The Role of Cytokine Related to Thyroid Cell and Respons Immune

A. Guntur H.

Div. Tropical and Infection Disease – Immunology Departement of Internal Medicine

Dr. Moewardi Hospital – Medical Faculty of Sebelas Maret University Surakarta

A. Guntur H.

Penyakit autoimun tiroid (ATD) terdiri dari : hipotiroidisme autoimun (AH), Tiroid Hashimoto (HT)

penyakit Graves (GD)

komplikasi extrathyroidal :

ophthalmopathy terkait tiroid (TAO)

myxoedema pretibial (PTM).

A. Guntur H.

Types of cytokines

Sel-sel kekebalan tubuh mensekresikan substansi soluble,

sebagai mediator yang sangat khusus dalam serangkaian

interaksi yang kompleks dalam pengembangan kelangsungan

hidup, proliferasi diferensiasi, dan aktivitas dalam organisme.

Sitokin-sitokin ini adalah glikoprotein larut yang berfungsi

sebagai molekul sinyal antar sel.

Fungsi lainnya sitokin molekul sinyal antarsel yang

neurotransmitter, hormon endokrin dan autacoids

A. Guntur H.

Definisi Autoimmune

Kesalahan persepsi dari sistem imun didalam tubuh manusia

yang tidak dapat membedakan :

antigen dalam tubuh (self)

berasal dari luar tubuh (non self)

Akibatnya sistem imun ini akan merusak jaringan tubuh kita

sendiri

Keadaan ini disebut sebagai penyakit autoimun.

A. Guntur H.

Cytokines and the thyroid

Sitokin memainkan peran sentral dalam mengkoordinasikan

reaksi kekebalan tubuh dan memiliki sumber seluler ganda,

baik kekebalan dan non-kekebalan. CD4+ :

TH-1 : IFNγ, IL-2TH-2 : IL-4, IL-5, IL-13TH-3 : TGFβ1 (berperan pada autoimun)

MHC II

Th-2IFN

TCR

Th-1IL-4

Balance

IL-5

IL-13

IL-2

CD4

A. Guntur H.

B Cell

(Guntur, 2008)

TH-1 dan TH-2 Balance

IL2

GMCMF

Macrophage

CD8

NK

APC

TCR

IF-

IF-

TH-1 TH-2

CD4IL-4

IL-10

A. Guntur H.

Intrathyroidal cytokine production in vivo

Ekspresi mRNA sitokin pada jaringan tiroid diselidiki

dengan teknik :

analisis Northern blotting, slot-blott, RT-PCR.

Ekspresi gen sitokin IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-

13, IL-14, IL-15, IL-16, IFNγ, TNFa .

Sejumlah sitokin telah ditunjukkan pada kedua contoh

jaringan GD dan HT.

A. Guntur H.

Intrathyroidal cytokine production in vivo

Umumnya, pola Th1 dan Th2 campuran telah ditemukan pada

sampel yang dianalisis, meskipun beberapa penelitian,

menggunakan teknik kuantitatif, telah menunjukkan respons

Th1 dalam HT dan respon Th2 di GD.

Namun, analisis mRNA bisa menyesatkan, sebagai ekspresi

gen tidak selalu berkorelasi dengan produksi protein.

A. Guntur H.

Intrathyroidal cytokine production in vivo

Metode imunohistokimia telah diterapkan yang menunjukkan

produksi protein sitokin oleh berbagai sel dalam jaringan ATD

in vivo.

IFNγ ditemukan di infiltrasi limfosit, IL-1 pada sel endotel,

sedangkan IL-1, IL-6 dan TNFa diproduksi oleh sel-sel folikel

tiroid (TFC).

A. Guntur H.

Limfosit Intrathyroidal

Limfosit Intrathyroidal merupakan sumber sitokin untuk

merangsang atau mempertahankan proses kekebalan dalam

tiroid pada penyakit Graves '(GD) dan tiroiditis Hashimoto

(HT).

Penilaian kuantitatif profil sitokin dapat memberikan petunjuk

penting tentang keseimbangan Th1/Th2 berlaku di penyakit

ini.

A. Guntur H.

Study dari Heuer : Analisa tingkat ekspresi mRNA sitokin dalam sampel

jaringan tiroid GD : 13 pasien HT : 2 pasien, (NTG) : 5 pasien, TAnod : 4 pasien.

Menggunakan multispecific competitor fragments dengan primer sequences : IL-1 β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-, CD25, dan CD3

mRNA delta-rantai.

A. Guntur H.

Pasien GD dibagi 2 kelompok berdasarkan tingkat serum

antibodi terhadap thyroperoxidase (anti-TPO) : GDhigh> 4000 U / mL,

GDlow <atau = 200 U / mL.

Tingkat berkorelasi positif dengan tingkat mRNA delta-rantai

CD3 (r = 0,83) dan dengan infiltrasi sel T (r = 0,71)

sebagaimana ditetapkan oleh imunohistokimia.

A. Guntur H.

Pasien dengan GDhigh menunjukkan :

mRNA IL-4, 2 kali lipat lebih tinggi (dibandingkan dengan

semua kelompok diselidiki lainnya)

mRNA IL-10 meningkat signifikan lebih tinggi dibandingkan

dengan HT, GDlow, dan pasien TAnod.

A. Guntur H.

Pasien dengan GDhigh memiliki tingkat lebih tinggi :

IFN-gamma, IL-1 beta, IL-8, dan CD25 mRNA dibandingkan

dengan GDlow.

HT memiliki tingkat mRNA lebih tinggi IFN-gamma, IL-2,

dan CD25.

Tingkat mRNA terendah dari semua kelompok diselidiki

terdeteksi di TAnod.

A. Guntur H.

Tidak ada perbedaan tingkat mRNA yang signifikan IL-6 dan IL-

8 yang ditemukan antara sebagian besar kelompok pasien.

Kesimpulan, pasien dengan GDhigh menunjukkan pergeseran

ke pola yang lebih sitokin Th2-driven.

Sebaliknya, tingkat mRNA peningkatan sitokin Th1-terkait

ditemukan di HT menunjukkan sebagian besar proses T sel

sitotoksik mediasi.

A. Guntur H.

Okumara et al :

Yang menunjukkan bahwa GD memiliki karakteristik Th1 dan

Th2 campuran. Pada keseimbangan, konsep dominasi respons

Th1 dan Th2, di HT dan GD masing-masing, hampir pasti

merupakan penyederhanaan-alih sebagai bentuk imunitas

dimediasi sel dan humoral dapat ditemukan di kedua entitas

penyakit.

A. Guntur H.

MHC II

Th-2

IFN

TCR

CD4

Th-1

IL-4

IL-2 IL-10

HTGD

IFN-, IL-1 beta, IL-8, dan CD25 IFN- , IL-2, dan CD25.

TH-1, TH-2, Cytokine

A. Guntur H.

Immunological effects of cytokines

Pro-inflamasi efek

Produksi sitokin TFC in vitro dapat dirangsang oleh IL-1, IFNγ

dan TNFa, dan ini mungkin penting dalam meningkatkan

ukuran dan aktivitas infiltrasi in vivo.

Sitokin meningkatkan ekspresi molekul adhesi pada TFC dan

dapat merangsang oksida nitrat (NO) dan prostaglandin (PG),

yang selanjutnya mungkin memiliki peran dalam menambah

reaksi inflamasi.

A. Guntur H.

Pemberian in vitro IFNγ dan TNFa upregulasi ekspresi MHC

kelas I di TFC, yang mungkin memainkan peran dalam

kerusakan jaringan melalui mediated sitotoksisitas T-sel.

IFNγ juga meningkatkan ekspresi MHC kelas II pada TFC in

vitro, yang mungkin memiliki peran dalam meningkatkan

proliferasi sel T, tetapi juga mungkin memiliki peran protektif.

A. Guntur H.

Apoptosis mempunyai peran khususnya pada HT.

Sitokin dapat upregulate gen gen proapoptotic dan

downregulate antiapoptotic di TFC predosposing apoptosis

sel-sel ini.

A. Guntur H.

Protektif efek

TFC resisten terhadap complement-mediated cell lysis, efek

dimediasi sebagian oleh ekspresi beberapa protektif protein,

yang dapat diregulasi oleh sitokin.

Pemberian IFNγ dan TNFa in vitro pada TFC dapat membuat

resisten sel-sel terhadap sitotoksisitas sel-mediated,

IFNγ dan TNFa menghambat pertumbuhan dan proliferasi

TFC, tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup sel.

A. Guntur H.

Protektif efek

IL-1 dan IL-6 : meningkatkan proliferasi kultur TFC

memiliki efek inhibisi jika sel-sel yang dirangsang dengan TSH

menekankan interaksi kompleks dari molekul in vivo.

Sedangkan TGFβ1 menghambat proliferasi sel T dan

pengenalan autoantigen tiroid.

A. Guntur H.

IL-1, IFNγ dan TNFa dalam kultur TFC menghambat : symporter (transfer) sodium iodide (NIS)

ekspresi gen dan serapan iodida.

Pemberian sitokin TFC in vitro dapat menurunkan : ekspresi gen TPO dan produksi GD,

dapat mempengaruhi organification yodium in vivo.

IFNγ juga dapat downregulate TSH-R ekspresi gen.

A. Guntur H.

Proinflammatory effects Protective effects Functional effect

upregulation of MHC class I and II expression

upregulation of MHC class II expression

enhancement and inibition of proliferation

induction of adhesion molecules expression

protection from cell-mediated cytotoxicity

downregulation of NIS gene expression and inhibition of iodide

uptake

stimulation of PG, NO and cytokines

production

protection from complement-mediated

cell lysis

downregulation of TPO and TSH-R gene

expression

predisposition to apoptosis

inhibition of T cell proliferation and

autoantigen recognition

inhibition of TG production and iodine

organification

Table: Immunolgical and functional effects of cytokines on thyroid follicular cells.

Weetman A. P., Ajjan R. A.. CYTOKINES AND AUTOIMMUNE THYROID DISEASE.

A. Guntur H.

Mechanisms of autoimmune thyroid destruction

The mechanism for autoimmune destruction of the thyroid

probably involves both cellular immunity and humoral

immunity.

Lymphocytic infiltration of the thyroid gland by equal

numbers of B cells and cytotoxic T cells is a common histologic

feature of all forms of autoimmune thyroiditis.

A. Guntur H.

Pathogenesis

An autoimmune phenomenon – presentation determined by ratio of antibodies

TSHReceptor

Thyroid Stimulating Ab (TSAb)

Thyroid Stimulation Blocking Ab (TSBAb)

Thyroid+

-

Graves’ Disease

AutoimmuneHypothyroidism(Hashimoto’s)Thyroglobulin Ab

Thyroid peroxidase Ab (anti TPO)

A. Guntur H.

Hashimoto Thyroiditis Pathogenesis

Immune systems reacts against a variety of thyroid antigens

Progressive depletion of thyroid epithelial cells which are

gradually replaced by mononuclear cells → fibrosis

Immune mechanisms may includes:

CD8+ cytotoxic T cell-mediated cell death

Cytokine-mediated cell death

Binding of antithyroid antibodies → antibody dependent

cell-mediated cytotoxicity

A. Guntur H.

Genetic susceptibility

The genetics of autoimmune thyroid disease are complex.

Association of Hashimoto’s thyroiditis and painless

postpartum thyroiditis with HLA-DR3, HLA-DR4, and HLA-DR5

has been reported in white persons, but other associations

have been observed in other racial and ethnic groups.

Hashimoto Thyroiditis

Massive lymphoplasmcytic

infiltration with lymphoid

follicles formation

Destruction of thyroid follicles

Remaining follicles are small

and many are lined by Hurthle

cells

Increased interstitial connective

tissue

A. Guntur H.

A. Guntur H.

Graves Disease

Most common cause of endogenous hyperthyroidism

Characterized by hyperthyroidism, ophthalmopathy with exophthalmos and

dermopathy (pretibial myxedema)

Autoimmune disease with genetic susceptibility associated with HLA-B8 and DR3

Female:Male = 7:1

3rd to 4th decades

Diffuse enlargement with audible bruit

Wide,staring gaze,lid lag,exophthalmos,pretibial myxedema

↑ levels of free T4 & T3 and ↓ levels of TSH in blood

↑ uptake of radioactive iodine

A. Guntur H.

Graves’ DiseaseAutoimmune disease with breakdown of helper-T-cell tolerance

Excessive production of 2 thyroid autoantibodies: 1) Thyroid-stimulating antibody (TSAb) &

2) Growth-stimulating antibody (GSAb)

Antibodies bind to the TSH receptor of the follicular cell

Stimulation of the cell resulting in:Increased levels of thyroid hormones &

Hyperplasia of the thyroid gland

Hyperthyroidism and Thyroid gland enlargement

Graves Disease

Symmetrical enlargement of

thyroid gland

Cut-surface is homogenous,

soft and appear meaty

Hyperplasia and hypertrophy

of follicular cells

A. Guntur H.

A. Guntur H.

Mechanism For Thyrotoxicosis

(Graves’ Disease or Exophthalmic

Goiter) Is Anti-TSH Antibody

A. Guntur H.

Control of the immune reaction

The specific control of the sequence of the activating and the

suppressive steps in the of the immune response is mediated

by the immune cells through the release of both pro-

inflammatory and anti-inflammatory cytokines. The ratio of Th1 (pro-inflammatory) and Th2 (anti-inflammatory) cells and

their cytokines is clinically important.

• They balance each other by inhibiting each other and stimulating their

own response

A. Guntur H.

Janganlah kita kagum apa yang terjadi proses dalam tubuh manusia,

TETAPI

kagumilah siapa SANG PENCIPTANYA

Guntur, 2009Mengapa kita sering berpaling dari-Nya ?

A. Guntur H.

Terima Kasih