therapieoptimierungsstudie hb99: erfassung und auswertung ... · aus der kinderchirurgischen klinik...
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Aus der Kinderchirurgischen Klinik und Poliklinik
im Dr. von Haunerschen Kinderspital
Klinik der Ludwig-Maximilians-Universität München
Direktor: Prof. Dr. med. Dietrich von Schweinitz
Therapieoptimierungsstudie HB99:
Erfassung und Auswertung der Daten in Bezug auf die
Tumorresponse und Resektabilität des Tumors nach Stadien
adaptierter Chemotherapie in Hinblick auf das Gesamtüberleben.
Dissertation
zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin
an der Medizinischen Fakultät der
Ludwig-Maximilians-Universität zu München
vorgelegt von
Anja Waschke
aus Zossen
2019
2
Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät
der Universität München
Berichterstatter: Prof .Dr. Dietrich von Schweinitz
Mitberichterstatter: PD Dr. Simon Hohenester
Mitbetreuung durch die
promovierte Mitarbeiterin: Dr. B. Häberle
Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reinhard Hickel
Tag der mündlichen Prüfung: 21.03.2019
3
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung ...................................................................................................................... 6
1.1 Klinische Grundlagen zum Hepatoblastom ............................................................. 6
1.1.1 Epidemiologie ..................................................................................................... 6
1.1.2 Ätiologie .............................................................................................................. 7
1.1.3 Resistenzmechanismen beim Hepatoblastom .................................................... 7
1.2 Histologie ................................................................................................................ 8
1.2.1 Rein epitheliale Hepatoblastom .......................................................................... 8
1.2.2 Gemischt epitheliale/ mesenchymale Hepatoblastom ........................................ 9
1.3 Diagnostik ............................................................................................................. 11
1.3.1 Klinische Symptomatik ...................................................................................... 11
1.3.2 Tumorcharakteristika ........................................................................................ 11
1.3.3 Bildgebung ........................................................................................................ 11
1.3.4 Labor ................................................................................................................ 12
1.4 Therapeutische Vorerfahrungen ........................................................................... 13
1.4.1 HB 89 ................................................................................................................ 13
1.4.2 HB 94 ................................................................................................................ 14
1.4.3 Children Cancer Group (CCG) und Pediatric Oncology Group (POG)
Studien ............................................................................................................. 15
1.4.4 SIOPEL 1 .......................................................................................................... 16
1.4.5 SIOPEL 2 .......................................................................................................... 16
1.4.6 SIOPEL 3 .......................................................................................................... 17
1.4.7 SIOPEL 4 .......................................................................................................... 18
1.5 Therapieschema HB 99 ........................................................................................ 18
1.6 Ziele der Arbeit ..................................................................................................... 20
2 Patienten und Methoden ............................................................................................ 21
2.1 Studiendesign ....................................................................................................... 21
2.2 Untersuchung und Diagnose ................................................................................ 21
2.3 Stadieneinteilung .................................................................................................. 22
2.4 Detaillierter Behandlungsplan der Standardrisikogruppe ...................................... 25
2.5 Detaillierter Behandlungsplan der Hochrisikogruppe ............................................ 25
2.6 Dosismodifikation und Toxizität der Chemotherapie............................................. 27
2.7 Tumorresponse .................................................................................................... 27
2.8 Histologische Untersuchung ................................................................................. 28
4
2.9 Follow-up Evaluation ............................................................................................ 28
2.10 Datenerhebung ..................................................................................................... 29
2.11 Statistische Methode ............................................................................................ 30
3 Ergebnisse ................................................................................................................. 31
3.1 Patientencharakteristik der HB 99 Studie ............................................................. 31
3.1.1 Basisdaten ........................................................................................................ 31
3.1.2 Anamnese ........................................................................................................ 32
3.1.2.1 Anlass der Erfassung .............................................................................. 32
3.1.2.2 Allgemeinzustand bei Diagnosestellung .................................................. 32
3.1.3 Diagnostik ......................................................................................................... 33
3.1.3.1 Labordiagnostik ....................................................................................... 33
3.1.3.2 Bildgebende Diagnostik/ Tumorcharakteristika ....................................... 33
3.1.4 Stadieneinteilung nach GPOH und SIOPEL ..................................................... 34
3.2 Therapie ............................................................................................................... 36
3.2.1 Therapiebeginn mit Chemotherapie vs. Primärer Resektion ............................ 36
3.2.1.1 Ansprechrate auf Chemotherapie (IPA) .................................................. 37
3.2.1.2 Resektionsrate SR Hepatoblastom ......................................................... 37
3.2.1.3 Resektionsrate SR Hepatoblastom nach SIOPEL ................................... 38
3.2.1.4 Krankheitsfreies Überleben nach SIOPEL............................................... 39
3.2.2 Therapieergebnisse Hochrisikogruppe ............................................................. 39
3.2.2.1 Ansprechrate Carbo/VP16 ....................................................................... 39
3.2.2.2 Ansprechrate HD Carbo/ VP 16 .............................................................. 40
3.2.2.3 Resektionsrate HR Hepatoblastom ......................................................... 41
3.2.2.4 Resektabilität nach Carbo/VP16 .............................................................. 42
3.2.2.5 Resektabilität nach HD Carbo/VP16 ....................................................... 42
3.2.2.6 Resektionsrate HR Hepatoblastom nach SIOPEL ................................... 42
3.2.2.7 Metastasiertes Hepatoblastom ................................................................ 44
3.2.2.8 Lebertransplantation HR Hepatoblastom nach SIOPEL .......................... 46
3.2.2.9 Krankheitsfreie Überleben nach SIOPEL ................................................ 46
3.2.2.10 EFS und OS der SR und HR Hepatoblastom nach GPOH / SIOPEL ...... 47
5
4 Diskussion .................................................................................................................. 50
5 Zusammenfassung ..................................................................................................... 58
6 Abkürzungsverzeichnis ............................................................................................... 60
7 Tabellenverzeichnis .................................................................................................... 63
8 Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ 64
9 Literaturverzeichnis .................................................................................................... 65
10 Danksagung ............................................................................................................... 70
11 Eidesstattliche Versicherung ...................................................................................... 71
Einleitung
6
1 Einleitung
1.1 Klinische Grundlagen zum Hepatoblastom
1.1.1 Epidemiologie
Primäre Lebertumoren im Kindes- und Jugendalter sind selten. Das deutsche
Kinderkrebsregister gibt die Inzidenz mit 0,5 bis 2 Fällen auf 1 Mio. Kinder an, das
macht 0,3 bis 1% aller pädiatrischen Tumoren in Mitteleuropa aus.1 Das
Durchschnittsalter beträgt 24 Monate.2 Es zeigten sich jedoch auch Fälle, wo der
Tumor bereits bei Neugeborenen auftrat. In ca. 5% der neu diagnostizierten
Hepatoblastomen sind die Kinder über vier Jahre alt.3 Jungen sind häufiger betroffen
als Mädchen mit einer Präferenz von 4:1.4 Andere Tumorerkrankungen und damit
wichtige Differentialdiagnosen des Hepatoblastoms sind das Neuroblastom, der
Wilms-Tumor und das Non-Hodgkin-Lymphom.5 In geringerer Zahl kommen im
Rahmen von Lebertumorerkrankungen im Kindesalter das hepatozelluläre Karzinom,
undifferenzierte Sarkome und Keimzelltumore vor allem bei Schulkindern und
Jugendlichen, vor.3
Abb.1 Anzahl der Patienten unter 15 Jahre aus der deutschen Wohnbevölkerung, altersstandardisierte Inzidenzrate und kumulative Inzidenz (pro Mill.) nach ICCC-3-Diagnosegruppe
6
34
11,6 21,8
7,5
2,4
5,8
1,1 4,7
6,1 3,2
1,5 Leukämien
Lymphome
ZNS-Tumore
periphere nervenzell Tumore
Retinoblastom
Nierentumore
Lebertumore
Knochentumore
Weichteilsarkome
Keimzelltumore
Karzinome
andere/unspezifische
Einleitung
7
1.1.2 Ätiologie
Die Ätiologie des Hepatoblastoms ist weitgehend unklar.7 Viele molekulargenetische
Studien haben gezeigt, dass die Entstehung des Hepatoblastoms ein multifaktorielles
Geschehen ist.
Insbesondere auf den Chromosomen 1, 8, 20 und 22 in Hepatoblastomzellen wurden
charakteristische Veränderungen gefunden.8 Weiterhin konnten spezifische
Alterationen wie Allelverluste bei Chromosomen festgestellt werden, wodurch das
gehäufte Auftreten des Hepatoblastoms bei verschiedenen Syndromen, vor allem
dem Wiedemann-Beckwith-Syndrom, genetisch erklärt werden konnte.9
Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass für die Tumorentstehung des
Hepatoblastoms ein Verlust der Heterozygotie (LOH = loss of heterocygosity) auf den
Chromosomenarmen 1p und 1q sowie des Chromosomenanteils 11p15.5
nachgewiesen werden konnte.10,11
Die erhöhte Inzidenz von Hepatoblastomen bei der familiären adenomatösen
Polyposis führte zu Untersuchungen an sporadisch auftretenden Hepatoblastomen
bezüglich Mutationen im APC-und ß-Catenin Gen und zeigte eine gehäufte
Veränderung in diesen Bereichen beim Hepatoblastom.12
Weitere mögliche Risikofaktoren, die im Zusammenhang mit der Entstehung eines
Hepatoblastoms beschrieben werden, sind extreme Frühgeburtlichkeit13, sehr
geringes Geburtsgewicht von unter 1000g14 sowie das fetale Alkoholsyndrom.15
Embryonale Stammzellen können sich in Hepatozyten wie ebenso in biliäre
Epithelzellen differenzieren. Kommt es in der Embryonalentwicklung in diesem
Bereich zu Fehldifferenzierungen, so kann ein Hepatoblastom entstehen.16,17
Eine Erythropoese und Thrombopoese wird im Tumor selbst, aber auch
extramedullär beobachtet.18
1.1.3 Resistenzmechanismen beim Hepatoblastom
In verschiedenen Studien zeigte sich, dass fortgeschrittene Hepatoblastome
(Stadium III-IV) sowie rezidivierende Hepatoblastome in erhöhtem Maße eine „Multi-
Drug-Resistance“ (MDR) entwickeln. Dies erkennt man unter anderem in einem
Anstieg des Serum - AFP unter Chemotherapie.18,19
Einleitung
8
Das Genprodukt des MDR-1 Gens, welches unter Chemotherapie vermehrt
exprimiert wird, ist das p-Glykoprotein, welches unter Verbrauch von ATP Zytostatika
aktiv aus der Zelle transportiert wird.20-24
Weitere Resistenzmechanismen für die Entwicklung einer „Multi-Drug-Resistance“,
wie Topoisomerase II alpha (TOPO II α) und Gluthation-S-Transferase μ (GSTμ),
sowie das bcl2-Gen konnten in weiteren experimentellen Studien aufgezeigt
werden.25,26
1.2 Histologie
In Los Angeles fand 2011 ein internationales Pathologie Symposium statt, mit dem
Ziel, über die Histopathologie und die Klassifizierung von pädiatrischen
Lebertumoren zu diskutieren. Dieses Symposium repräsentierte den ersten
gemeinsamen Schritt, eine Klassifikation zu entwickeln, welcher zu einer
gemeinsamen Behandlungssrategie unter Einbeziehung der Tumorhistologie führt.
Die Einteilung der Konsensusklassifikation wird nachfolgend erläutert.27
Hepatoblastome sind epitheliale embryonale Tumore von unterschiedlicher
Differenzierung, die den Stadien der Leberentwicklung entsprechen.27
Meist präsentiert sich der Tumor als Mischbild aus epithelialen, mesenchymal
undifferenzierten und anderen histologischen Komponenten, selten kommt nur ein
Zelltyp vor.
Grundsätzlich unterscheiden wir zwei Typen: das rein epitheliale und das gemischt/
mesenchymale Hepatoblastom.28
1.2.1 Rein epitheliale Hepatoblastom
Beim rein epithelialen Hepatoblastom zeigt sich ausschließlich eine epitheliale
Differenzierung ohne mesenchymale Anteile. Histologisch kann die epitheliale
Komponente weniger differenziert sein und die embryonale Leber imitieren und
somit frühen Stadien der Leberentwicklung entsprechen. Das Zytoplasma ist im
Vergleich zum Zellkern, welcher sich gewinkelt zeigt, schmal und zeigt eine
Basophilie. Die Zellen präsentieren sich unregelmäßig und weisen eine hohe
Mitoserate auf. Ein späteres Entwicklungsstadium und somit eine höhere
Einleitung
9
Differenzierung stellt die rein fetale („well- differentiated“) Form dar (Abb. 2). Das
Zytoplasma ist deutlich breiter, oft sehr hell.27
In beiden Differenzierungen sind die Zellen in große, solide Knoten, manchmal
rosettenartig angeordnet. Die Zellen besitzen eine geringe Proliferationsrate,
Nekrosen finden sich selten.27
Zeigt sich jedoch eine hohe Proliferationsrate der Zellen mit prominenten Nucleus bei
der fetalen Differenzierung, so spricht man von der „crowded fetal“ oder
„mitotically active fetal“ Form (Abb. 2).27
Eine weitaus weniger häufige (ca. 5% aller Hepatoblastome) Differenzierung stellt die
kleinzellige Form dar (Abb. 3). Ursprünglich wurde sie als anaplastisch bezeichnet
und zeigt ein besonders aggressives Wachstumsverhalten.27
Die Zellen sind etwas größer als Lymphozyten, rund bis oval mit kaum erkennbaren
Zytoplasma, fein strukturierten Chromatin und geringer Proliferationsrate. Ihre
epitheliale Komponente kann nur mittels Immunhistochemie bewiesen werden, da sie
über keine erkennbare Differenzierung verfügt. Kleinzellige Hepatoblastome zeigen
niedrige oder normale AFP-Spiegel.27
In wenigen Hepatoblastomen mit kleinzelliger Differenzierung zeigten sich
morphologische Komponenten rhabdoider Tumoren, wie zum Beispiel das INI-1
Protein im Zellkern, welches angefärbt werden kann.27
In einer klinischen Studie mit Hepatoblastom Patienten, welche eine kleinzellige-
undifferenzierte Histologie aufwiesen, zeigten diese keine nachweisbare INI1
Kernexpression. Es ist wichtig, diese Variante zu erkennen, da diese Patienten von
einer Chemotherapie profitieren, welche für maligne rhabdoider Tumoren entwickelt
wurde, anstatt die Therapiestrategie des Hepatoblastoms anzuwenden.29
Die cholangioplastische und makrotrabekulare Formen sind weitere
Differenzierungen unter den epithelialen Hepatoblastomen mit fetaler Komponente,
sowie die pleomorphe Komponente, die sehr selten und vor allem in Proben nach
Chemotherapie zu finden sind.27
1.2.2 Gemischt epitheliale/ mesenchymale Hepatoblastom
Bei dieser Form von Hepatoblastom findet sich neben der epithelialen
Differenzierung eine mesenchymale Komponente, welche sich in Form von
Einleitung
10
Osteoidinseln, Spindelzellen, unreifen, fibrösen Gewebe und seltener als Knorpel
oder Muskelzellen präsentieren.
Der mesenchymale Anteil kann sehr unterschiedlich aussehen und nimmt häufig
nach einer Chemotherapie zu. Dies ist am ehesten begründet durch ein Zerstören
der Epithelzellen durch Chemotherapie und einem dadurch im Verhältnis vermehrt
erscheinenden mesenchymalen Anteil (Abb. 2).27
Abb. 2: Histopathologie Hepatoblastom 27
(a) Well-differentiated fetal hepatoblastoma; (b) Crowded (mitotically active) fetal pattern; (c) Embryonal hepatoblastoma; (d) Pleomorphic hepatoblastoma (e) Cholangioblastic differentiation (f) Macrotrabecular pattern
Einleitung
11
Abb. 3: Histopathologie Hepatoblastom27
(a,b) Hepatoblastoma with nests of small-cell component
1.3 Diagnostik
1.3.1 Klinische Symptomatik
In vielen Fällen wird das Hepatoblastom zufällig entdeckt. Gründe dafür, dass Eltern
mit Ihren Kindern den Kinderarzt aufsuchen sind ein umfangsvermehrtes Abdomen
mit tastbarem Tumor von außen. Verschlüsse der Gallenwege und damit
verbundenen ikterischen Hautkolloid kommen zum Diagnosezeitpunkt sehr selten
vor.30 Ist die Erkrankung am Fortschreiten sieht man Übelkeit und Erbrechen,
Appetitlosigkeit und folglich Gewichtsverlust bei den betroffenen Kindern.31
Aufgrund erhöhter Werte von ß HCG, welches wiederum die körpereigene
Testosteron Produktion anregt, wurde in wenigen Fällen eine Pubertas praecox
beschrieben.32 Hat der Tumor bereits Tochtergeschwülste gebildet, ist mit hiermit
assoziierten Symptomen zu rechnen.
1.3.2 Tumorcharakteristika
Hepatoblastome entwickeln sich meist im rechten Leberlappen (55-60%) als große,
gut vaskularisierte Tumoren. Ein beidseitiger Befall kommt in 25-30% vor; die
Mehrzahl der Tumore treten unifokal auf.33
Metastasen liegen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits zu 20% vor. Vor allem sind
diese in der Lunge lokalisiert.34
1.3.3 Bildgebung
Eine zentrale Rolle in der Diagnosefindung, der Stadieneinteilung sowie für die
Behandlung und Nachkontrolle der Patienten spielen die bildgebenden Verfahren.
Einleitung
12
In der Bildgebung kommt primär die Sonographie zum Einsatz, mit der sich das
Hepatoblastom gut darstellen lässt und mit Farbdopplertechnik auch die Zuordnung
zu den großen Gefäßen, wie auch ein etwaiger Gefäßeinbruch festgestellt werden
können. Um Details zur Tumorausdehnung, insbesondere für die Stadium
Festlegung sollte ein CT mit intravenösem Kontrastmittel oder ein MRT durchgeführt
werden. Lungenmetastasten können gelegentlich schon im Röntgen Thorax gesehen
werden, zum sicheren Ausschluss einer Metastasierung ist jedoch ein CT obligat.
Nur bei Verdacht auf Hirnmetastasen oder Knochenmetastasen muss ein zerebrales
CT oder MRT sowie eine Knochenszintigraphie durchgeführt werden.35
1.3.4 Labor
Labordiagnostisch sieht man häufig eine erhöhte BKS und im Blutbild eine exzessive
Thrombozytose.36 Aufgrund des vom Tumor produzierten Thrombopoetin wird die
Megakaryopoese angeregt und es kommt zur Thrombozytenerhöhung um Werte von
>800x109/l.37 Weitere Werte die erhöht sein können, sind AFP, ß-HCG, LDH, Ferritin
und CEA.36
Zur Abgrenzung des viel häufiger auftretenden Neuroblastoms ist es unabdingbar,
Vanillinmandelsäure, Homovanillinsäure, Dopamin und die neurospezifische Enolase
(NSE) zu kontrollieren.38
Serum-alpha-Fetoprotein (AFP) wird von Hepatoblastomzellen gebildet. Nur 10% der
Tumore (HB) ist dieser Tumormarker nicht erhöht. Des Weiteren dient er als Marker
zur Verlaufs Kontrolle nach etwaiger Therapie ( chirurgisch/ medikamentös).39
AFP wird im Dottersack, in der fetalen Leber und im Verdauungstrakt gebildet. Es ist
sehr sensitiv, jedoch nicht spezifisch für das Hepatoblastom. So sieht man erhöhte
Werte in der Schwangerschaft, bei Säuglingen und bei anderen Krebserkrankungen,
wie die Keimzelltumore.40
Bei Neugeborenen ist der AFP-Wert physiologisch noch erhöht und erst innerhalb
der ersten Wochen und Monate fällt dieser ab (Tab. 1). Wird ein Kind zu früh
geboren, ist der AFP- Spiegel bei der Geburt höher, als bei normalem Geburtsalter.41
Des Weiteren wird AFP im Verlauf auch als indirekter Anzeiger der
Therapiewirksamkeit herangezogen. Normalisierung des Wertes nach kompletter
chirurgischer Resektion oder ein Abfall des AFP- Wertes nach Chemotherapie
zeigen ob die Therapie erfolgreich war.42
Einleitung
13
Tab. 1: Normwert AFP43
1.4 Therapeutische Vorerfahrungen
Noch bis vor über 40 Jahren waren die Heilungschancen für Kinder mit primären
epithelialen Lebermalignomen schlecht, sie lagen für Hepatoblastome unter 30%.34
In den achtziger Jahren fand man heraus, dass inoperable Hepatoblastome durch
die Anwendung von Chemotherapie auf ein operables Maß reduziert werden
konnten. Darauffolgend etablierten sich weltweit multizentrische Studien mit dem
Ziel, ein optimales Behandlungsschema für das Hepatoblastom zu finden. Hierdurch
konnte die Prognose für Kinder mit diesem Tumor deutlich verbessert werden.2
1.4.1 HB 89
In der GPOH wurde nach einer Pilotstudie (1988) die erste Lebertumorstudie HB89
von 1989 bis 1993 durchgeführt. Die Therapiestrategie sah eine primäre Laparotomie
vor.
Bei dieser wurden Tumore, welche auf einen Leberlappen beschränkt waren, primär
reseziert (Stadium I/II).44
Tumore welche ausgedehnter (Stadium III) oder metastasiert(Stadium IV) waren,
wurden biopsiert und anschließend mit der Kombination Ifosfamid (0,5 g/m² als
Bolus, 3,0 g/m² über 72 Std. Tag 1-3), Cisplatin (5x20 mg/m² über je 1 Std, Tag 4-8)
Alter (Tage)
AFP-Wert(ng/ml)
Alter (Tage)
AFP-Wert(ng/ml)
0 158.125 22-28 12.246
1 140.605 29-45 5.129
2 125.026 46-60 2.443
3 111.173 61-90 1.047
4 98.855 91-120 398
5 87.902 121-150 193
6 77.625 151-180 108
7 69.183 181-270 47
8-14 43.401 271-360 18
15-21 19.230 361-720 4
Einleitung
14
und Doxorubicin (60 mg/m² über 48 Std, Tag 9-10) behandelt, um bei einer zweiten
Operation besser resezierbar zu sein.44
Bei weiterhin ungenügendem Ansprechen und fehlender Resektabilität wurde
nachgeschaltet die Chemotherapie als kontinuierliche Infusion von Cisplatin (90
mg/m² in 4 Std.) und Doxorubicin (80 mg/m² in 96 Std.) verabreicht (PA-cont
Schema).44
In dieser Studie wurden 72 Patienten mit einem Hepatoblastom gemäß dem
Protokoll behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass ein tumorfreies Überleben von
75% erreicht werden konnte. Aber es zeigte sich auch in der Auswertung, dass der
zusätzliche klinische Nutzen der PA-cont Therapie nicht größer als bei der
angewandten IPA- Therapie war und es deutlich häufiger zu schweren akuten
Toxizitäten (Knochenmarksdepression) kam.19
Die statistische Auswertung der Daten in der HB 89 Studie umfasste auch das
Kriterium des initialen Serum-Alpha-Fetoproteinspiegels. Es zeigte sich, dass Spiegel
< 100 ng/ ml oder > 1 Mio. ng/ ml mit einer schlechteren Prognose assoziiert waren,
als solche von 100-1 Mio. ng/ ml. Ferner zeigte die Datenauswertung eine typische
Konstellation mit dreifach über die Altersnorm erhöhter AFP-Werte bei Kindern
zwischen sechs Monaten und drei Jahren, bei der die Diagnosestellung
„Hepatoblastom“ mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit gestellt werden
konnte. Es erschien gerechtfertigt, bei diesen Fällen mit neoadjuvanter
Chemotherapie zu beginnen, ohne vorherige bioptische Sicherung.19,44
1.4.2 HB 94
Die Nachfolgestudie HB 94, in welcher von 1994 bis 1998 69 Patienten mit einem
Hepatoblastom registriert wurden, sollte vor allem unter der Berücksichtigung der
Erkenntnisse eine Verbesserung der Therapie-Ergebnisse bei fortgeschrittenen
Hepatoblastomen erzielen. Ohne vorherige Laparotomie unter Verzicht auf eine
Biopsie wurden Patienten zwischen sechs Monaten und drei Jahren mit
ausgedehnten (Stadium III) oder metastasierten (Stadium IV) Hepatoblastomen,
welche eindeutig in der Bildgebung der Leber zuzuordnen waren und einem dreifach
über die Altersnorm erhöhten Serum-Alpha-Fetoproteinspiegel primär neoadjuvante
Chemotherapie verabreicht.45
Einleitung
15
Die Standardchemotherapie blieb weiterhin die IPA- Kombination, adjuvant und
neoadjuvant mit initialen Ifosfamidbolus. Die PA-cont Kombination wurde nicht mehr
verwendet.45
Stattdessen kam bei nicht resektablen Stadien III und IV Hepatoblastomen als
zusätzliche Therapie die Kombination Carboplatin/Etoposid (CARBO 800 mg/m² über
96 Std., Tag 1-4/VP16 400 mg/m² über 96 Std., Tag 1-4) zum Einsatz.45
Chirurgischerseits wurde empfohlen, starke Zurückhaltung bei primären Resektionen
zu üben, dafür aber bei verzögerten Operationen nach Chemotherapie aggressiv
vorzugehen.45
Die Auswertung der Studienergebnisse HB 94 zeigt, dass die Gesamtheilungsrate
bei einer Resektionsquote von 87% im Verhältnis zur Studie HB 89 kaum gesteigert
werden konnte. Jedoch zeigte sich in der Auswertung, dass mit der Kombination
Carbo/VP16 eine wirksame Therapie gegen Hepatoblastome im Stadium III und IV
zur Verfügung steht, mit einer Remissionsrate von 76% im Stadium III und 36% im
Stadium IV gegenüber 74% Stadium III und 29% Stadium IV in der HB 89 Studie.46
1.4.3 Children Cancer Group (CCG) und Pediatric Oncology Group (POG)
Studien
In der ersten großen amerikanischen Studie, CCG862 (1976-78), wurde die
Medikamentenkombination Vincristin, Cyclophosphamid, Adriamycin und 5
Fluoruracil bei kindlichen Lebertumoren getestet. Sie zeigte, dass Chemotherapie
durchaus beim Hepatoblastom wirksam ist.47
In den späten Achtzigern fand in der CCG 823F (1986-1989) Studie Cisplatin und
Doxorubicin (als kontinuierliche Infusion) seine Verwendung, was zu einem
tumorfreien Überleben von 67% führte. Die Rate der schweren Nebenwirkungen war
bei dieser Therapie jedoch hoch.48
Parallel führte die POG ihre Studie Nr. 8697 von 1986 bis 1989 durch. Sie
verwendete die Kombination Cisplatin, Vincristin und 5-FU für die Chemotherapie.
Hepatoblastom Patienten im Stadium 1 und 2 zeigten eine 5-jahres überleben von
über 90 %, im Stadium 3 lag das 4-jahres Gesamüberleben bei 67%. Patienten im
Stadium 4 hatten eine 3-Jahres Gesamtüberleben von lediglich 12%.49
Schließlich wurde eine gemeinsame Studie (CCG 8881/ POG 8945) von 1989 bis
1992 durchgeführt, in der diese beiden Therapieregime randomisiert miteinander
verglichen wurden. Regime A beinhaltete die Gabe von Cisplatin, Vincristin und 5-
Einleitung
16
FU, das Regime B Cisplatin und die kontinuierliche Infusion von Doxorubicin. Das 5-
Jahres Ereignisfreie Überleben lag für diese beiden Regimes bei 57% und 69%.50
Für Patienten mit nicht resektablen oder metastasierten Hepatoblastom entwickelte
die POG eine Behandlungssrategie basierend auf die Intensivierung der
präoperativen Chemotherapie um somit ein Tumoransprechen zu erreichen.
Gestartet wurde mit Carboplatin, gefolgt von Carbo/ Vincristin und 5-FU. Bei
nichtansprechen wurde hochdosiert Cisplatin und Etoposid verabreicht. Das 5-Jahres
OS und EFS lag bei 57% und 48%.51
Die Studie der COG (AHEP 0731), beginnend 2009, erforscht bei Hochrisiko
Hepatoblastomen die Wirksamkeit einer neuen Substanz Kombination, nämlich
Irinotecan und Vincristin. Zeigt sich daraufhin ein Tumoransprechen, folgten zwei
Zyklen Vincristin abwechselnd mit sechs Zyklen Cisplatin, 5-FU, Vincristin und
Doxorubicin. Ein 3-Jahres EFS von 49% und ein Gesamtüberleben von 63% konnte
erreicht werden.52,53
1.4.4 SIOPEL 1
Die internationale Gesellschaft für pädiatrische Onkologie (SIOP) startete 1990 ihre
erste Lebertumorstudie SIOPEL-1, in der alle Hepatoblastome primär mit Cisplatin
(80 mg/m²) und Doxorubicin (60 mg/m²) (PLADO) behandelt wurden. In einem
großen Kollektiv konnte die Wirksamkeit dieser Kombination bestätigt werden. Mit
sekundärer Chirurgie wurden 69% der Tumoren komplett reseziert und die 5-Jahres-
Überlebensrate lag bei 75%.54
1.4.5 SIOPEL 2
Im Oktober 1995 startete die Pilotstudie SIOPEL-2, in der die Effektivität und
Toxizität von zwei verschiedenen Chemotherapieregimen untersucht werden sollte.
Ein Therapieregime für Patienten mit einem Hepatoblastom, welches auf die Leber
beschränkt ist und nicht mehr als drei Lebersegmente betrifft (Standardrisiko) und ein
anderes für Patienten mit einem Hepatoblastom in allen vier Lebersegmenten und
/oder Lungenmetastasen oder extrahepatischer Ausdehnung (Hochrisiko).55
Die Standardrisikogruppe wurde mit vier Kursen Cisplatin (80 mg/m² 24h) als
Monotherapie für vierzehn Tage mit nachfolgender chirurgischen Resektion und
postoperativer Gabe von zwei weiteren Cisplatin-Kursen behandelt. Das
Einleitung
17
progressionsfreie Überleben lag hier bei 89%. Hochrisikopatienten erhielten
präoperativ eine Kombination aus drei Kursen Cisplatin (80 mg/m² 24h) und vier
Kursen Carboplatin (500 mg/m² 1h) mit Doxorubicin (60 mg/m² 48h) über 85 Tage.
Nach Resektion des Tumors wurde in gleicher Dosierung zwei Kurse Carboplatin
(500 mg/m² 1h) mit Doxorubicin (60 mg/m² 48h) und ein Kurs Cisplatin (80 mg/m²
24h) verabreicht. Hier zeigte sich ein progressionsfreies Überleben von 48%.55
1.4.6 SIOPEL 3
In der Folgestudie SIOPEL 3 wurden Standardrisikopatienten und
Hochrisikopatienten getrennt mit unterschiedlichen Fragestellungen untersucht.
Patienten mit Standardrisiko Hepatoblastom wurden in einer randomisierten Studie
zwischen Juni 1998 und Dezember 2006 behandelt. 126 Patienten erhielten Cisplatin
(80 mg/m² 24h) als Monotherapie gegenüber 129 Patienten, welche Cisplatin (80
mg/m² 24h) und Doxorubicin (30 mg/m² 24h) erhielten.56
In der Cisplatin Monogruppe wurden präoperativ vier Zyklen Cisplatin (80 mg/m² 24h)
im vierzehntägigen Intervall verabreicht, nach erfolgreicher Resektion nochmals zwei
Kurse Cisplatin (80 mg/m² 24h). Die andere Gruppe erhielt präoperativ Cisplatin (80
mg/m² 24h) und nachfolgend drei Kurse Cisplatin (80 mg/m² 24h Tag1) und
Doxorubicin (30 mg/m² 24h Tag 2 und 3) im einundzwanzigtägigen Intervall.
Postoperativ, nach erfolgter chirurgischer Resektion, wurden zwei weitere Kurse
Cisplatin
(80 mg/m² 24h Tag1) und Doxorubicin (30 mg/m² 24h Tag 2 und 3) verabreicht.
Das Gesamtüberleben lag in der Cisplatin Monogruppe bei 95% versus 93% in der
Cisplatin- Doxorubicin Gruppe, statistisch ohne Unterschied.
Insgesamt zeigte sich, dass eine Monotherapie mit Cisplatin in der
Standardrisikogruppe der Kombination Cisplatin- Doxorubicin nicht unterlegen ist und
weniger Toxizität aufwies.56
In der SIOPEL 3 Studie für Hochrisikopatienten wurden ein neues präoperatives
Chemotherapieregime untersucht, mit relativ dichter Abfolge der Kurse. Die
Patienten erhielten präoperativ insgesamt sieben Zyklen Chemotherapie, vier Zyklen
Cisplatin (80 mg/m² 24h) und drei Zyklen Carboplatin (500 mg/m² 1h)-Doxorubicin
(60 mg/m² 48h) in abwechselnder Reihenfolge. Postoperativ zwei Zyklen
Carboplatin-Doxorubicin und ein Zyklus Cisplatin. Die Studie, welche eine
Patientenzahl von 151 umfasst, wurde im Juni 1998 begonnen und beendet im
Einleitung
18
Dezember 2004. Mit diesem Therapieregime konnte ein 3-Jahres-Gesamtüberleben
von 69% erreicht werden.57
1.4.7 SIOPEL 4
Das Ziel der SIOPEL 4 Studie war es, ein wirksameres und sichereres neues
Behandlungsregime mittels dosisintensivierter und zeitkomprimierter cisplatinhaltiger
Chemotherapie und radikaler Chirurgie für Hochrisiko-Hepatoblastomen zu
etablieren. Präoperativ wurden drei Zyklen (A1-A3) verabreicht mit wöchentlicher
Gabe von Cisplatin (80 mg/m² 24h Tag 1, dann nachfolgend 70 mg/m² 24h) und
monatlicher Gabe Doxorubicin (30 mg/m² 24h). Patienten mit gutem Ansprechen
wurden daraufhin operiert und erhielten postoperativ einen Zyklus (Zyklus C)
Carboplatin (6x6 mg/ml 1h Tag 1, 22 und 43) und Doxorubicin (20 mg/m² 24h).58
Zeigte sich der Tumor nach Gabe des Zykluses A nicht resektabel, erhielten die
Patienten einen Zyklus B mit Carboplatin (10x6 mg/ml 1h Tag 1 und 22) Doxorubicin
(25 mg/m² 24h) mit nachfolgender Tumorresektion ohne postoperative
Chemotherapiegabe.
Am Ende der Therapie waren 49 der 62 Patienten, das entspricht 79 %, in kompletter
Remission. Die drei-Jahres-Überlebensrate lag bei 83%.58
1.5 Therapieschema HB 99
Aus den Erkenntnissen der bisherigen GPOH Studien wurde das Studienkonzept HB
99 erstellt.
Im Rahmen der Erstdiagnostik wurde im Konzept der Hepatoblastomstudie HB 99
(1999-2008) jeder Patient eingeteilt in einer Standardrisiko- oder Hochrisikogruppe.
Zeigt sich ein rein intrahepatischer Lebertumor, mit weniger als vier betroffenen
chirurgischen Lebersektoren ohne Metastasen, so wurde dieser der
Standardrisikogruppe zugeteilt (Stadium I-III SR). Zur Hochrisikogruppe gehören alle
Patienten im GPOH-Stadium III HR mit ausgedehntem oder multifokal
disseminiertem Tumor in der Leber und/oder Gefäßbeteiligung und/oder
Lymphknotenbefall, entsprechend PRETEXT-Stadium II, III mit einem der
Konnationen P (Invasion Pfortader), E (Invasion extrahepatischer Strukturen) oder V
(Invasion der V. cava)59sowie PRETEXT IV Tumoren. Ebenso gehörten in die
Einleitung
19
Hochrisikogruppe Patienten mit GPOH-Stadium IV gleich PRETEXT I-IV, M
(Fernmetastasen) positiv.59
In der aktuellen Studie HB 99 wird angestrebt, auch ohne initialen Ifosfamidbolus wie
in der Vorgängerstudie HB 94 verabreicht, für lokale Hepatoblastome gute
Ergebnisse im Gesamtüberleben weiterhin zu erzielen.59
Mit dem neuen Ansatz der Hochdosistherapie mit Carboplatin und Etoposid als
neoadjuvante Chemotherapie soll eine bessere Resektabilität für ausgedehnte
Tumore erreicht werden.59
Chirurgisch sieht man eine primäre Resektion nur in Ausnahmefällen bei Kindern mit
peripher in der Leber liegenden Hepatoblastomen vor. Bei fortgeschrittenen
Hepatoblastomen sollen nach Ansprechen auf Chemotherapie auch aggressive
Operationsverfahren wie Leberresektion unter Kreislaufarrest mit Herz-
Lungenmaschine, eine Lebertransplantation sowie auch die Resektion von
Fernmetastasen durchgeführt werden, um möglichst eine komplette Resektion des
Tumors zu erreichen.59
Einleitung
20
1.6 Ziele der Arbeit
Das Ziel dieser Arbeit ist die Datenerfassung der Studie HB 99 und die Auswertung
der Daten in Bezug auf das Tumoransprechen, sowie der Resektabilität des Tumors
nach Chemotherapiegabe jeweils entsprechend der Risikogruppe. Die Auswertung
erfolgt in Hinblick auf die Vergleichbarkeit der Ergebnisse nach der GPOH und der
SIOPEL Stadieneinteilung.
Weiterhin wurden Daten bezüglich der Häufigkeit durchgeführter
Lebertransplantationen sowie Untersuchungen speziell für das metastasierte
Hepatoblastom in Hinblick auf die Ansprechrate der Hochdosistherapie durchgeführt.
Patienten und Methoden
21
2 Patienten und Methoden
2.1 Studiendesign60
In der dritten klinischen prospektiven multizentrischen Kinder-Lebertumorstudie der
GPOH HB 99 wurden Patienten mit einem Hepatoblastom von Januar 1999 bis
Dezember 2008 behandelt. Das Studienprotokoll wurde von dem Ethikkomitee der
Medizinischen Fakultät der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn sowie
vom Vorstand der deutschen Gesellschaft für Onkologie und Hämatologie
genehmigt. Die Einverständniserklärung zur Behandlung gemäß dem Protokoll HB
99, der Registrierung und Auswertung der Patientendaten und die Verwendung von
Material für weitergehende Forschung lag für alle Patienten vor.
Einschlusskriterien für die Studie waren Patienten bis zum 20. Lebensjahr mit einem
Hepatoblastom, welche noch keiner Therapie unterlagen und eine normale Nieren-
und Herzfunktion aufwiesen.
Aufgrund der Resultate in der Vorgängerstudie HB 94 wurde eine Teilung in zwei
Risikogruppen vorgenommen, eine Standardrisikogruppe(SR) sowie eine
Hochrisikogruppe(HR).
In die Hochrisikogruppe wurden alle Patienten mit nicht resektablem Tumor,
multifokalem Tumor, Gefäßinvasion, extrahepatischem Tumor und Fernmetastasen
eingeteilt.
Zur Standardrisikogruppe zählen Patienten mit einem potenziell resektablem Tumor
nach Chemotherapie.
Die chirurgische Strategie sah die primäre Resektion nur bei sehr kleinen, auf die
Leber beschränkten Tumoren vor. Alle anderen Patienten erhielten eine
neoadjuvante Chemotherapie. Patienten, die die klinischen Kriterien für ein
Hepatoblastom nicht erfüllten (Alter sechs Monate bis drei Jahre und Serum-Alpha-
Fetoprotein > 1000 ng/ml und mindestens das Dreifache der Altersnorm43) erhielten
zur Diagnosesicherheit eine Biopsie.46
2.2 Untersuchung und Diagnose
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wurden Informationen über die körperliche
Untersuchung gesammelt, darunter demographische Details, Leber- und
Nierenfunktion anhand von Laborwerten sowie die Serum-Alpha-Fetoprotein
Patienten und Methoden
22
Konzentration. Zur Einschätzung des Tumorausmaßes vor Behandlungsbeginn
wurde eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens, Computertomographie oder
Magnetresonanztomographie des Abdomens durchgeführt. Lokalisationen etwaiger
Fernmetastasen wurden anhand eines Röntgen Thoraxes und einer
Computertomographie des Thorax beurteilt.
2.3 Stadieneinteilung
In dieser Studie wurden erstmals zwei Tumor-Staging-Systeme parallel erfasst. Zum
einen erfolgte die Therapieplanung nach einer abgewandelten ehemals nur
postoperativen Stadieneinteilung I-III und IV für Fernmetastasen gemäß GPOH
(Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie) und COG (Children
Oncology Group USA), welche in den Studien HB 89 und 94 bereits benutzt wurden
(Abb. 4). Parallel dazu wurde das Pretext-Gruppensystem der SIOP mit
entsprechenden Kofaktoren (Abb. 5) erfasst zur internationalen Vergleichbarkeit aller
Patienten.
Abb. 4 Postoperative Stagingsystem der COG und GPOH36
Stadium I: Tumor komplett reseziert (auch mikroskopisch)
Stadium II: Tumor reseziert, mikroskopischer Resttumor A: Mikroskopischer Rest in der Leber B: Extrahepatischer mikroskopischer Rest
Stadium III: Makroskopischer Resttumor und /oder Lymphknotenbefall und /oder Tumorruptur A: Tumor komplett reseziert, Lymphknotenbefall und/ oder Ruptur B: Makroskopischer Tumorrest und/ oder Lymphknotenbefall und/
oder Ruptur
Stadium IV: Fernmetastasen
Patienten und Methoden
23
Abb. 5: PRETEXT-Stadieneinteilung (= pretreatment of disease)59
V= Invasion V.cava oder alle drei Lebervenen, P= Invasion Pfortader oder beide Pfortaderäste E= extrahepatischer Tumor, M= Fernmetastasen
Aufgrund der Einteilung in zwei Risikogruppen, Standardrisiko- und
Hochrisikogruppe, ergab sich, dass die Original Stadium III Patienten unterteilt
wurden in Stadium III SR und Stadium III HR. Die Zuordnung zur
Standardrisikogruppe erfolgte für alle Patienten mit einem Stadium I oder II sowie im
Stadium III mit rein intrahepatischem, unifokalem Tumor. Die Patienten im Stadium III
mit ausgedehntem, multifokalem Tumor in der Leber und/oder Invasion großer
Gefäße und/oder Lymphknotenbefall, oder Patienten mit Fernmetastasen (= Stadium
IV) wurden der Hochrisikogruppe zugeteilt.
Die PRETEXT-Gruppierung (Abb. 5) erlaubt eine Eingruppierung vor
Behandlungsbeginn je nach der Größe und Lokalisation des Tumors und umfasst die
Registrierung von Metastasen (M+), extrahepatischen Tumoren (E+) und Gefäßen
mit Einbeziehung der großen Gefäße (V. cava oder Lebervene (V+) und V. portae
(P+)). Die Hochrisikokriterien im PRETEXT Staging System sind folgende: PRETEXT
IV, V+, P+, E+, M+ und Patienten mit einem AFP-Wert unter 100 ng/ml.
Die Einteilung im PRETEXT-System erfolgte nach Bildgebung initial bei
Diagnosestellung, nach Chemotherapie und vor Resektion.
Patienten und Methoden
24
Eine Zuordnung des Tumors zu den anatomischen Lebersegmenten erfolgt nach
Couinaud anhand der durchgeführten Bildgebung (Abb. 6).
Abb. 6: Anatomische Aufteilung der Leber in acht Segmente (I-VIII) nach Couinaud27
Patienten und Methoden
25
2.4 Detaillierter Behandlungsplan der Standardrisikogruppe
Die IPA-Therapie mit Ifosfamid, Cisplatin und Doxorubicin (Adriamycin) ist die
Standardtherapie für Hepatoblastome der Stadien I/II und III-Standardrisiko.
Angewendet wurde sie als neoadjuvante Therapie bei nicht primär resektablen
Tumoren mit zwei Kursen. Wurde nach der zweimaligen Gabe noch keine
Resektabilität erreicht, wird ein dritter präoperativer IPA-Kurs verabreicht. Adjuvant
nach primärer Resektion (Stadium I/II) wurden zwei Kurse der IPA-Therapie
gegeben. Nach verzögerter Resektion (Stadium III) nur ein Kurs.
Die Durchführung der IPA Therapie wurde wie folgt durchgeführt (Abb. 7):
- Ifosfamid 1g/m²/24h über 72h als Dauerinfusion(Gesamtdosis 3g/m²) mit
Uromitexan in gleicher Dosis Tag 1-3.
- Tag 4-8 Cisplatin einmal täglich 20 mg/m² als 1-Stundeninfusion mit 0,9%
NaCl(Gesamtdosis 100mg/m²).
- Doxorubicin wird am Tag 9 und 10 mit 60 mg/m² als Dauerinfusion über 48h
über ZVK.
Abb. 7: IPA-Schema60
2.5 Detaillierter Behandlungsplan der Hochrisikogruppe
Alle Hochrisikopatienten wurden primär mit CARBO/VP16 behandelt (Abb. 8). Bereits
nach dem ersten Kurs wurde das Ansprechen anhand des Serum-Alpha-
Fetoproteinspiegels sowie einer durchgeführten Bildgebung mittels Sonographie,
MRT und Thorax-CT evaluiert. Zeigte sich hier eine partielle Response, so wurde mit
der Sammlung peripherer Stammzellen begonnen und danach der zweite Kurs
CARBO/VP16 angeschlossen. Nach erneuter Stammzellsammlung folgt danach die
Hochdosistherapie.
IPA-Schema
Ifosfamid 3,0 g/m² über 72 Stunden (Tag 1-3)
Cisplatin 20g/m² über je 1 Stunde (Tag 4-8)
Adriamycin 60mg/m² über 48h (Tag 9-10)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Tage
Patienten und Methoden
26
Bei fehlendem Ansprechen nach zwei Kursen CARBO/VP16 wurde auf die IPA-
Therapie gewechselt.
Die CARBO/VP16 Therapie dauerte insgesamt vier Tage. Dabei wurde Carboplatin
mit einer Gesamtdosis von 800mg/m² als Dauerinfusion über 96h verabreicht. Dies
entsprach 200mg/m²/24h (Tag 1-4).
Parallel zur Carboplatin-Therapie wurde Etoposid mit einer Gesamtdosis von 400
mg/m² als Dauerinfusion über 96h, das heißt 100mg/m²/24h verabreicht.
Abb. 8: CARBO/VP16-Schema60
Bei der Hochdosistherapie (Abb. 9) war die Dosierung von Carboplatin 500 mg/m²/d
als Dauerinfusion über 96h (Tag -8 bis -5). Parallel dazu erfolgte von Tag -8 bis -5
die Gabe von Etoposid mit 500 mg/m²/d ebenfalls als Dauerinfusion über 96h.
Gleichzeitig wurde ein- bis dreimal täglich ein 5-HT3-Antagonist am Tag -8 bis -3
verabreicht. Dann ab Tag 0 erfolgt die Stammzelltransfusion.
Dazu wurden ≥ 2×106CD34+Zellen/kg KG infundiert. Ab Tag +5 wurde ein
Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor, kurz G-CSF, mit einer Dosierung von
5µg/kg/die subkutan bis zu einem Leukozytenwert > 1.000/µl über drei Tage
verabreicht.
CARBO/VP16-Schema
Carboplatin 800mg/m²DI (Tag 1-4)
Etoposid 400mg/m² DI (Tag 1-4)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Tag
Patienten und Methoden
27
Abb. 9: Hochdosis-CARBO/VP16-Schema60
2.6 Dosismodifikation und Toxizität der Chemotherapie
Die Toxizität wurde nach jeder Chemotherapie nach den Toxizitätskriterien der
Weltgesundheitsorganisation bewertet.
Die kardiale Funktion wurde anhand von Elektrokardiogramm und Echokardiogramm,
die Leberfunktion mittels Bestimmung von Aspartat-Aminotransferase, Alanin
Aminotransferase, Cholinesterase, Alkalische Phosphatase und y-
Glucoronosyltransferase und die Nierenfunktion mit Bestimmung von Kreatinin,
Harnstoff, Serum-Elektrolyte und der Kreatinin-Clearance beurteilt. Ein Hörtest wurde
bei allen Kindern durchgeführt.
Bei Säuglingen unter einem Jahr erfolgt die Dosierung nach Körpergewicht.
Eine Dosismodifikation erfolgte bei relevanter Leukopenie und Thrombozytopenie
oder einer Abnahme der Kreatinin Clearance um 30% vom vorherigen Wert.
Zeigten sich medikamentöse Komplikationen, wie zum Beispiel ein Hörverlust unter
Cisplatin oder eine manifeste Herzinsuffizienz unter Doxorubicin, wurde Rücksprache
mit der Studienleitung gehalten und über Fortbestehen in geringer Dosierung
beziehungsweise Abbruch der Therapie entschieden.
2.7 Tumorresponse
Zur Evaluation des Ansprechens nach Chemotherapie wurden die laborchemischen
Werte für Alpha-Fetoprotein und die Bildgebung (Ultraschall des Abdomen, ein CT-
Abdomen und/ oder MRT sowie ein Thorax CT) nach zwei Zyklen Chemotherapie
herangezogen.
Schema der Hochdosis-CARBO/VP16-Therapie
CARBO 500mg/m²/die (Tag -8 bis -5)
VP16 500mg/m²/die (Tag -8 bis -5)
ASCT ≥2×106CD34+ Zellen/kgKG (Tag 0)
G-CSF 5µg/kg/die
-8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 8 Tag5 76
Patienten und Methoden
28
Folgende Definitionen wurden verwendet:
- Komplette Remission (CR) ist das vollständige Verschwinden des Tumors und
gegebenenfalls Metastasen, durch Chemotherapie und Operation,
nachgewiesen durch normalisiertes AFP und Bildgebung.
- Gute partielle Remission (GPR) ist die Verkleinerung des Tumorvolumens
(Länge x Breite x Tiefe (cm) x 0,5) und/ oder Abfall des AFP um mindestens 1
log des Ausgangswertes pro Zyklus
- Partielle Remission(PR) ist die Verkleinerung des Tumorvolumens
(Länge x Breite x Tiefe (cm) x 0,5) und/ oder Abfall des AFP um mindestens
50% des Ausgangwertes pro Zyklus.
- Tumorstillstand(SD) ist definiert als die Verkleinerung des Tumors und/ oder
Abfall des AFP um weniger als 50%.
- Tumorprogression ist das Wachstum des Tumors und/ oder Anstieg des AFP
und/ oder Auftreten von Metastasen vor Erreichen einer Vollremission.
- Ein erneutes Auftreten des Tumors nach Erreichen einer kompletten
Remission bezeichnet das Rezidiv.
2.8 Histologische Untersuchung
Alle bei einer Biopsie und/ oder Resektion erhaltenen Materialien, so fordert es das
Studienprotokoll, wurden zur Begutachtung zum lokalen Pathologen und zur
Referenzbegutachtung in das Institut für Pathologie der Universität Kiel verschickt.
Es erfolgte die histologische Klassifizierung nach Ishak und Glunz in rein epitheliale
Hepatoblastome aus fetalen und embryonalen Zellen von gemischten
Hepatoblastomen.
2.9 Follow-up Evaluation
Bei allen Kindern wurden nach Abschluss der Behandlung regelmäßige
Nachkontrollen durchgeführt. Im ersten Jahr wurden monatlich AFP, Leberwerte,
Ultraschall der Leber und Röntgen-Thorax, im zweiten Jahr 3-monatlich und im
dritten bis fünften Jahr 6-monatlich bestimmt.
Echokardiogramm, Echokardiographie und nephrologische Kontrollen wurden im
ersten Jahr 3-monatlich und ab den zweiten bis fünften Jahr jährlich durchgeführt.
Hörprüfungen erfolgten jährlich. Die wichtigste Nachsorge ist die Bildgebung.
Patienten und Methoden
29
2.10 Datenerhebung
Die Erfassung des Patienten mit einem primären Lebertumor erfolgte schriftlich
mittels eines Meldebogens an das Institut für Medizinische Statistik und
Dokumentation der Universität Mainz (IMSD). Anschließend wurde die Studienleitung
München über die Aufnahme des Patienten bei Vorlage des Einverständnisses der
Sorgeberechtigten durch das Kinderkrebsregister informiert.
Dem Patienten wurde eine laufende Nummer zugeteilt und die Daten
pseudonymisiert erfasst.
Die Datenerfassung erfolgte dann durch die behandelnde Klinik auf entsprechenden
Dokumentationsbögen.
Der Ersterhebungsbogen60 umfasst die Daten mit Anamnese, Labordiagnostik,
bildgebender Diagnostik mit Tumorlokalisation und Ausdehnung mit Einteilung in das
GPOH-und PRETEXT-Stadium sowie Informationen zu einer primären Operation mit
bereits festgelegter histologischer Klassifizierung.
Ein Operationsbogen60 war für die Dokumentation jeder OP mit der genauen
Dokumentation über die Operationsart, den Operationsbefund mit Einordnung ins
POSTTEXT-System, besondere Operationsverfahren oder intra- und postoperative
Schwierigkeiten, die Auskunft über die OP-Radikalität sowie einer evtl. Resektion von
Metastasen.
Die Chemotherapiebögen60 für die jeweils verabreichte Chemotherapie, d.h. für die
IPA-Therapie, CARBO/VP16-Standard-Dosis, Hochdosis CARBO/VP16 oder
TOPO/DOXO, beinhalteten die Dokumentationen von Soll-Dosen und verabreichter
Therapie, Laborwerten vor und nach dem Chemotherapieblock und die Beurteilung
der Toxizität nach dem modifizierten WHO-Toxizitäts-Score sowie Informationen zur
vorgesehenen Weiterbehandlung.
Im Nachkontrollbogen60 wurden die Anzahl der Nachuntersuchungen, des aktuellen
gesundheitlichen Zustands des Patienten mit Labor-und Bilddiagnostik sowie Folge
und/oder Langzeitschäden dokumentiert.
Weiterhin wurde in schriftlicher Form oder telefonisch nach Arztbriefen,
Operationsberichten und Histologie Befunden von den jeweilig behandelnden
Kliniken erfragt.
Alle Daten, welche über die Erfassungsbögen vorlagen, wurden in die
pseudonymisierte, verschlüsselte Datenbank eingegeben. Bezüglich der
Nachuntersuchungen wurden in halbjährigen Abständen der Fragebogen
Patienten und Methoden
30
(Nachkontrollbogen) versendet, um so den jeweiligen Status des Patienten
dokumentieren zu können.
Eine Aktualisierung der bestehenden Datenbank wurde stetig durchgeführt.
In Hinblick auf die statistische Datenauswertung wurde im Besonderen auf eine
lückenlose Dokumentation der durchgeführten Chemotherapie, der OP-Radikalität
sowie auf die Nachuntersuchungen Wert gelegt, um so ausreichende Resultate, die
sich auf die Ansprechrate der IPA Chemotherapie und der Hochdosis Carbo/ VP16
Chemotherapie, der chirurgischen Resektionsrate, die Gesamtüberlebensrate, das
ereignisfreie Überleben sowie das krankheitsfreie Überleben beziehen, zu erhalten.
2.11 Statistische Methode
Die Datenberechnungen und Diagramme wurden mit Microsoft Excel 2010
angefertigt. Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS 22.0.
Die Kaplan-Meier-Methode wurde verwendet, um die Gesamtüberlebens-
wahrscheinlichkeiten und die ereignisfreien Überlebenswahrscheinlichkeiten in der
Standard- und Hochrisikogruppe zu schätzen und mittels log-rank Test zu
vergleichen. Die Auswertung erfolgte in Zusammenarbeit mit dem Institut für
medizinische Informationsverarbeitung Biometrie und Epidemiologie.
Ergebnisse
31
3 Ergebnisse
3.1 Patientencharakteristik der HB 99 Studie
3.1.1 Basisdaten
Im Zeitraum vom 01.01.1999 bis zum 31.12.2008 wurden insgesamt 173 Kinder,
welche an einem Hepatoblastom erkrankt waren, in der Studie HB 99 erfasst.
Von diesen Patienten waren 142 auswertbar, die übrigen 31 Patienten wurden als
Beobachtungspatienten geführt. Beobachtungspatienten sind Patienten, welche
einem anderen Behandlungskonzept unterlagen.
Die vorliegende Auswertung bezieht sich durchgehend auf die 142 Studienpatienten.
99 der 142 Patienten waren männlich (70%), 43 weiblich (30%).
Im typischen Erkrankungsalter von sechs Monaten bis drei Jahren befanden sich
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung 96 (68%) Patienten (62 männlich, 34 weiblich),
im Mittel lag das Erkrankungsalter bei 26 Monaten, der Median lag bei 16 Monaten.
17 (12%) Patienten erkrankten im Alter zwischen einem und sechs Monaten, jünger
als ein Monat waren vier (3%) Patienten und älter als drei Jahre 25 (17%) Patienten
zum Zeitpunkt der Erkrankung (Tab. 2).
Tab. 2: Alters-und Geschlechtsverteilung HB 99
0
10
20
30
40
50
60
70
bis 1 Monat 1 Monat bis 6Monate
6 Monate bis 3Jahre
über 3 Jahre
männlich
weiblich
Ergebnisse
32
Frühgeborene waren 21 (14,8%) Kinder, 81 (57%) Kinder wurden nach der 37. SSW
geboren und zu 40 (28,2%) Kindern fehlen dazu die Angaben.
In drei (2,1%) Fällen traten das Hepatoblastom bei Patienten mit familiärer
Adenomatosis Polyposis (FAP) auf, sechsmal (4,2%) im Rahmen eines Wiedemann-
Beckwith-Syndroms und bei zwei (1,4%) Kindern mit Hemihypertrophie.
3.1.2 Anamnese
3.1.2.1 Anlass der Erfassung
Anlass der Erfassung war bei 100 (70,4%) Patienten malignombezogene Symptome.
13 (9,2%) Kinder fielen im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen auf und bei 25
(17,6%) wurde die Erkrankung durch Zufall entdeckt (Tab. 3).
Zu vier (2,8%) Patienten fehlen die Angaben.
Tab. 3: Anlass der Erfassung HB 99
3.1.2.2 Allgemeinzustand bei Diagnosestellung
Bei Diagnosestellung (Tab. 4) zeigten 52 (36,6%) der Kinder eine normale Aktivität,
38 (26,8%) waren bereits geringfügig beeinträchtigt.
In ihrer Aktivität stark eingeschränkt waren 32 (22,5%) und bereits bettlägerig fünf
(3,5%) der Patienten.
0
20
40
60
80
100
120
malignombezogeneSymptome
Vorsorgeuntersuchung
Zufall
fehlende Daten
Ergebnisse
33
Eine intensiv medizinische Behandlung war bei sieben (4,9%) Patienten nötig.
Zu acht Patienten fehlen hierzu die Angaben.
Tab. 4: Allgemeinzustand des Patienten bei Diagnosestellung HB 99
3.1.3 Diagnostik
3.1.3.1 Labordiagnostik
Laborchemisch zeigte sich ein AFP-Wert unter 100 bei zehn (7%) der Patienten,
über 100 bei 132 (93%) Patienten. Pathologische Thrombozyten Werte bei
Aufnahme hatten 108 (76,1%) von 141 Patienten. Zu einem Patienten fehlen
diesbezüglich die genauen Angaben. Erhöhte Transaminasen (GOT, GPT) sowie
GGT zeigten sich bei 76 (53,5%) Patienten im Blut. 64 (45,1%) lagen mit den Werten
im Normbereich und zu zwei Patienten (1,4%) fehlen die Laborwerte.
3.1.3.2 Bildgebende Diagnostik/ Tumorcharakteristika
Bei Diagnosestellung zeigte sich in der Bildgebung bei 35 (24,6%) der Patienten ein
multifokaler Tumor. Des Weiteren zeigten neun (6,3%) einen Tumoreinbruch in die
Vena cava, sowie zwölf (8,5%) Patienten in die Pfortader. Bei fünf (3,5%) Patienten
konnte eine extrahepatische Tumorausbreitung eindeutig, bei sieben (4,9%) blieb
eine extrahepatische Tumorlokalisation fraglich.
Metastasen wiesen 29 (20,4%) der Patienten auf (Tab. 5).
0
10
20
30
40
50
60
normale Aktivität
geringe Beeinträchtigung
Aktivität stark eingeschränkt
bettlägrig
Intensivbehandlung
fehlende Daten
Ergebnisse
34
Tab. 5: Tumorausbreitung bei Diagnosestellung HB 99 (Anzahl der Patienten)
3.1.4 Stadieneinteilung nach GPOH und SIOPEL
Zugeteilt wurden der SR-Gruppe 94 (66%) Patienten und 48 (34%) Patienten der
HR-Gruppe nach GPOH (Tab. 6).
13 (14%) Patienten hatten einen Tumor im Stadium I, drei (3%) im Stadium II und 78
der Patienten (83%) im Stadium III SR. Die Hochrisikogruppe bestand aus 19 (40%)
Patienten im Stadium III HR und 29 (60%) im Stadium IV. Die weitere Auswertung
erfolgt wenn nicht anders gekennzeichnet nach dieser Risikostratifizierung. Für
entsprechende Vergleichbarkeit wurden einzelne Auswertungen doppelt
durchgeführt. Hierbei wird die Auswertung nach PRETEXT System und
entsprechend der Risikogruppen in der SIOPEL 3 Studie mit Auswertung nach
SIOPEL gekennzeichnet.
Wie sich nachfolgend darstellt, zeigt sich in der SIOPEL Gruppe eine andere
Patientenaufteilung.
Grund der unterschiedlichen Zahlen in der Auswertung der Daten ist, dass Patienten
nach GPOH Einteilung zur SR Gruppe gezählt wurden, aber in der SIOP Pretext
Gruppe von der Tumorausbreitung bereits zur Hochrisikogruppe gezählt werden
mussten.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
multifokaler Tumor
Tumoreinbruch Vena cava
Tumoreinbruch Pfortader
extrahepatischer Tumor
Metastasen
Ergebnisse
35
Zehn Patienten, davon sieben Stadium III SR, ein Patient Stadium I und zwei
Patienten Stadium II nach GPOH sind laut PRETEXT der Hochrisikogruppe
zuzuordnen gewesen. Diese zehn Patienten zeigten entweder AFP-Werte unter 100
U/l, eine Gefäßinvasion oder eine Tumormultifokalität.
Tab.6 : GPOH Stadieneinteilung HB 99
In der Risikostratifizierung nach SIOPEL wurden 85 (60%) der Patienten zur SR-
Gruppe und 57 (40%) zur HR-Gruppe gerechnet (Tab. 7).
Drei (3,5%) Patienten wurden der Gruppe I, 42 (49,4%) Patienten der Gruppe II und
40 (47,1%) Patienten der Gruppe III nach PRETEXT-Gruppierung zugeordnet.
Keiner der Patienten zeigte eine Gefäßbeteiligung, extrahepatischen Tumor oder
Fernmetastasen (SR-Patienten).
Eine Gefäßinvasion, extrahepatische Tumorausbreitung und/ oder Metastasen (V, P,
E, M) und einen AFP-Wert <100 bei PRETEXT Gruppe I-III hatten 37 (65%)
Patienten (HR-Patienten). Ein diffus in der Leber verteilten Tumor und somit
PRETEXT Gruppe IV (HR-Patienten) hatten 20 (35%) Patienten.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Stadium I Stadium II Stadium III SR Stadium III HR Stadium IV
Patienten
Ergebnisse
36
Tab. 7: Stadieneinteilung nach SIOPEL mit V,P,E,M HB99
3.2 Therapie
3.2.1 Therapiebeginn mit Chemotherapie vs. Primärer Resektion
Von den 142 Studienpatienten erhielten 41 (28,9%) eine Biopsie.
121(85,2%) Patienten begannen die Therapie mit Chemotherapie, eine primäre
Tumorresektion wurde bei 21 (14,8%) der Studienpatienten durchgeführt.
3.2.2 Therapieergebnisse Standardrisikogruppe
Wie bereits oben erwähnt, wurden 94 Kinder mit einem Hepatoblastom in der
Standardrisikogruppe nach GPOH geführt. 78 (83%) Patienten begannen die
Therapie mit Chemotherapie, 16 (17%) der Kinder erhielten primär eine Operation.
In die Auswertung bezüglich Ansprechen auf Chemotherapie gehen 67 Kinder ein,
davon erhielten 49 von 67 (73%) präoperativ zwei Zyklen IPA und 18 von 67 (27%)
erhielten drei IPA-Zyklen präoperativ.
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
PRETEXT I PRETEXT II PRETEXT III PRETEXT IV
ohne V, P, E, M / AFP <100
mit V, P, E, M / AFP <100
Ergebnisse
37
3.2.1.1 Ansprechrate auf Chemotherapie (IPA)
Für die Beurteilung der Therapieresponse auf IPA (Cisplatin, Ifosfamid, Doxorubicin)
lagen die Angaben zu 61 von 67 Kindern vor. Bei elf Kindern wurde die Therapie
modifiziert und daher für diese Auswertung nicht herangezogen.
Bezüglich der Ansprechrate auf die gegebene Chemotherapie mit IPA konnten
folgende Resultate erzielt werden (Tab. 8):
26/ 61 Patienten zeigten eine GPR sowie 31/ 61 eine PR. Somit lag das Ansprechen
auf die IPA Therapie bei 93%. Bei vier Patienten kam es zu einem AFP- Abfall um
weniger als 50% beziehungsweise zu einer Tumorprogression.
Tab. 8: Response präoperativ IPA-Therapie SR- Hepatoblastom
3.2.1.2 Resektionsrate SR Hepatoblastom
In der Standardrisikogruppe erhielten 16 Patienten eine primäre Resektion. Von
diesen 16 Patienten wurden 13 Patienten R0 und drei Patienten R1 reseziert. 78
Patienten erhielten eine Tumorresektion nach vorausgegangener Chemotherapie.
Davon wurden 70 Patienten R0 und vier Patienten R1 reseziert. Zwei Patienten
erhielten keine Operation und sind verstorben. Zu ebenfalls zwei Patienten fehlten
die Daten zur Auswertung (Tab. 9).
Insgesamt zeigt sich eine Resektionsrate mit mikroskopisch kompletter Resektion in
der Standardrisikogruppe von 88%. Eine Tumorresektion mit vereinzelt
mikroskopischen Resten konnte in 7% erreicht werden.
GPR ( AFP <
1log/ Zyklus)
26/61
PR (AFP <
50%/ Zyklus)
31/61
SD/ PD 4/ 61
Keine Daten 6
93%
Ergebnisse
38
Tab. 9: Resektabilität SR Hepatoblastom
3.2.1.3 Resektionsrate SR Hepatoblastom nach SIOPEL
Nach der PRETEXT Eingruppierung durch die Studienzentrale erhielten wir für die
Resektabilität in der Standardrisikogruppe folgende Zahlen (Tab. 10). 45 Patienten
wurden eingestuft nach PRETEXT I und II, davon erhielten 42 (93%) Patienten eine
R0 Resektion und zwei Patienten wurden R1 reseziert. Ein Patient erhielt keine
Operation, da er chemotherapiebedingt an einer Sepsis verstarb.
Nach PRETEXT III wurden 40 Patienten eingestuft, wovon 35 (95%) Patienten R0
und zwei Patienten R1 – reseziert wurden. Ein Patient erhielt keine Operation, da er
aufgrund eines Nierenversagens bei vorbestehender Funktionsstörung verstarb und
zu zwei Studienpatienten fehlten die Daten zur Auswertung.
Zwei Patienten erhielten eine Lebertransplantation nach vorausgegangener
Tumorresektion. Ein Patient aufgrund einer ausgeprägten Leberfunktionsstörung, der
andere Patient wies am Ductus choledochus eine persistierende Leckage auf.
PRETEXT Insgesamt R0 R1 R2 Keine
OP
Keine
Daten
I, II 45 42 2 - 1 -
III 40 35 2 - 1 -
Summe 85 77
(91%) 4 - 2 2
Tab. 10: Resektabilität SR Hepatoblastom nach SIOPEL
Insgesamt R0 R1 R2 Keine
OP
Keine
Daten
Primäre
Resektion 16 13 3 - - -
Resektion nach
Chemotherapie 78 70 4 - 2 2
Summe 94 83
(88%)
7
(7%) - 2 2
Ergebnisse
39
3.2.1.4 Krankheitsfreies Überleben nach SIOPEL
Das krankheitsfreie Überleben in der Standardrisikogruppe nach SIOPEL liegt bei
92%. Die Details sind in der Tab. 11 aufgelistet.
PRETEXT Insgesamt NED DOD
I 3 3 -
II 42 36 6
III 40 39 1
Summe 85 78
(92%) 7
Tab.11: Krankheitsfreie Überleben SR Hepatoblastom nach SIOPEL
3.2.2 Therapieergebnisse Hochrisikogruppe
3.2.2.1 Ansprechrate Carbo/VP16
In der Hochrisikogruppe wurde das Ansprechen auf die Chemotherapie an Patienten
gemäß der GPOH Stadieneinteilung ausgewertet. Insgesamt wurden in dieser
Gruppe 48 Patienten geführt. Davon wurde bei zwei Patienten eine primäre
Operation durchgeführt. Ein Patient erhielt aufgrund einer unklaren Biopsie die
Operation und der andere Patient wurde einer palliativen R2 Resektion unterzogen
mit späterer Lebertransplantation.
Dementsprechend begannen 46 (95,8%) Patienten ihre Behandlung mit
Chemotherapie.
Für die Auswertung des Ansprechens auf Chemotherapie wurden ausschließlich die
Patienten herangezogen, die Carboplatin und Etoposid (Carbo/VP16) auch
tatsächlich erhalten hatten, im Sinne einer „as treated“ Auswertung. Patienten, die
aus unterschiedlichen Gründen andere Substanzen oder eine IPA Therapie erhalten
hatten, wurden von dieser Auswertung ausgeschlossen, im vorliegenden Falle betraf
es vier Patienten.
Bei den 42 Patienten zeigte sich, dass nur bei 15 (35%) Patienten eine Einhaltung
der zeitlichen Chemotherapie Abfolge, inklusive Hochdosischemotherapie, gemäß
Protokoll möglich war. Komplikationen auf Carboplatin und Etoposid oder fehlendes
Tumoransprechen nach zwei Blöcken Carboplatin und Etoposid, sowie das
Ergebnisse
40
Zwischenschalten eines IPA Blockes aus organisatorischen Gründen waren die
häufigsten Modifikationsgründe. In die Auswertung gehen alle Daten der Patienten
ein, die präoperativ Carbo/VP16, IPA und / oder nicht Hochdosischemotherapie
erhalten haben.
Die Ansprechrate wurde einmal für Carbo/ VP16 sowie für die HD Carbo/VP16
untersucht.
Zu sieben Patienten fehlen bezüglich der Ansprechrate die genauen Daten. In der
Gruppe der Patienten mit Gabe von Carbo/VP16 gehen 35 Patienten in die
Auswertung ein. Vier (11,4%) von 35 Patienten zeigten eine GPR, eine PR zeigte
sich bei 21(60%) von 35 Patienten. Somit liegt die Ansprechrate von Carbo/VP16 bei
71% (Tab. 12).
Nach Gabe von Carbo/VP16 mit jeweils unterschiedlicher Anzahl von
Chemotherapieblöcke (ein bis zwei) zeigten fünf Patienten einen Tumorstillstand, bei
weiteren fünf Patienten zeigte sich sogar eine Zunahme des Tumors und/oder des
AFP- Wertes.
Tab. 12: Ansprechrate Carbo/VP16
3.2.2.2 Ansprechrate HD Carbo/ VP 16
Eine Ansprechrate auf die Hochdosis Carbo/VP16 Therapie liegt laut Auswertung bei
81% (Tab.13). Eingegangen in die Auswertung sind 16 Patienten, wobei drei eine
GPR und zehn Patienten eine PR gezeigt haben. Auch hier lagen bei neun Patienten
keine Daten vor. Von den zehn Patienten, welche sich in partieller Remission
befanden verstarben vier am Tumorprogress. Zwei von drei Patienten zeigten nach
Chemotherapie ein weiteres Tumorwachstum, der dritte Patient wies ein AFP Abfall
von weniger als 50% auf. Von diesen drei Patienten verstarb einer am
GPR ( AFP < 1log/
Zyklus)
4/35
PR (AFP < 50%/
Zyklus)
21/35
SD/ PD 10/35
Keine Daten 7
71%
Ergebnisse
41
Tumorprogress, die anderen zwei Patienten konnten trotz allem R0 reseziert werden
und befinden sich in Remission.
Tab. 13: Ansprechrate HD Carbo/VP16
3.2.2.3 Resektionsrate HR Hepatoblastom
Die gesamte Resektabilität (Tab. 14) lag in der HR-Gruppe bei 81%. Wie bereits
oben beschrieben flossen in die Auswertung die Patienten ein, welche Carbo/VP16
mit oder ohne Hochdosistherapie und IPA erhalten haben. Alle anderen wurden nicht
berücksichtigt. Demzufolge begannen 42 Patienten ihre Therapie mit
Chemotherapie. Reseziert wurden nach neoadjuvanter Chemotherapie 34 Patienten,
acht Patienten konnten nicht reseziert werden und verstarben im weiteren Verlauf.
Eine R0 Resektion konnte bei 28 Patienten, eine R1 Resektion bei sechs Patienten
erreicht werden. Sechs Patienten erlitten ein Rezidiv nach R0 Resektion und
verstarben. Fünf der sechs Patienten, welche eine R1 Situation postoperativ
aufwiesen verstarben im weiteren Verlauf, vier am Tumorprogress und ein Patient
am ehesten therapiebedingt.
Insgesamt R0 R1 DOD
Resektion 34
(81%) 28 6 11/34
Keine OP 8
(19%) 8/8
Summe 42
(100%) 28 6 19/42
Tab.14 Resektabilität HR Hepatoblastom
GPR ( AFP < 1log/
Zyklus)
3/16
PR (AFP < 50%/
Zyklus)
10/16
SD/ PD 3/16
Keine Daten 9
81%
Ergebnisse
42
3.2.2.4 Resektabilität nach Carbo/VP16
Ohne Hochdosischemotherapie, nur mit Carbo/VP16 (drei Patienten präoperativ)
oder in Kombination (IPA, PA), konnten zehn Patienten reseziert werden. Acht
Patienten erhielten eine R0 Resektion, davon verstarb jedoch ein Patient aufgrund
eines Rezidivs. Zwei Patienten erhielt eine R1 Resektion, diese verstarben ebenfalls
(Tab. 15).
3.2.2.5 Resektabilität nach HD Carbo/VP16
Von den 24 Patienten, welche mit HD Carbo/VP16 behandelt wurden, konnten 21
Patienten reseziert werden. Von den 21 Patienten erhielten 17 eine R0 Resektion,
davon verstarben im Verlauf vier Patienten am Tumorrezidiv. Vier Patienten wurden
R1 reseziert, drei verstarben am Tumorprogress, ein Patient befindet sich in
Remission.
Drei Patienten erhielten keine OP, alle drei Patienten verstarben (Tab. 15).
R0 R1 Keine OP DOD
Resektion nach
Carbo/VP16 ohne HD
8/10
(80%) 2/10 5 8/15
Resektion nach HD
Carbo/VP16
17/21
(81%) 4/21 3 10/24
Tab. 15: Resektabilität Carbo VP16 mit/ ohne HD
3.2.2.6 Resektionsrate HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Nach SIOPEL wurden in der Hochrisikogruppe insgesamt 37 Patienten nach
PRETEXT I/II/ III VPEM+ eingestuft. Das sind 65% der Gesamtpatientenzahl in
dieser Gruppe. Aufgrund der unterschiedlichen Einstufungen sind in den
Ergebnissen nach SIOPEL Patienten inbegriffen, welche sich nach GPOH im
Stadium III SR befanden und demensprechend eine IPA-Therapie erhielten.
Die Therapie mit Chemotherapie begannen 33/37 Patienten. Drei Patienten erhielten
primär eine Tumorresektion, da sie nach GPOH in die SR-Gruppe eingeteilt worden
waren. Von diesen drei Patienten verstarb einer am Frührezidiv. Ein Patient erhielt
eine Biopsie; beim Versuch der Resektion kam es aufgrund des schlechten
Allgemeinzustandes intraoperativ zur Reanimation. Dieser Patient verstarb.
Ergebnisse
43
Von den 33 Patienten mit primärer Chemotherapie erreichten drei Patienten nicht die
Resektabilität und verstarben am Tumorprogress. 24/ 30 Patienten (80%) wurden R0
reseziert, vier Patienten (13%) wiesen einen mikroskopischen Rest am
Resektionsrand auf. Zwei Patienten (7%) wurden R2 reseziert, dies betraf Patienten,
die nach GPOH in die SR-Gruppe eingeteilt worden waren.
Einen PRETEXT IV Tumor hatten 20 (35%) Patienten, ein Patient erhielt eine
Chemotherapie, welche nicht Carboplatin/VP16 enthielt. 19 Patienten erhielten
Carbo/VP16 mit oder ohne Hochdosistherapie in Kombination mit anderen
Chemotherapeutika. Davon wurden sechs nicht operiert. Diese Patienten verstarben
ausnahmslos.
Von den übrigen 13 Patienten wurden neun (69 %) R0 reseziert, sowie drei (23 %)
Patienten R1.
Ein Patient erhielt eine primäre palliative R2 Resektion. Die Patienten mit
histologischer R1 Resektion verstarben im weiteren Verlauf am Tumorprogress. Drei
Patienten nach kompletter Resektion verstarben, zwei an einem Rezidiv und einer
therapiebedingt aufgrund einer intravasalen Koagulopathie. Der Patient mit der
primär palliativen R2 Resektion erhielt nachfolgend Chemotherapie und wurde
lebertransplantiert und befindet sich in Remission.
Zusammenfassend konnte in der Hochrisikogruppe nach SIOPEL eine
Resektionsrate von 63% erreicht werden (Tab. 16).
Insgesamt R0 R1 R2 keine OP Keine
Daten
PRETEXT
II/III VPEM+ 33
24
(80%) 4 2 3 -
PRETEXT IV 19 9
(69%) 3 1 6 -
Summe 52 33
(63%) 7 3 9 -
Tab. 16 Resektabilität HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Ergebnisse
44
3.2.2.7 Metastasiertes Hepatoblastom
Nachfolgend wird tabellarisch (Tab. 17) die Ansprechrate auf Carbo/ VP16 und HD
Carbo/VP16 bei Patienten, welche ein metastasiertes Hepatoblastom aufweisen,
dargestellt. 29 Patienten zeigten zum Diagnosezeitpunkt eine Metastasierung. Von
diesen Patienten verstarben 16 (55%) im weiteren Verlauf. Die Ansprechrate beträgt
55%.
Tab. 17 Ansprechrate Carbo/VP16 bei metastasierten HB
Von den 29 Patienten erhielten neun Patienten keine Hochdosischemotherapie.
Davon verstarben acht Patienten am Tumor. Zu sieben Patienten fehlen die Daten,
sodass 13 Patienten in die Auswertung eingehen. 84% der Patienten zeigten ein
Ansprechen auf die HD Therapie mit Carbo/VP16 (Tab. 18).
Tab. 18 Ansprechrate HD Carbo/VP16 bei metastasierten HB
GPR ( AFP < 1log/
Zyklus)
2/29
PR (AFP < 50%/
Zyklus)
14/29
SD/ PD 8/16
Keine Daten 5
GPR ( AFP < 1log/
Zyklus)
3/13
PR (AFP < 50%/
Zyklus)
8/13
SD/ PD 2/13
Keine Daten 7
55%
84%
Ergebnisse
45
Wie oben bereits erwähnt, lag bei 29 Patienten zum Diagnosezeitpunkt bereits eine
Metastasierung vor. Von den 29 Patienten, welche Carbo VP16 und/ oder HD Carbo/
VP16 erhielten wurden insgesamt 21 Patienten reseziert. 14 Patienten von den 21
erhielten eine Metastasen-OP, davon überlebten neun Patienten. Sieben Patienten
wurden nicht an den Lungenmetastasen operiert, drei verstarben am Progress ihres
Tumorleidens. Bei vier Patienten waren nach Chemotherapie die Lungenmetastasen
nicht mehr nachweisbar.
Sieben / 29 Patienten erhielten keine Operation, weder Tumorresektion noch eine
Entfernung der Metastasen. Diese sieben Patienten verstarben alle am
Tumorprogress. Bei einem Patienten zeigte sich histologisch eine anaplastische
Differenzierung mit rhabdoiden Anteilen. Dieser Patient erhielt anfänglich
Carbo/VP16 mit nachfolgender Gabe von IPA/Vincristin. Aufgrund des vorliegenden
Progresses der Lungenfiliae und der Regression des Lebertumors wurde eine
Metastasen-OP durchgeführt, ohne Erfolg, der Patient verstarb am Progress seines
Tumorleidens (Tab.19).
Insgesamt zeigt sich, dass von den 29 Patienten mit einem metastasierten
Hepatoblastom 13 (44%) Patienten überlebten.
Insgesamt TU-Operation Keine TU-
Operation
29 21 8
Metastasen-OP 15 14 1
Keine
Metastasen-OP 14 7 7
Tab. 19: Tumorresektion und Metastasen Resektion beim metastasierten Hepatoblastom
Ergebnisse
46
3.2.2.8 Lebertransplantation HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Eine Lebertransplantation wurde in der Hochrisikogruppe insgesamt neunmal
durchgeführt (Tab. 20). Dabei erfolgte eine primäre LTX in fünf Fällen. Keiner der
fünf Patienten wies eine Metastasierung auf.
Eine sogenannte „rescue“ LTX, also nach unzureichender erster Operation, wurde
bei vier Patienten durchgeführt. Ein Patient davon wies ein metastasiertes
Hepatoblastom auf, eine Resektion der Metastasen erfolgte nicht, er verstarb am
Tumorprogress. Insgesamt verstarben zwei Patienten nach „rescue“ LTX.
Insgesamt Primäre LTX Rescue LTX
PRETEXT
II/III VPEM+ 2 2 (1 DOD) (1 NED)
PRETEXT IV 7 5 (5 NED) 2 (1 DOD) (1 NED)
Summe 9 5 4
Tab. 20 Lebertransplantation HR Hepatoblastom nach SIOPEL
3.2.2.9 Krankheitsfreie Überleben nach SIOPEL
Bezüglich des krankheitsfreien Überlebens in der Hochrisikogruppe nach SIOPEL
konnten folgende Ergebnisse erzielt werden (Tab. 21):
Insgesamt NED DOD
PRETEXT
II/III VPEM+ 37
24
(65%) 13
PRETEXT IV 20 9
(45%) 11
Summe 57 33
(58%) 24
Tab. 21 Krankheitsfreies Überleben HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Es zeigte sich ein krankheitsfreies Überleben der Patienten in dieser Gruppe von
58 %.
Ergebnisse
47
3.2.2.10 EFS und OS der SR und HR Hepatoblastom nach GPOH / SIOPEL
Für die SR Patienten in der SIOPEL Risikogruppe liegt das 3-Jahre ereignisfreie
Überleben bei 92%, für die HR Patienten liegt es bei 53%. In der GPOH
Risikogruppe zeigte sich für die Standardrisiko- Patienten ein 3-Jahres ereignisfreies
Leben( EFS) von 90%, für die Hochrisikogruppe von 48%. Das 3-Jahres-
Gesamtüberleben(OS) beträgt in der SIOPEL Risikogruppe 94% für die
Standardrisiko- Patienten und 63% in der Hochrisikogruppe. Ein ähnliches Ergebnis
liegt in der GPOH Risikogruppe vor: 93% 3-Jahres- Gesamtüberleben für die
Standardrisikopatienten und 56% in der Hochrisikogruppe.
Nachfolgend (Abb. 10-13) die dazugehörigen Kaplan-Maier Kurven mit einem P-Wert
<0,0005 im log rank Test und somit bestätigt sich der signifikante Unterschied
zwischen der Standardrisiko- und der Hochrisikogruppe in Bezug auf das
ereignisfreie- und Gesamtüberleben.
Ergebnisse
48
Abb. 10: Event-free Survival GPOH Risikogruppen
Abb. 11: Event-free survival SIOPEL Risikogruppe
Ergebnisse
49
Abb. 12: Overall Survival GPOH Risikogruppe
Abb. 13: Overall Survival SIOPEL Risikogruppe
Diskussion
50
4 Diskussion
Das Hepatoblastom ist der häufigste maligne Lebertumor und tritt vor allem im frühen
Kindesalter von 6 Monaten bis 3 Jahren mit einem Anteil von 1% aller pädiatrischen
Tumorerkrankungen auf.61
Die Grundlagenforschung zum Hepatoblastom konnte in den letzten Jahren Teile der
Pathogenese des Hepatoblastoms zunehmend identifizieren und Methoden
etablieren, die eine suffiziente Diagnostik ermöglichen. Eine beeindruckende
Verbesserung der Prognose für das Hepatoblastom hat sich über die beiden letzten
Jahrzehnte gezeigt.
Dies ist vor allem auf die Etablierung kombinierter Therapieschemata
im Rahmen von Studienprotokollen (COG, GPOH, SIOPEL) aus neoadjuvanter
bzw. adjuvanter Chemotherapie und verbesserten chirurgischen
Techniken zurückzuführen62. So zeigte sich noch vor 40 Jahren eine
stadienunabhängige Fünf-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder mit einem
Hepatoblastom von 35%34, heutzutage hat sich diese auf über 75% verbessert.
Jedoch ist der Therapieerfolg stark abhängig vom jeweiligen Tumorstadium. Zeigten
sich in den lokalisierten, gut resektablen Stadien I-III des Hepatoblastoms gute
Ergebnisse in der Behandlung, so sind nach wie vor die ausgedehnten und
metastasierten Hepatoblastome mit einer schlechteren Prognose verknüpft und
benötigen intensive Therapie.63
In der HB 99 Studie wurden im Gegensatz zur Vorgängerstudie der GPOH die
Patienten je nach Tumorausbreitung in zwei Risikogruppen unterteilt. Zusätzlich
wurde zur Vergleichbarkeit der Ergebnisse mit anderen internationalen Studien
(SIOPEL) das PRETEXT-System angewandt. Bisher war ein Vergleich mit anderen
Studien kaum möglich, da die Patienten jeweilig mit einem anderen Stadiensystem
erfasst wurden.
Vor Beginn der Therapie wurde eine bildgebende Diagnostik durchgeführt und
anhand dessen, entsprechend der Tumorausdehnung, alle Patienten im PRETEXT-
System eingeteilt. Dies geschah unabhängig vom chirurgischen Vorgehen.47
Dass das PRETEXT-System eine prognostische Relevanz hat, wurde bereits
gezeigt.64
Diskussion
51
Ziel dieser Studie war es, durch eine Risikostratifizierung (Einteilung der Patienten in
Standard- und Hochrisikopatienten) und Einteilung ins PRETEXT-System sowie
durch die Gabe von zwei Chemotherapieregimes, nämlich eines für Patienten mit
einem Hepatoblastom, welches nicht mehr als drei Lebersegmente infiltriert (SR) und
eines für die Patienten mit Ausbreitung des Tumors in allen vier Sektoren und/oder
mit Lungenmetastasen oder intra-abdomineller extra hepatischer Ausdehnung oder
Gefäßbeteiligung (HR), das Gesamtüberleben zu verbessern.
Die Ergebnisse, die in der Standardrisikogruppe erzielt worden, sind gut. Bei einer
Ansprechrate auf IPA von 93% konnten 91% reseziert werden. In der HB 94 Studie
war das tumorfreie Überleben für Stadium I und II Patienten zusammen 96% und für
Stadium III Patienten 76%.65
Auch ohne initialen Bolus von Ifosfamid in der Standardrisikogruppe sind die
Ergebnisse in der Studie HB99 gleich gut.
Das 3-Jahre ereignisfreie Leben betrug in der Standardrisikogruppe 92% und das 3-
Jahres Gesamtüberleben lag bei 93%.
Die Ansprechrate von über 90% konnte auch in anderen Studien der SIOPEL-
Gruppe erreicht werden und zeigt, was für eine herausragende Stellung Cisplatin in
der Behandlung des Hepatoblastoms einnimmt. So konnte in der SIOPEL II Studie
eine Resektionsrate von 97% und in der SIOPEL 3 SR Studie eine Resektionsrate
von 99% (Cisplatin mono) / 95% (Cisplatin+ Doxorubicin) erzielt werden.55,56
In der SIOPEL III SR Studie wurde Cisplatin u.a. als Monotherapie mit 6 Zyklen
eingesetzt und erzielte ähnliche Ergebnisse (OS 95%) gegenüber der
Therapiekombination aus Cisplatin und Doxorubicin (OS 93%). Es wurde somit
gezeigt, dass Cisplatin allein nicht schlechter ist, als die Kombination Cisplatin und
Doxorubicin, und vergleichend gilt das auch für die Kombination Ifosfamid, Cisplatin
und Doxorubicin, welche in der HB 99 Studie verwendet wurde. Cisplatin allein hat
eine geringere kardiologische Toxizität als in Kombination mit Doxorubicin.56
Jedoch ist die Gesamtdosis von Cisplatin in der Monotherapie höher als in der
Kombination mit Ifosfamid und Doxorubicin, welche in der HB 99 Studie verwendet
wurde, und kann somit mit einem erhöhten Risiko der dauerhaften Schädigung des
Gehörs einhergehen.
Diskussion
52
Die Ergebnisse dieser Studien im Vergleich lassen diskutieren, ob bei
Standardrisikopatienten auf Ifosfamid verzichtet werden kann. Des Weiteren ob
Cisplatin, wenn als Monotherapie angewendet, in seiner Dosierung weiter reduziert
werden kann bei gleichbleibend guter Ansprechrate.
Zahlreiche internationale Studien in der Vergangenheit zeigten, dass das Outcome
für Hochrisikopatienten mit multifokal disseminiertem Befall, Invasion großer Gefäße,
extrahepatischer Ausdehnung und Metastasen deutlich schlechter ist als in der
Standardrisikogruppe.
Die in der HB 99 verabreichte Chemotherapie mit Carbo/VP16 wurde bereits in
anderen Studien, z.B. der Phase-II-Studie der POG, in Kombination mit Vincristin
und 5-Floururacil eingesetzt. Dort lag die Response bei 55%.51 Es sollte nun durch
die zusätzliche Verabreichung einer Hochdosistherapie die Regression des Tumors
verbessert werden. Ziel dieser Studie HB99 war es dies zu überprüfen.
Bei der Auswertung der Daten zeigte sich, dass die Ansprechrate auf Carboplatin
und Etoposid in der HB 99 Studie bei 71% lag und eine Resektabilität von 81% in der
Hochrisikogruppe erreicht werden konnte. Diese Ergebnisse sind meines Erachtens
nicht schlecht, jedoch umfassen die Daten auch die Patienten, die modifizierte
Chemotherapieblöcke, z.B. mit cisplatinhaltiger (IPA) Chemotherapie erhalten haben.
Lediglich 15 Patienten erhielten entweder nur Carbo/VP16 oder in Kombination mit
der Hochdosistherapie, hier zeigte sich ein Ansprechen auf Carbo/VP16 mit 86% (13
Patienten) und 66% (10 Patienten) auf die Hochdosistherapie.
Zehn Patienten ohne Hochdosischemotherapie konnten reseziert werden. 80% von
den Patienten wurden R0 reseziert. Bei zwei Patienten zeigte sich eine R1 Situation
postoperativ. Diese Patienten verstarben am Tumorprogress. Mit Hochdosistherapie
Carbo/VP16 konnte eine komplette Resektion in 81% verzeichnet werden. Vier
Patienten erhielten eine R1 Resektion, von diesen Patienten befindet sich lediglich
ein Patient in Remission. Nach SIOPEL zeigten sich nach präoperativer
Chemotherapie im Stadium I/II/III VPEM+ nach erfolgter OP vier Patienten mit einer
R1 und zwei Patienten in R2 Resektion. 50% der Patienten verstarben jeweils im
weiteren Verlauf. Auch im Stadium IV zeigen die Ergebnisse der Patienten mit
unvollständiger Resektion einen ähnlichen Verlauf.
Diskussion
53
Die Rolle der mikroskopischen Resttumore wurde in den letzten Jahren kontrovers
diskutiert. Verschiedene Beobachtungen zeigen, dass nach Chemotherapie
mikroskopisches Resttumorgewebe am Resektionsrand hinein keinen wesentlichen
Einfluss auf das Überleben hat.66
In dieser Studie können die Beobachtungen nicht geteilt werden, da gerade bei den
fortgeschrittenen Hepatoblastomen nach neoadjuvanter Chemotherapie und
anschließender Resektion sich bei neun Patienten eine R1 Situation zeigte. In der
Auswertung zeigt sich, dass unter den neun Patienten drei waren die ein
metastasiertes HB aufwiesen. Von diesen drei Patienten verstarb einer
therapiebedingt. Ob der zweite Patient an seinem lokalen Tumorprogress oder den
Lungenmetastasen verstarb bleibt unklar. Jedoch von den restlichen vier Patienten
verstarben zwei am lokalen Tumorprogress und zwei Patienten an einem Rezidiv.
Von diesen neun Patienten verstarben am Tumorprogress sechs, d.h. 33% der
Patienten mit mikroskopischem Resttumorgewebe überlebten.
Daraus ist zu schließen, dass die R0 Resektion als prognostisch günstiger Faktor gilt
und zeigt einem deutlichen Überlebensvorteil gegenüber R1 und R2 Resektionen.
Langfristig gesehen steigert also ein vollständig resezierter Tumor die
Überlebenschance.60
Die vorliegenden Daten aus der HB 99 Studie bestätigen dies, und zeigen, welche
große Rolle die chirurgische Therapie bei der Heilung dieser Erkrankung einnimmt.
Eine komplette Resektion in der Hochrisikogruppe konnte mit 63% nach SIOPEL
erreicht werden. Die komplette Tumorresektion in der SIOPEL III Studie für HR-
Patienten wurde mit 76,2 % angegeben. Darunter fielen knapp 21% auf eine
durchgeführte Lebertransplantation.57 In der HB 99 Studie waren es lediglich 19%
und nur fünf primär geplante Transplantationen.
Betrachtet man die Ergebnisse der Auswertung der Hochrisiko Patienten bezüglich
dem EFS und OS, dann sind diese nicht zufrieden stellend. Beim Vergleichen der
Daten mit anderen internationalen Studien (SIOPEL 3 HR Studie sowie der SIOPEL
4 Studie) sind die Ansprechraten in der SIOPEL 3 HR ähnlich denen unserer. Hier
konnte eine Ansprechrate von 78,7% erreicht werden. Insgesamt zeigt sich in der
SIOPEL 3 HR Studie ein 3-Jahres EFS von 65% vs. 53% HB 99 und ein 3-Jahres
OS von 69% vs. 63% HB 99.57 In der SIOPEL 4 Studien konnten mit einer
Diskussion
54
dosisintensivierten auf Cisplatin basierender Chemotherapie ein 3-Jahres EFS von
76% sowie ein 3-Jahres OS von 83% erreicht werden.58 98% der Patienten nach
präoperativer Chemotherapie befanden sich in partieller Remission, damit wurden
besserer Ergebnisse erzielt als in der HB 99 Studie.
Daraus lässt sich schließen, dass Carbo/VP 16 durchaus einen Effekt auf das
Hepatoblastom zeigt, aber in Bezug auf das Gesamtüberleben dem Cisplatin
unterlegen ist. Es ist durchaus denkbar, dass Carboplatin in Rezidivtherapien, oder
wie in der SIOPEL 4 Studie gesehen, in Kombination mit Cisplatin/Doxorubicin zum
Einsatz kommen kann bei der Bekämpfung des Hepatoblastoms, jedoch nicht in der
primären Therapie. Problematisch waren auch die vielen zeitlichen Abweichungen
vom Protokoll, bedingt durch die hohe Toxizität der HD Therapie. Dies führte zu
Zeitverzögerungen in der Therapie.
Eine weitere mögliche Ursache in Hinblick auf das niedrige Gesamtüberleben könnte
sein, dass in der HB 99 Studie, wie auch in den Vorgängerstudien der GPOH, die
Anzahl der Lebertransplantationen mit insgesamt neun sehr niedrig ist. Ganz im
Gegensatz, wie oben bereits erwähnt, zu der SIOPEL Gruppe (SIOPEL 4 Studie
wurden 16 (26%) Patienten transplantiert, in der SIOPEL 3 HR Studie 31 (21,6%)
Patienten).57,58
Gerade die Patienten, bei denen nach der Behandlung mit Chemotherapie der
Tumor als nicht resektabel erscheint, profitieren von der Lebertransplantation,
welches eine kurative Behandlungsoption darstellt (3-Jahres EFS und OS von allen
Patienten welche in der SIOPEL 3 HR-Studie einer Lebertransplantation erhielten
74% bzw. 75%).57 Deshalb ist es wichtig, eben bei potentiell nicht resektablen
Tumoren von Beginn an die Lebertransplantation einzuplanen.
Es hat sich ebenfalls gezeigt, dass eine primär durchgeführte Lebertransplantation
eine bessere Prognose darstellt, als eine notfallmäßig durchgeführte LTX.67 Dies
bestätigt sich auch bei uns. Denn von den fünf Patienten, welche in der HB 99 Studie
eine primäre LTX erhielten, überlebten vier. In den vier notfallmäßig durchgeführten
Lebertransplantationen verstarben 50% (zwei von vier Patienten), was die Aussage
unterstützt.
Diskussion
55
Wie bekannt ist, haben gerade die metastasierten Hepatoblastome eine schlechte
Prognose. In der Auswertung wurden diese kleine Gruppe an Patienten der HB 99
Studie gesondert untersucht.
Das Ansprechen des Tumors auf die Hochdosischemotherapie Carbo/ VP16 beim
metastasierten Hepatoblastom konnte bei kleiner Patientenanzahl von 13 mit 84%
erreicht werden. Von den elf Patienten die ein Ansprechen auf die
Hochdosischemotherapie zeigten, mussten sich drei (27%) Patienten keiner
Metastasektomie unterziehen, da die Knoten nicht mehr nachweisbar waren. Diese
Patienten leben.
Schaut man sich in der Auswertung alle Patienten mit einem metastasierten
Hepatoblastom an, zeigt sich ein Überleben von 44%. Aus diesen Ergebnissen kann
man schlussfolgernd ziehen, dass die Hochdosistherapie Carbo/VP16 nachweislich
einen Effekt auf das Überleben des Patienten zeigt. Auch wenn sie im Vergleich mit
anderen Studien (SIOPEL 4) in Zukunft eine doch untergeordnete Rolle spielen wird.
Die COG- Studie AHEP0731 erforschte die Effizienz neuer Substanzen, die
Kombination von Vincristin (V) und Irinotecan (I) initial gefolgt von einer Kombination
aus C5VD, bezüglich des Überlebens von Hochrisiko-Patienten. Eingeschlossen
wurden in dieser Studie Patienten mit einer Metastasierung bei Diagnosestellung
oder ein AFP-Wert <100 ng/ml. Die 3-Jahres EFS lag hier bei 49% und 62% des 3-
Jahres überleben. Es hat sich gezeigt, dass die Kombination aus Vincristin und
Irinodecan eine Aktivität gegenüber dem HR-HB zeigt, aber auch nicht den
erwarteten Durchbruch brachte.52
Vergleichend mit der SIOPEL 4 HR Studie58, welche mit Ihrem dosisintensivierten
cisplatinhaltiger Chemotherapieregime HR Patienten behandelten, sind deren
Ergebnisse (Patienten mit metastasierten Hepatoblastom bei Diagnosestellung) in
der Ansprechrate mit 97% deutlich besser. 25 Patienten von 39 (64%) benötigten
keine chirurgische Metastasen Entfernung und befinden sich in kompletter
Remission. Auch die komplette Resektionsrate von 70%, wie sie in der SIOPEL 4
erreicht wurde, liegt mit 62% in der HB 99 Studie darunter.
Das Therapieschema der SIOPEL-4 Studie zeigt in den erzielten Ergebnissen, dass
hier ein hocheffektives Chemotherapieregime gegenüber einem pulmonal
Diskussion
56
metastasierten Hepatoblastom vorliegt und zu einer deutlichen Verbesserung des
Überlebens dieser Patientengruppe beiträgt.
Die Frage ob ein metastasiertes Hepatoblastom eine Kontraindikation für eine
Lebertransplantation darstellt wurde in der Vergangenheit häufig diskutiert. In der
SIOPEL 4 Studie wurden sieben Patienten welche ein metastasiertes Hepatoblastom
aufwiesen lebertransplantiert. Sechs der Patienten hatten nachweislich nach
neoadjuvanter Chemotherapie keine pulmonalen Metastasen mehr, der andere
Patient erhielt eine Metastasektomie. Keiner der sieben Patienten hatte ein
pulmonales Rezidiv.58
Die Präsenz von Lungenmetastasen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung erscheint
als keine Kontraindikation für eine Lebertransplantation, sofern eine wirksame
Chemotherapie präoperativ verabreicht wird. Definitive Zahlen zum Beweis dieser
These gibt es nicht.
Schlussfolgernd aus den Ergebnissen der HB 99 Studie ist die Therapie mit
Carbo/VP16 nicht als primäre Therapie einsetzbar, da andere Studien, die hier zum
Vergleich herangezogen wurden, in ihrem Behandlungsregime überlegen sind. In
Hinblick auf die Zahlen der Patienten, die wirklich Hochdosischemotherapie erhalten
haben, wäre diese für die Rezidivtherapien durchaus überlegenswert.
Für die Zukunft sollte beachtet werden, dass eine gute Risikostratifizierung
notwendig ist, um die cisplatinhaltige Therapie effizient und möglichst wenig
einsetzen zu müssen. Carbo/VP16 wird nicht in der primären Therapie eingesetzt,
jedoch als Rezidivtherapie erscheint sie mir durchaus sinnvoll. Die kompletten
Resektionsraten sollten durch aggressive Chirurgie hoch gehalten, und
Lebertransplantationen frühzeitig eingeplant werden.
Ziel sollte in der Behandlung des Hepatoblastoms sein, einen global einheitlichen
Weg zu gehen bezüglich Diagnostik, Einteilung und Therapie. Deshalb ist es meiner
Meinung wichtig, dass dies durchaus zentralisiert erfolgt. Durch einheitliche
Klassifizierungssysteme kann eine Entwicklung von risikoadaptierter
Therapieverfahren entstehen. Das heißt, zentralisierte Risikostratifizierung mit
Referenzradiologie und Histologie um eine einheitliche Vorgehensweise zur
Krankheitsheilung und internationaler Vergleichbarkeit zu erzielen.
Diskussion
57
Zum Beispiel zeigte sich in der Studie HB 99, dass lediglich 63% der Fälle die
Histologie durch einen Referenzpathologen begutachtet wurde. Gerade bezüglich
der Klassifikation der „small cell undifferentiated“ Hepatoblastom (SCU-HB) ist dies
besonders wichtig um die Fälle zu filtern idem sich, immunhistologisch negative Form
vom INI1, ein rhabdoider Tumor verbirgt. Diese Untersuchung wurde in der HB 99
Studie nicht durchgeführt. Die Therapie der Kinder mit diesem Tumor wäre dann eine
andere gewesen. Diese Erfahrungen sollten in den neuen
Therapieoptimierungsstudien einfließen.
Ein bedeutender Schritt in diese Richtung wird aktuell durch einen internationalen
Forschungsverbundes (CHIC) gegangen. Es wird sich zeigen ob sich in Zukunft
durch ein internationales Stratifizierungssystem das Überleben der Patienten mit
einem Hepatoblastom dadurch noch weiter verbessern lässt.68
Zusammenfassung
58
5 Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten der Studie HB 99 erfasst und die
Ergebnisse in Bezug auf das Tumoransprechen sowie die Resektabilität des Tumors
nach Chemotherapie in Hinblick auf das Gesamtüberleben untersucht.
Im Rahmen der klinischen prospektiven multizentrischen Studie wurden in dem
Zeitraum von 1999 bis 2008 insgesamt 173 Kinder erfasst, davon konnte von 142
Studienpatienten die jeweiligen Daten ausgewertet werden.
Im Konzept der Hepatoblastomstudie HB 99 wurde jeder Patient entsprechend der
Erstdiagnostik einer Standardrisiko-oder Hochrisikogruppe zugeteilt. Die jeweilige
Stadieneinteilung erfolgte erstmals mittels zweier Tumor-Staging Systeme parallel,
zum einen denen der GPOH zum anderen das Pretext-System der SIOP zur
internationalen Vergleichbarkeit aller Patienten. Nach GPOH wurden 94 Patienten
der Standardgruppe und 48 Patienten der Hochrisikogruppe und nach SIOPEL 85
Patienten der Standardrisikogruppe und 57 Patienten der Hochrisikogruppe zugeteilt.
Der Behandlungsplan der Standardrisikogruppe sieht eine Gabe von Ifosfamid,
Cisplatin und Doxorubicin (IPA) vor. In der Hochrisikogruppe wurde eine Therapie mit
Carbo/VP16 mit anschließender Hochdosistherapie (HD Carbo/VP16) verabreicht.
Im Ergebnis konnte ein Therapieresponse von 93% erreicht werden sowie eine
Resektabilität von 88% in der Standardrisikogruppe. In der Hochrisikogruppe wurde
zum einen das Ansprechen der Therapie sowie die Resektabilität für Carbo/VP16
und dann gesondert die Patienten welche die Hochdosistherapie erhielten
untersucht. Das Ansprechen lag mit 71% auf Carbo/VP16 sowie von 81% auf die
Hochdosischemotherapie. Eine Resektabilität konnte in der Hochrisikogruppe in 63%
der Fälle erreicht werden.
Das 3-Jahres-Gesamtüberleben beträgt in der SIOPEL Risikogruppe 94% für die
Standardrisikopatienten und 63% in der Hochrisikogruppe. Des Weiteren wurde eine
kleine Patientenkohorte welche bei Diagnosestellung Metastasen aufwies explizit
untersucht. Hier zeigte sich ein Überleben von 44%.
Zusammenfassung
59
Insgesamt ist anhand der Daten festzustellen, dass mit dem Therapieregime (IPA) in
der Standardrisikogruppe gute Ergebnisse erzielt werden konnten, welche mit
anderen internationalen Studien vergleichbar sind. Die Zahlen bezüglich des
Gesamtüberlebens in der Hochrisikogruppe liegen deutlich unter den Erwartungen
und zeigen auf, das Carboplatin und Etoposid in der Therapie des fortgeschrittenen
Hepatoblastom eine untergeordnete Rolle spielen werden und Ihren Einsatz eher in
der Rezidivtherapie finden.
Abkürzungsverzeichnis
60
6 Abkürzungsverzeichnis
Abkürzung Bedeutung
% Prozent
µg Mikrogramm
µl Mikroliter
a.e. am ehesten
ABC-Transporter ATP-binding cassette-transporter
AFP Alpha Fetoprotein
APC Adenomatöse Polyposis coli
ATP Adenosintriphosphat
Bcl2 B-zell-Lymphom 2
BWS Beckwith-Wiedemann- Syndrom
Carbo/ VP16 Carboplatin und Etoposid
CCG Children Cancer Group
COG Childrens Oncology Group
CR Komplette Remission
CT
C5D
Computertomographie
Cisplatin/ 5 Fluoruracil/ Doxorubicin
d/die Tag
DI Dauerinfusion
d.h. das heißt
DOD Death of Disease (Tod durch Krankheit)
E Extrahepatischer Tumor
EFS Event-free-Survival (Ereignisfreies Überleben)
evtl. eventuell
FAP familiäre adenomatöse Polyposis
g Gramm
G-CSF Granulozyten-kolonie stimulierender Faktor
GGT γ-Glutamyltransferase
GOT Glutamat-Oxalacetat-Transaminase
GPOH Gesellschaft für pädiatrische Onkologie und Hämatologie
GPR Good partielle Remission
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
Abkürzungsverzeichnis
61
GSTµ Gluthation-S-Transferase µ
h Stunde
HB Hepatoblastom
HD Hochdosis
HGF Hepatocyte-growth-factor
HR Hochrisiko
Hz Hertz
IGF 2 Insulin-like growth factor
IL1ß Interleukin 1ß
IL6 Interleukin 6
IPA
I
Ifosfamid- Cisplatin- Doxorubicin
Irinotecan
JPLD Japanese Study for Pediatric Liver Tumors
kg Kilogramm
KG Körpergewicht
KOF Körperoberfläche
LDH Laktatdehydrogenase
LOH Loss of heterocygosity
LTX Lebertransplantation
M Fernmetastasen
m² Quadratmeter
MDR Multi-Drug-Resistance
mg Milligramm
min Minute
mRNA Messenger RNA
MRT Magnetresonanztomographie
NED No evidence of disease (kein Nachweis der Krankheit)
ng/ml Nanogramm/ Milliliter
NSE Neurospezifische Enolase
OP Operation
OS Overall survival (Überlebenszeit)
P Invasion Pfortader
PA Cisplatin, Doxorubicin
PA-cont Cisplatin und Adriamycin
Abkürzungsverzeichnis
62
PD Tumorprogress
PLADO Cisplatin und Doxorubicin
POG Pediatric Oncology Group
PR partielle Remission
PSC 833 P-glycoprotein inhibition using Valspadar
R0-Resektion Entfernung im Gesunden
R1-Resektion Mikroskopische Tumoranteile bleiben erhalten
R2-Resektion Makroskopische Tumoranteile bleiben erhalten
RNA
SCU-HB
Ribonukleinsäure
Small cell undifferentiated Hepatoblastom
SD Tumorstillstand
SIOP International Society of Paediatric Oncology
SIOPEL Vormals Socitiété Internationale d’Oncologie Pédiatrique-Epithelial Liver Tumor Study Group, inzwischen International Childhood Liver Tumors Strategy Group
siRNA Small interfering RNA
SR Standardrisiko
ß HCG ß-human Choriogonadotropin
SSW Schwangerschaftswoche
TOPO II α Topoisomerase II α
USA United States of Amerika
V Invasion V. cava oder alle drei Lebervenen
ZNS Zentrales Nervensystem
Tabellenverzeichnis
63
7 Tabellenverzeichnis
Tab.1: Normwert AFP
Tab.2: Alters-und Geschlechtsverteilung HB 99
Tab.3: Anlass der Erfassung HB 99
Tab.4: Allgemeinzustand des Patienten bei Diagnosestellung HB 99
Tab.5: Tumorausbreitung bei Diagnosestellung HB 99 (Anzahl der Patienten)
Tab.6: GPOH Stadieneinteilung HB99
Tab.7: Stadieneinteilung SIOPEL mit VPEM HB99
Tab.8: Response präoperativ IPA-Therapie SR- Hepatoblastom
Tab.9: Resektabilität SR Hepatoblastom
Tab.10: Resektabilität SR Hepatoblastom nach SIOPEL
Tab.11: Krankheitsfreie Überleben SR Hepatoblastom nach SIOPEL
Tab.12: Ansprechrate Carbo/VP16
Tab.13: Ansprechrate HD Carbo/VP16
Tab.14: Resektabilität HR Hepatoblastom
Tab.15: Resektabilität Carbo VP16 mit/ ohne HD
Tab.16: Resektabilität HR Hepatoblastom SIOPEL
Tab.17: Ansprechrate Carbo/VP16 bei metastasierten HB nach SIOPEL
Tab.18: Ansprechrate HD Carbo/VP16 bei metastasierten HB nach SIOPEL
Tab.19: Tumorresektion und Metastasen Resektion beim metastasierten
Hepatoblastom
Tab.20: Lebertransplantation HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Tab.21: Krankheitsfreies Überleben HR Hepatoblastom nach SIOPEL
Abbildungsverzeichnis
64
8 Abbildungsverzeichnis
Abb.1: Anzahl der Patienten unter 15 Jahre aus der deutschen Wohnbevölkerung,
altersstandardisierte Inzidenzrate und kumulative Inzidenz (pro Mill.) nach
ICCC-3-Diagnosegruppe (1980-2015)
Abb.2: Histopathologie Hepatoblastom
(a) Well-differentiated fetal hepatoblastoma;
(b) crowded (mitotically active) fetal pattern;
(c) embryonal hepatoblastoma;
(d) pleomorphic hepatoblastoma
(e) cholangioblastic differentiation
(f) macrotrabecular pattern
Abb.3: Histopathologie Hepatoblastom
(a, b) Hepatoblastoma with nests of small-cell component
Abb.4: Postoperative Stagingsystem der COG und GPOH
Abb.5: PRETEXT-Stadieneinteilung (= pretreatment of disease)
Abb.6 Anatomische Aufteilung der Leber in acht Segmente (I-VIII) nach Couinaud
Abb.7: IPA-Schema
Abb.8: CARBO/VP16-Schema
Abb.9: Hochdosis CARBO/VP16-Schema
Abb.10: Event-free Survival GPOH Risikogruppen
Abb.11: Event-free survival SIOPEL Risikogruppe
Abb.12: Overall Survival GPOH Risikogruppe
Abb.13: Overall Survival SIOPEL Risikogruppe
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Danksagung
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10 Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. D. von Schweinitz danke ich für die Überlassung des Themas.
Frau Dr. med. B. Häberle danke ich für Ihre ausgezeichnete Betreuung und
Unterstützung, wodurch die Erstellung der Dissertation erst ermöglicht wurde.
Besonders herzlichen Dank geht an Constanze Siebeck (aka. „die Alte“), die mich
während des Studiums sowie bei der Erarbeitung meiner Dissertation begleitend
unterstützt und motiviert hat.
Meiner Mutter, Angelika Waschke danke ich für die Unterstützung während des
Studiums sowie für die unzähligen Male an Korrektur Lesungen der Arbeit.
Zu guter Letzt möchte ich meinem Partner Michael Fuchs meinen großen Dank
aussprechen für die Geduld und Unterstützung während der Bearbeitung der
Dissertation.
11 Eidesstattliche Versicherung
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11 Eidesstattliche Versicherung
Ich, Anja Waschke, erkläre hiermit an Eides statt, dass ich die vorliegende Dissertation mit dem Thema
Therapieoptimierungsstudie HB99: Erfassung und Auswertung der Daten in Bezug auf die Tumorresponse und Resektabilität des Tumors nach Stadien adaptierter Chemotherapie in Hinblick auf das Gesamtüberleben.
selbständig verfasst, mich außer der angegebenen keiner weiteren Hilfsmittel bedient und alle Erkenntnisse, die aus dem Schrifttum ganz oder annähernd übernommen sind, als solche kenntlich gemacht und nach ihrer Herkunft unter Bezeichnung der Fundstelle einzeln nachgewiesen habe.
lch erkläre des Weiteren, dass die hier vorgelegte Dissertation nicht in gleicher oder in ähnlicher Form bei einer anderen Stelle zur Erlangung eines akademischen Grades eingereicht wurde.
Buxtehude, 27.06.2018
Ort, Datum Unterschrift Doktorandin / Doktorand
Anja Waschke