително по-високи от медианата, показващи, при някои пациенти, значително по-високи количества от другите. Тези пациенти бяха отговорни за сред-ни стойности на 11-ти ден дори по-високи от тези на 4-ти ден.

При непушачи бяха установени значителни разлики между 1-ви и 2-ри ден (средно: 15.5ml до 17.78ml; p=0.008), и между 2-ри и 3-ти ден (средно: 17.78ml до 14.577ml; p=0.031), но не и между 1-ви и 3-ти ден (средно: 15.5ml до 14.57ml; p=0.528). Най-общо, количеството отделен се-крет беше видимо по-голямо при пушачи, откол-кото при непушачи. Това от една страна може да е поради известната по-висока продукция на секрети при пушачи, провокирана от дразненето на лигавицата на респираторния тракт.

За съжаление не беше изследвано количество храчки при започване, така че повишеното от-делено количество не можеше да бъде припи-сано напълно на лечението с Tussavit®. От друга страна при пушачите експекторацията нарасна още повече от 2-ри до 3-ти ден, което ни дава основание да смятаме, че Tussavit® изглежда е подходящ за засилване на експекторацията при пушачи.

По отношение на спирометрията, от данните в подгрупите на пушачите срещу непушачите, не беше забелязана значителна разлика при пуша-чите между FEV1 и FVC измерени в началото, на 4-ти и 11-ти ден от Т-тест на сдвоени проби. При непушачи обаче, сравнението на FEV1 между началото и 4-ти ден (p=0.014) и началото и 11-ти ден (p=0.024) значително се промениха по вре-ме на лечението. Така изглежда, че при непуша-чите FEV1 може да се повлияе в по-голяма сте-пен от Tussavit®. В началото (средно: 3.477 срещу 2.948), на 4-ти ден (средно: 3.46 срещу 3.066) и 11-ти ден (средно: 3.498 срещу 3.087). FVC беше отчетливо по-висок при пушачи, отколкото при непушачи, докато разликите при FEV1 бяха по-слабо изразени.

Общата оценка на ефикасността и безопас-ността документирана от лекаря беше потвър-дена от документацията на пациентите. На 4-ти ден, 26.7% от пациентите и 25% от лекаритеоцениха ефикасността/безопасността като мно-го добра. Съответстващите пропорции за добра ефикасност/безопасностбяхасъответно50%и55.8%.Вкраянатерапията (на11-тиден),про-порциите на пациентите и лекарите, оценяващи безопасността/ефикасността като много добра (добра) бяха съответно: (Фиг. 4)

За целия период на лечение за максимум 10 дни с до максимална доза от шест чаени лъжици на ден не настъпиха сериозни нежелани реак-ции. Двама пациенти (1.7%) развиха общо тринежелани реакции (леко изостряне на хрони-чен гастрит и лека диария при първия пациент,

Фиг. 2. Храчки събирани през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден.

16,70%

59,20%

24,10%20,40%

74,20%

5,40%2,10%

37,10%

60,80%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


16.55


20.7319.09

0

5

10

15

20

25


0

20

40

60

80

100




44,30%4,10%

51,60%


Фиг. 3. Отговор по отношение на кашлицата.

16,70%

59,20%

24,10%20,40%

74,20%

5,40%2,10%

37,10%

60,80%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


16.55


20.7319.09

0

5

10

15

20

25


0

20

40

60

80

100




44,30%4,10%

51,60%


56





и умерена пневмония при втория пациент). Въз-можна връзка с лечението с Tussavit® беше по-дозирана при гастроинтестиналните реакции, докато пневмонията се счете за несвързана с лечението с Tussavit®. Тези двама пациенти бяха сред23-матапациенти(19.2%),прикоитобешедокументирано предварително прекъсване на проучването (прекъсване преди посещението за контрол на нежеланите реакции на 11-ти ден (EOT visit)). При жената с изостряне на хронич-ния гастрит, започнало след първия прием на Tussavit® и диария на 2-рия ден от проучването, лечението беше прекъснато поради подозирана връзка с Tussavit®. При другия пациент възникна пневмония, несвързана с лечението с Tussavit®, но се изискваше лечение с антибиотик, което на свой ред беше предварително зададено като из-ключващ критерий в протокола на проучването. Най-често докладваните причини за предвари-телно прекъсване на лечението бяха загубата на проследяване поради пътувания по работа или на почивка, или неизвестно защо.

Децата са една от главните прицелни групи на антитусивните средства, тъй като често страдат от кашлица с различен произход. Дизайнът на представеното проучване отчита ранимостта на педиатричната популация. Близко просле-дяване на пациента беше извършвано с първа оценка след три дни лечение, така че установя-ването на възможно влошаване на клиничните условия или настъпване на нежелани ефекти беше гарантирано. В тази подгрупа пациенти не беше наблюдавана нежелана реакция. Добрата поносимост и ефикасност към Tussavit® сироп за кашлица беше показана при възрастни, подра-стващи и деца (Табл. 2)

Лекарите оцениха съдействието на пациенти-те като много добро или добро при съответно 58.3%и35%.98.3%отпациентитесъобщиха,чеса съгласни да им се предписва Tussavit® сироп за кашлица и за в бъдеще (Фиг. 5).

Фиг. 4. Обща оценка на ефикасността/безопас-ността от лекаря (11-ти ден).

16,70%

59,20%

24,10%20,40%

74,20%

5,40%2,10%

37,10%

60,80%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%


16.55


20.7319.09

0

5

10

15

20

25


0

20

40

60

80

100




44,30%4,10%

51,60%


Фиг. 5. Оценка за съдействието от пациентите, направена от лекаря.

35,00%6,70%

58,30%

Умерена

Много добраДобра

Табл. 2. Възрастови категории: (Пациенти с валид-на оценка на 4-ти и 11-ти ден).

95,5%

4,5%

98,0%

2,0%

Деца Възрастни


Излекуване

20,5%

79,5%

48,0%

52,0%

Деца Възрастни

28.3%и58.3%отпациентитебяхасъответномного доволни или доволни от предоставената им форма на сироп.

Поради посочените по-горе резултати и в допълнение на факта, че отделно от гастроин-тестиналните ефекти при един пациент, лекар-ството беше без странични ефекти, свързани с Tussavit®, и че добрата поносимост беше по-твърдена и от пациентите, за Tussavit® сироп за кашлица може да се приеме много добър про-фил на безопасност.

ИзводиПосочените по-горе резултати показват, че

лекарството Tussavit® сироп за кашлица е без странични ефекти. Добрата поносимост и мно-го добър профил за безопасност беше потвър-дена и от лекарите и от пациентите.

Представеното клинично проучване по-твърди отличния профил на поносимост, без-опасност и ефикасност на Tussavit® сироп за кашлица при деца, подрастващи и възрастни. Лечението с Tussavit® увеличава способността за експекторация, намалява средната дихател-на честота, и подобрява дишането, повишава ФЕО1 и ФВК, намалява продукцията на секрет от горните дихателни пътища, намалява прис-тъпите на кашлица през деня и през нощта, и води до подобрение на общото състояние или до излекуване. Също така Tussavit® е особено полезен за засилване на експекторацията при пушачи. Това ни дава основание да го препоръ-чаме като една добра възможност за лечение на кашлица при различни болести на дихател-ната система.

Книгопис:1. Basch E, Ulbricht C, Hammerness P, Bevins A, Sollars D. Thyme (Thymus vulgaris L.), thymol. J Herb Pharmacother 2004;4(1):49-67.2. Duke JA. Thymus vulgaris L. (Lamiaceae). CRC Handbook of Medicinal Herbs, 1986a; 483-484.3. Kemmerich B, Eberhardt R, Stammer H. Efficacy and tolerability of a fluid extract combination of thyme herb and ivy leaves and matched placebo in adults suffering from acute bronchitis with

productive cough. A prospective, double-blind, placebo-controlledcosmetics, 1996; 309-311.4. Lipson and Weinberger. Chapter 245. Approach to the Patient with Disease of the Respiratory System. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Isselbacher KJ,

editors. Harrison´s Online - Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition. McGraw-Hill.5. Mascolo N, Autore G, Capasso F et al.Biological screening of Italian medicinal plants for anti-inflammatory activity. Phytotherapy Research 1987;1(1):28-31.6. Marchesan M, Hose S, Paper DH et al. Spitzwegerich. Neue Untersuchungen zur antiinflammatorischen Wirkung. Deutsche Apotheker Zeitung, 6.8.1998; 138. Jahrgang (Nr. 32): 39-44.7. Müller-Limmroth W und Fröhlich HH. Wirkungsnachweis einiger phytotherapeutischer Expektorantien auf den mukoziliaren Transport. Fortschr Med. 1980; 98(3): 95-101.8. Newall CA, Anderson LA, Phillipson JD. Herbal Medicines: A Guide for Health-Care Professionals; Plantain: 210-212. Thyme: 256-257. Published by the Pharmaceutical Press 1996a,b.9. Paper DH, Marchesan M. Spitzwegerich (Plantago lanceolata L.): Inhaltsstoffe- Analytik-Pharmakologie-Standardisierung; Zeitschrift für Phytotherapie 1999; 20:231-238. 10. Van den Broucke CO and Lemli JA. Pharmacological and chemical investigation of Thyme liquid extracts. Planta Medica 1981; 41:129-35.11. Van den Broucke CO. The therapeutic value of Thymus species. Filoterapia 1983; 4: 171-4.12. Verspohl E. Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie der Universität Münster, Pressemeldung Komitee Forschende naturmedizin e. V. (KFN) 3/2006 – 9. Februar 2006.13. Wegener T, Kraft K. Plantain (Plantago lanceolata L.): anti-inflammatory action in upper respiratory tract infections. Wien Med Wochenschr 1999; 149 (8-10):211-6.14. Weinberger and Roser. Chapter 246. Disturbances of Respiratory Function. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Isselbacher KJ, editors. Harrison´s Online -

Harrison's Principles of Internal Medicine, 16th Edition.Платена публикация

57

БеЛОдрОБна ГанГрена – сЛУЧаЙ ОТ КЛиниЧнаТа ПраКТиКа

Г. Петрова1, р. дребов2, р. Кабакчиева1, д. Митева1, П. Переновска1,О. Бранков2

Клиника по детски болести,УМБАЛ „Александровска”1

Секция по детска хирургия, МБАЛСМ „Пирогов”2



практика

РезюмеПредставя се случай на 4 годишно момиче с нормална анамнеза за развитие, без съществена

преморбидна история, което е лекувано в клиниката по повод десностранна пневмония. За-почнато е агресивно консервативно лечение, но след временно подобрение, настъпва рязко влошаване, налагащо няколко хирургични интервенции. От хистологичния резултат е уточнена диагнозата – гангрена на белия дроб. След изписването детето е напълно възстановено.

Случаят се представя, като илюстрация на рядкото усложнение на пневмониите в детска възраст – гангрена на белия дроб.

Ключови думи: пневмония, белодробна гангрена

58

PULMONARY GANGRENE – A CASE FROM CLINICAL PRACTICE

AbstractWe present case of well developed 4 years old girl, without any significant past premorbidity. She

was treated for pneumonia of the right lung at the clinic. An aggressive conservative treatment was initiated. After ttemporary improvement sudden detorioration was observed and she was transferred to surgical department for several interventions. Histological result confirmed the diagnosis – pulmonary gangrene. She was discharged from the hospital in full clinical health.

The case illustrates the rare complication of pneumonia in childhood – pulmonary gangrene.

Key words: pneumonia, pulmonary gangrene

G. Petrova1, R. Drebov2, R. Кabakchievа1, D. Miteva1, P. Perenovskа1, R. Кabakchievа1, О. Brankov2

Pediatric clinic, UMHAT“Alexandrovska”, Sofia1

Pediatric surgery clinic, MHATEM“Pirogov”, Sofia2




практика

59



случаи отклиничнатапрактика

Клиничен случайМомиче на 4 годишна възраст, родено от 2ра

нормално протекла бременност и раждане по нормален механизъм, което е физически и нервно-психически развито съответно за въз-растта си. Детето боледува често от инфекции на горните дихателни пътища, предимно през есенно-зимнния сезон. На 3 годишна възраст боледува от пневмония. През февруари 2010 година, детето постъпва в Клиника по детски болест, УМБАЛ „Александровска”, по повод кашлица, фебрилитет до 39.2˚С и отпадналост, последвани от болки в дясната гръдна полови-на. Поради липсата на ефект от амбулаторно-то лечение с Clarythromycin и симптоматични средства е насочено за хоспитализация.

Момичето постъпва в тежко увредено общо състояние, интоксикирано, фебрилно, с хало-нирани очи. От физикалния преглед се устано-вява скъсен перкуторен тон в дясна гръдна половина от средата на скапулата до основата, бронхо-везикуларно дишане на мястото на скъсения перкуторен тон, и отслабено везику-ларно дишане в дясната основа. Има налични клинчини данни за инфекция на горните ди-хателни пътища – силно обложен език и хи-перемирани фаринкс и небни дъги. Не се ус-тановяват отклонения в останалия соматичен статус. От направените изследвания при по- стъпването в клиниката се отчита левкоцитоза (30,7х103/mm3) солевяване (90%сегменти),токсични гранулации в неутрофилите, ускоре-на скорост на утаяване на еритроцитие (СУЕ – 58 mm). От образните изследвания се уста-новяват десностранна пневмония с маркирана аксиларна плевра (рентгенография – Фиг. 1а); малък плеврален излив с удебеляване и насло-явания върху диафрагмалната плевра (тора-кална ултрасонография на белия дроб).

Първоначално е приложено парентерал-но лечение с Cefoperozon протектиран от Sulbactam в комбинация с Amikacin на фона, на което персистира тежко увредено състоя-ние, фебрилитет, а при аскултация на огра-ничен участък в дясно се долавя бронхиално дишане и плеврално триене. При контролните изследвания се задържат данните за възпали-телен процес (левкоцитоза, олевяване, уско-рено СУЕ), от рентгенографията – нарастване на инфилтративните изменения, маркирана и уплътнена аксиларна плевра, малък плев-рален излив (Фиг. 1б). От микробиологичните изследвания (хемокултура и секрет от храч-ка) не са установени патогени, което налага преоценка на терапията и замяна на Amikacin с Vancomycin. На 4-я ден след корекцията на лечението е налице лекостепенно подобрено общо състояние, първи афебрилен ден, апети-тът се възстановява, без съществена динами-ка при физикалната находка. Температурната крива по време на престоя в клиниката е пред-ставена на фигура 2. На 5-я ден детето отново е високо фебрилно. От контролните изследва-

ния – СУЕ – 98 mm, увеличение на пневмонич-ните изменения и излива в дясно (Фиг. 1в), при което се извърши комютърна томография (КТ) с данни за обширно инфилтративно огнище в областта на 9-ти и 10-ти сегмент в дясно, с го-лям плеврален излив и компресивна ателек-таза (Фиг. 1г). Пациентката е преведена в кли-никата по детска гръдна хирургия на МБАЛСМ „Пирогов” в тежко увредено състояние, инток-сикирана, с отслабено до липсващо дишане в дясна гръдна половина.

Торакалната ултрасонография демонстрира голям десностранен плеврален излив аксилар-но и дорзално с удебелени плеври и наличие

Фиг. 1. Образни изследвания в УМБАЛ „Александровска”: а) рентгенография при постъпването – масивен инфилтрат в дясна основа с маркирана аксиална плевра; б) рентгенография на 4-тия ден при преоценка на лечението – увели-чени изменения, малък излив; в) рентгенография в деня на превеждане – излив в дясно; г) скенер на белите дробове при превеждането – масивен инфилтрат в дясна основа с голям излив, компресиращ белодробния паренхим.

Фиг. 2. Температурна крива по дни по време на престоя в Детска клиника, съобразно проведеното антимикробно лечение.

60




практика

Фиг. 4. Скенер на белия дроб – излив и деструктивни промени в десния долен белодробен дял.

Фиг. 5. а) Рентгенография в деня след първата торакотомия; б) Отстранена тъкан при първата торакотомия.

Фиг. 6. а) Ретгенография на първия ден след торакотомията; б) Рент-генография на 6ти ден след торакотомията – задържа се инфилтартът в дясно долу; в) Скенер на белия дроб – данни за недишащ белодробен паренхим в областта на 9-ти сегмент.

Фиг. 7. а) Отсранената гангренозна тъкан при реторако-томията; б) Рентгенография в деня на реторакотомията; в) Рентгенография на 5-ти ден след реторакотомията; г) Рентге-нография в деня на изписването – липсва инфилтративното засенчване, десния диафрагмален купул е с по-висок стоеж, на мястото на резецираният лоб.

Фиг. 3. Рентгенография в деня на поставянето на дренаж: а) преди интервен-цията; б) 6 часа след поставянето на дренажа. Вижда се значителното намаление на плевралния излив и частично отбременяване на компресирания бял дроб в дясно.

61




на фибринови септи. В дълбочина се вижда ин-филтриран белодробен паренхим. Направен е дренаж тип „pig tail”, при който е евакуирана по-голямата част от плевралния ексудат (Фиг. 3а – преди дренажа и Фиг. 3б – след дренажа). Поради персистиране на клиничните симпто-ми и физикалната находка на 2-рия ден след дренажа се провежда контролно изследване с КТ (Фиг. 4). Поради наличието на излив и де-структивни паренхимни промени в десен до-лен дял се извършва торакотомия с атипична резекция на S9 на дясната белодробна полови-на (Фиг. 5). След интервенцията и независимо от терапията с Lynezolide и Levofloxacin, дете-то продължава да е високофербилно до 40°С. Установена е хиповентилация в долен десен белодробен дял (Фиг. 6а и 6б). При контролна-та КТ се установяват данни за „недишащ” бело-дробен паренхим в областта на 9-ти сегмент (Фиг. 6в). След предоперативна подготовка, се извършша ре-торакотомия в дясно с долна лобектомия (Фиг. 7а, 7б и 7в). Поради изоли-ране на Candida glabrata, към антимикробното лечение се прибавя Voriconazol. Една седмица по-късно детето се изписва в добро общо със-тояние, с нормални показатели от параклинич-ните изследвания и рентгенография (Фиг. 7г).

От шест месечното проследяване след из-писването, детето е в добро общо състояние, без отклонения във физикалния статус, разви-ва се добре, отчитат се нормални показатели от параклиниката и рентгенография на гръден кош (Фиг. 8).

Гангрена на белия дроб“The service of the foote Being once gangren'd,is not then respected For what it was before.”

The Tragedy of Coriolanus (1605 – 1608) Shakespeare (18)

Гангрената е вид некроза, предизвикана от инфекция или от прекратяване на артериал-ния кръвоток към засегнатия орган, при която засегнатите тъкани или мумифицират (изсъх-ват – суха гангрена), или се подлагат на гнилос-тен разпад (влажна гангрена), която е предиз-викана от инфекция или от прекратяване на артериалния кръвоток към засегнатия орган. Етимологично терминът произлиза от латин-ската дума "gangraena" и гръцката “γάγγραινα”, означаващи “разяждаща язва”. Терминът няма връзка с ангийското “green” – зелено, макар и в келтския диалект в Шотландия изразът „ста-вам зелен” – “going green” да се произнася като “gang green”. Засегнатите зони променят цвета си в черно или зелено, или жълтеникаво-кафя-во. Тъмният цвят се обуславя от железен сул-фид, образуван от хемоглобиновото желязо и серните газове от въздуха (1).

Гангрената на белия дроб е изключително рядко и тежко усложнение на пневмония. В пред-антибиотичната ера терминът гангрена на белия дроб е използван за множествени бе-

лодробни абсцеси или некротизираща пнев-мония. В наши дни се използва за описание на некроза на големи участъци от белодробната тъкан като сегмент или лоб. За гангрена на бе-лия дроб се изполват и следните синоними: спонтанна ампутация или лобектомия, и ма-сивна секвестрация или некроза.

Белодробната гангрена е част от заболявани-ята, свързани с умиране на белодробна тъкан, като некротизираща пневмония и белодробен абсцес. Основната разлика между белодроб-ната гангрена и последните две нозологинни единици е размерът на некрозата и фактът, че тромбозата на големите съдове играе, водеща роля в патогенезата.

В исторически план, още през 1808г., баща-та на стетоскопа Рене Лаенек (Laennec) описва анатомичните промени при гангрена на белия дроб (8). През 1836г. е и първият публикуван

Фиг. 8. Рентгенография 6 месеца след изписването – нормално раздут десен бял дроб, следи от сраства-ния в дясна основа. Нормален рентгенов образ.

Фиг. 9. Белодробна гангрена: а) Макроскопски изглед – налице е ясна граница между гангренозния участък и здравата околна тъкан, със стрелката е посочен участък на консолидирани въздушни пространства със съхранен контур (коа-гулативна некроза); б) Изпълнени алвеоли с некротичен ексудат, тромбоза на съдовете, липса на организация на тъканта в некротичната тъкан; в) рентгенов образ – „маса в маса”.

62




практика

случай – гангрена на белия дроб при 40-годи-шен строител, пушач, завършил фатално (2). Подозирана е микробна етиология и години наред учените са издирвали точния причи-нител. Leyden и Jaffe (1867г.) наблюдават спи-рални организми (най-вероятно спирохети) при гангрена, а Rona (1905г.) доказва, че те-хен източник са най-вероятно кариозни зъби. Последват много експериментали модели при животни (Veszpremi, Bonnet и Peyre; Kline, Pilot и Davis; Smith), а през 1923г. Kline предизвиква гангрена на белия дроб при морски свинчета, чрез инжектиране на материал от белодробна гангрена (8).

Попадането на микроорганизма в белия дроб и последващо развитие на гангрена може да стане при аспирация на чужди тела в дихателните пътища (развива се гангрена при участъка на ателектаза); по хематогенен път (при сепсис) и бронхогенно разпространение, като усложнение на пневмония (най-честия механизъм). Предразполагащи фактори за развитие на гангрена са диабет, нутритивен дефицит, хронично заболяване, компримиран имунитет, злоупотреба с алкохол. Най-често (в 80%)сезасягагоренбелодробенлоб(Фиг.9а).

От причинителите най-често се набеждават грам-негативни бактерии. В предваксинална-та ера Olcott et al. описват случай при 15-го-дишно момиченце, завършил фатално след коклюшна инфекция при цялото семейство (13). В съвременните публикации на преден план излизат K. pneumoniae, P. aeruginosa, M. tuberculosis, S. pneumoniae (4, 9, 11, 12). Описани са и случаи от гъбични инфекции (Aspergillus) и анаероби, като суперинфекция (14).

Патогенетично Aspergillus са ангиоинвазив-ни, разцепват медията на съдовата стена и предизвикват вторична тромбоза, и съответ-но инфаркт и некроза в засегната зона. При инфекция с Р. Aeruginosa, гангрената се раз-вива по химичен механизъм, чрез отделяните от микроорганизма протеолитични ензими. Архитектониката на некротичния участък обикновено е съхранена до известна степен, което подсказва липсата на ензими, причиня-ващи втечняване на тъканите. При участие на достатъчно количество полисегментоядрени левкоцити, може да е налице периферна лик-вификационна некроза, изолираща част от белия дроб като „секвестрация”. Хистологич-но има рязка граница между здравата тъкан и засегнатия участък (Фиг. 9б). Алвеолите са изпълнени с некротичен ексудат, на лице е in situ тромбоза на големите съдове.

Клинично гангрената на белия дроб протича с интоксикация, прогресиращи белодробна и сърдечна недостатъчност, болезненост в за-сегнатата зона, мъчителна кашлица и поняко-га трислойна зловонна експекторация (харак-терна за пациенти с бронхиектазии). В някои случаи има клинични признаци на прогреси-ращи дихателна и/или сърдечна недостатъч-

ност (1). При образната диагностика типични изме-

нения са първоначално лобарна пневмония (консолидиран участък), последвани от мно-жество малки рентгеново негативни участъци, които постепенно се сливат в голяма кухина, т.нар. “mass within a mass“ (Фиг. 9в) или може да се образува „въздушен сърп” (6, 7).

В диференциално-диагностичен план трябва да се изключат: туберкулоза, пневмонии, при-чинени от бактерии, атипични микроорганич-ми, гъби, или патогени характерни за имуно-компрометирани пацинти като Pneumocystis Carnii, ехинококоза, емпием, аспирационна пневмония, белодробен тромбоемболизъм, белодробен карцином, саркоидоза.

Лечението на белодробна гангрена е с три главни цели: корекция на хомеостазата, борба с инфекцията и лечение на очакваните пора-жения – бронхоскопски (с цел саниране) или плеврална пункция (1). При липса на очакван резултат се пристъпва към хирургично лече-ние.

За постигане на първата задача се използ-ва въвеждане на нискомолекулни плазмо-заместващи разтвори, водно-електролитни разтвори, глюкоза, инхибитори на протеоли-зата. При необходимост (загуба на протеини и течности) може да се приложи и ентерално подпомагане, витамини, хепарин (при склон-ност за хиперкоагулация). При белези за диха-телна недостатъчност – кислородотерапия, а при съпровождаща сърдечна декомпенсация – кардиотоници. Лечението на инфекцията за-почва с комбинация от най-малко два парен-терални антибиотици в максимална дозиров-ка. За най-ефективна се приема комбинацията бета-лактамен антибиотик с аминогликозид или флуорохинолон. В зависимост от мик-робиологичните резултати (от хемокултура, храчка или плеврален пунктат) и клиничния ход, се прави преоценка на антимикробните средства. При наличие на плеврален излив е нужен и дренаж. Указаната комплексна тера-пия способства за ограничение на процеса и образуването на абсцесна кухина. При липса на ефект от консервативното лечение се прис-тъпва към радикална намеса – лобектомия или пулмонектомия (3).

Точната преценка за времето и размера на оперативната намеса е от важно значение за крайния изход. Hoffer et al. съобщават данн-те си при 14 пациента с белодробен абсцес и 10 с некротизираща пневмония без гангрена, лекувани медикаментозно преди хирургична интервенция. При пациентите с некротизира-ща пневмония са наблюдавани усложнения като пневматоцеле, бронхоплеврални фисту-ли и персистиращи пневмоторакси. Услож-нения при пациентите с абсцес не са наблю-давани. В заключение Hoffer прави извода, че хирургична намеса при постинфекциозна некротизираща пневмония без гангрена дори

63




Книгопис:1. Приходько В.С. и кол., "Справочник по детской пульманологии", Киев, 1987 г. 2. Allen JA, Pulmonary gangrene Boston Med Surg J 1836; 15: 229 – 233.3. Capov I, et al. Incidence of pulmonary gangrene--algorithm of the treatment. Magy Seb. 2006 Feb; 59 (1): 32 – 5. 4. Chen CH, et al., Massive necrotizing pneumonia with pulmonary gangrene Ann Thorac Surg (2009) 87: 310 – 1.5. Cowles AR, Lelli JL, Takayasu JJ, Coran AG. Lung resection in infants and children with pulmonary infections refractory to medical therapy. J Pediatr Surg 2002; 37: 643–647. 6. Curry CA, Fishman EK, Buckley JA. Pulmonary gangrene: radiological and pathologic correlation. South Med J. 1998 Oct; 91 (10): 957 – 60. 7. Danner PK, McFarland DR, Felson B. Massive pulmonary gangrene. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1968; 103: 548 – 54.8. Epstein J.W Pulmonary gangrene in children Am J Dis Child. 1936; 52 (2): 331 – 344. 9. Hammond JM, et al. Severe pneumococcal pneumonia complicated by massive pulmonary gangrene Chest 1993; 104: 1610 – 1612. 10. Hoffer FA, Bloom DA, Colin AA, Fishman SJ. Lung abscess versus necrotizing pneumonia: implications for interventional therapy Pediatr Radiol. 1999 Feb; 29 (2): 87 – 91.11. Hsieh YC, et al. Necrotizing pneumococcal pneumonia in children: the role of pulmonary gangrene. Pediatr Pulmonol 2006; 41: 623 – 9.12. Kothari PR, A Jiwane, B Kulkarni Pulmonary gangrene complicating bacterial pneumonia Indian Pediatr 2003; 40: 784 – 5.13. Olcott CT; JG. Merselis, Pulmonary gangrene following diphtheria report of a case Am J Dis Child 1928; 35 (2): 250 – 253. 14. Penner C, Maycher B, Long R. Pulmonary gangrene: a complication of bacterial pneumonia Chest 1994; 105: 567 – 573.15. Postma MH, le Roux BT. The place of external drainage in the management of lung abscess S Afr J Surg 1986;24:156-15816. Reimel BA et al. Surgical management of acute necrotizing lung infections Can Respir J 2006; 13: 369 – 373. 17. Refaely Y, Weissberg D. Gangrene of the lung: treatment in two stages Ann Thorac Surg 1997; 64: 970 –973, discussion 973 – 4. 18. Shakespeare, The Tragedy of Coriolanus (1605 – 1608). 19. Werner HA, et al. Lung volumes, mechanics and perfusion after pulmonary resection in infancy J Thorac Cardiovasc Surg. 1993; 105: 737 – 742.

Кореспонденция:Д-р Гергана ПетроваКлиника по детски болестиУМБАЛ „Александровска”Ул. Св. Георги Софийски 1София 1431e-mail: [email protected]

е опасна (10). Тези резултати още повече под-чертават нуждата от ясно разграничение на некротизиращата пневмония от гангрената на белия дроб.

При наличие на гангрена е нужно отсраня-ване на цялата некротизирала тъкан, в про-тивен случай е възможно развитие на сепсис, полиорганна недостатъчност и смърт. При развитие на гангрена, дори и при доказана антибиотична чувствителност на патогена, хи-рургичната намеса е наложителна, а и поняко-га животоспасяваща. През 1968г. Danner пуб-ликува резултати от лечение на белодробна гангрена при 10 пациента, 6 от които лекувани с хирургична намеса и 4 лекувани консерва-тивно (само медикаментозано). Всички паци-енти, третирани консервативно са починали за разлика от оперираните пациенти (7). Още тогава се налага становището за задължител-ната хирургична намеса, като казуистика са оцелелите пациенти лекувани консервативно. Описаните оперативни процедури включват едноетапна резекция, дренаж на некротична-та тъкан последван от резекция, и само дре-наж (5).

Масивната резекция като първоночлна ин-тервенция не е препоръчителна. Често гангре-ната е съпроводена от емпием. Ако той е нали-чен, дисекцията на хилусните структури може да доведе до медиастинит или бронхоплев-рална фистула (15, 16). Най-добри резултати са докладвани от т.нар. лечение на два етапа: незабавна плеврална фенестрация, последва-

на от забавена резекция и бързо затваряне на плевралния прозорец (17).

Прогнозата е неблагоприятна за децата в много ранна възраст. При комплексна навре-менна терапия прогнозата е много добра. Лобо- или пулмонектомия в случаите на бело-дробна гангрена предотвратява усложненията и подобрява качеството на живот. Останалата съхранена тъкан компенсира загубата на от-странената. Децата се развиват нормално и нямат масивни скелетни постоперативни де-формации (12).

ЗаключениеГангрената на белия дроб е изключително

рядко и тежко усложнение на пневмония. На-временното и комплексно лечение е залог за нормално развитие и пълноценен живот на пациентите развили белодробна гангрена. Надеждите за бъдеще са насочени към репер-фузионните техники на микроинвазивната хи-рургия, която осигурява максимално съхране-ние на засегнатата белодробната тъкан, но до достигане на този етап радикалното отстраня-ване си остава стандарт в лечението.

Представеният случай е илюстрация за ин-тердисциплинарен подход за своевременно и радикално поведение при четри годишна пациентка с гангрена на белия дроб, с отличен краен резултат и очаквана добра прогноза за нейното бъдещо развитие.

64

МедиЦинсКи исТОриЧесКи КаЛендар

17.04.1881г.120 години от рождението на Методий Атанасов Попов (1881-1954),

български биолог, академик. Роден в Шумен, в семейството на Атанас С. Попов – виден български търговец, владеещ няколко езика и близък приятел на П. Р. Славейков. Братът на Атанас – Георги Попов е опълче-нец и прототип на Георги Попето от „Хъшове” на Иван Вазов. Методий Попов завършва класическа гимназия във Варна и естествени науки в Софийския университет през 1904г. Още като студент докладва свое-то оригинално схващане за сребристобелия цвят на плитководните морски и речни риби, възникнало в хода на еволюцията „благодаре-ние на тоталната рефлексия и на особения механизъм на гледане на рибите”. По-късно съобщението е публикувано в немското списание „Biologisches Zentralblatt”. Спечелва стипендия и заминава на специа-лизация в Зоологическия институт на Мюнхенския университет (1904-1909). Тук негов ръководител е всепризнатия корифей на експеримен-талната биология по това време Prof. Richard Hertwig. Интелектът на младия българин се откроява и тук той си спечелва прозвището „das bulgarische Gedaechtnisphaenomen” (българския феноменален ум). За-щитава дисертация със Summa cum Laude supperatis, степен, която Prof. R. Hertwig за 25 години присъжда едва шест пъти. Приема покана на R. Hertwig и става негов асистент (1907-1908), а по-късно и частен доцент (1909). През 1910г. е избран за редовен доцент в Софийския универ-ситет. В периода 1911-1912г. специализира микробиология при August Wassermann в Берлин, Иля Мечников в Париж и Almroth Wright в Лон-дон. По време на Балканската война установява опитно бактерицид-ното действие на чесъна върху холерните вибриони и го препоръчва на войниците. По този начин М. Попов е един от пионерите в областта на „фитонцидите”. За периода 1924-1931г. е дипломатически предста-вител на България в Берлин, където общува с именитите учени Albert Einstein, Max Planck, Werner Heisenberg, Erich Tschermak и др. Заедно с W. Gleisberg издава в Берлин списанието „Zellstimmulationforschungen” (1924-1930), където са публикувани най-значителните му изследвания върху стимулационните явления. През 1926г. по покана на знаменития Svante Arrhenius, М. Попов изнася в Нобеловия институт в Стокхолм доклад върху стимулационния ефект на химичните и радиационните въздействия. За своите приноси в изучаването на стимулирането, бъл-гарският учен е награден с парична награда „Катениус” на Берлинската Академия на науките (давана веднъж на 7 години), и е избран за член на Германската академия на eстествоизпитателите „Леополдина” в Хале (1926) и на Чехословашката земеделска академия (1926). Учебникът на М. Попов „Обща биология” е втория по рода си в света. По време на

д. Паскалев, д. Петкова, д. радойноваУМБАЛ „Св.Марина”Варна - МУ “Проф.д-р Параскев Стоянов” Варна

“… за да не изчезне с течение на времето споменът за извършеното от хората...” Херодот (465 г. пр. н.е. – 425г. пр. н.е.)

Методий Атанасов Попов

(1881-1954)

Tоракална МедицинаТом II, декември 2010, бр.4

велики личности

в медицината

65

Георги Атанасович(1821-1892)

William Worrall Mayo(1819- 1911)

МЕДИЦИНСКИ ИСТОРИЧЕСКИ КАЛЕНДАР


велики личности

в медицината

своята успешна научна кариера написва над 170 труда, като научните му публикации са отразени в самостоятелна библиография (БАН, 1954 и 1956). „Българинът трябва да се освободи от комплексите на мало-ценност... и да не се робее пред всеки „европеец”, да не се чуства малък пред него „по рождение” и да не се отдава на слепи поражения и на чужди внушения”... (М. Попов, ”Наследственост, раса, народ”, 1938г.).

10.03.1821г.190 години от рождението на проф. д-р Георги Атанасович. Негово-

то трето име остава неизвестно. Според някои източници е роден на 26. 04. 1821г., но със сигурност в гр. Свищов. Първоначално образова-ние получава при видния възрожденски учител Емануил Васкидович, a средно в Атина. Там организира културно-просветен кръжок с името „Македонско дружество”, по-късно споменаван и от Георги С. Раковски. Висше медицинско образование завършва в Париж през 1848г., след защита на дисертация върху някои проблеми на маточното кръвотече-ние. Той е един от първите българи, завършили медицина с докторска диплома. След кратък престой в България д-р Г. Атанасович се устано-вява в Букурещ, където е частно практикуващ лекар (1848-1849), главен лекар на Комуналната служба и на Детската болница в румънската сто-лица. Освен това е избран за касиер на „Добродетелната дружина”, ор-ганизация с de jure благотворителни цели, но de facto – с политически характер, стояща в помощ на българските революционери. Запазена е молбата на Хр. Ботев до „Добродетелната дружина” за парична помощ с положително становище от Г. Атанасович. Пак в Букурещ той е сред основателите на „Българско книжовно дружество”, което прераства в Българска академия на науките (БАН). От 1856г. д-р Атанасович е пре-подавател в Букурещкото военно-медицинско училище, където е про-фесор по патоанатомия, преподава съдебна медицина и токсикология в Букурещкия медицински факултет (1861-1878). В Румъния отпечатва своите трудове „Съдебно-медицински експертизи”, „Отравяне с арсе-нова киселина”, „За състоянието на детската болница”. Той е почетен професор във Факултета по медицина и фармация в Букурещ, дописен и почетен член на Българското книжовно дружество. След Освобожде-нието Г. Атанасович се връща в България и от август до декември 1879г. е министър на просвещението. Умира на 26 февруари 1892г. в Свищов.

06.03.1911г100 години от смъртта на William Worrall Mayo, английски лекар и

химик, роден на 31 май 1819г. в Rochester, Minnesota, като син на ка-питан на кораб в Англия. Въпреки че е учил медицина, Mayo завършва без диплома. През 1845г. пристига в Америка и работи като помощник фармацевт. Малко по-късно напуска областта на медицината и отваря шивашко ателие в Lafayette, Indiana. Когато избухва епидемия от холе-ра е необходимо мобилизирането на всички медицински специалисти и Mayo е назначен за лекар. Използвайки откраднати трупове, Mayo обновява медицинските си познания и получава докторска степен. Въ-преки това той не работи като лекар, а се завъръща към професията на фармацефт. Освен това работи като редактор във вестник и капитан на речен параход. Американската гражданска война изпраща Mayo в Rochester, Minnesota, където работи като лекар и кмет. Когато успява да премахне овариален тумор, Mayo се радва на слава и обществено признание. През 1883г. в Rochester бушува ураган и за лечение на по-страдалите е създадена малка клиника, чието управление поема Mayo. През 1889г. той основава, по настояване на сестрите на Св. Франциск, Клиниката Mayo в Rochester. За кратко време, клиниката се превръща в една от най-известните болница в Съединените щати поради смелост-та си за използване на нови методи на лечение и модерни методи за диагностика. Днес болницата Mayo е една от най-големите болници в света. В допълнение към основните сгради, разположени в центъра на града, където се обслужват амбулаторни пациенти и се осъществява болнично консервативно лечение, към нея принадлежат комплексът Saint Marys, с 58 операционни зали, както и Rochester Methodist Hospital с 40 операционни зали. В болницата работят около 4 000 лекари.

66

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от кли-ничната практика и писма до редакторите.

Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в елек-тронно писмо) на български език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колек-тив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс.

Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи.

Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи).

Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за ори-гинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра.

Библиографските източници се цитират по следния начин:* цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията.

Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до).* цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издава-

не, страници.* цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиз-

даване, година на издаване, страници.В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдър-

жащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в друго печатно издание.

Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:

Главен редактор: доцент Даниела ПетроваКЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИУМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА”ул. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]Тел./ Факс: 0887 250 037

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

67

Издател:Българско дружество по белодробни болести

Publisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. Даниела Петрова, д.м.Катедра по пропедевтика

на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”

Медицински Университет, СофияChief editor

assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal Diseases

UMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветДоц. Донка Стефанова, д.м.Доц. Денчо Османлиев, д.м.

Доц. Димитър Попов, д.м.Доц. Димитър Костадинов, д.м.

Доц. Пенка Николова, д.м.Доц. Данаил Петров, д.м.н.Доц. Йордан Радков, д.м.

Доц. Маринка Пенева, д.м.Доц. Владимир Ходжев, д.м.

Д-р Цаня Попова

Section editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD

assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD

assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD

assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD

assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD

Tzania Popova, MDТехнически редактор:

Мартин Николовд-р Цанко Мондешки

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:

Мартин Николовд-р Венцислава Пенчева

Дизайн и предпечат:Айдия адвертайзинг ЕООД

ISSN 1313-9827

thoracic medicine journal issue 7

Documents