1

Kemoterapi Adjuvant Procarbazine, Lomustin dan

Vincristine pada Anaplastik Oligodendroglioma yang

Baru Didiagnosis: Follow-Up Jangka Panjang oleh

EORTC (European Organisation for Research and

Treatment of Cancer Brain Tumor Group)

Kelompok Studi Tumor Otak 26951

Tujuan

Anaplastik oligodendroglioma tergolong tumor yang kemoterapi-sensitif. Penulis

menyajikan temuan studi acak fase III follow up jangka panjang penambahan enam

siklus kemoterapi procarbazine, lomustin dan vincristine (PCV) setelah radioterapi

(RT).

Pasien dan Metode

Pasien dewasa yang baru didiagnosis tumor anaplastik oligodendroglioma secara acak

diberikan radioterapi 59,4 Gy atau RT yang sama diikuti oleh enam siklus adjuvant

PCV. Penenlitian bertujuan menganalisis dan eksplorasi korelasi antara status 1p / 19q

dan kelangsungan hidup. Secara retrospektif telah ditentukan status metilasi gen

promotor metil transferase metil-guanin dan status mutasi dari gen dehidrogenase

isositrat (IDH). Tujuan utama adalah kelangsungan hidup keseluruhan (KHK) dan

Kelangsungan hidup bebas progresi (KHB) berdasarkan analisis tujuan terapi.

Hasil

Sebanyak 368 pasien yang terdaftar, dilakukan follow up rata-rata 140 bulan, KHK

pada grup RT / PCV secara signifikan lebih lama (42,3 bulan dibandingkan 30,6 bulan

pada kelompok RT saja, hazard rasio [HR], 0,75; CI 95%, 0,60-0,95). Pada 80 pasien

dengan 1p / 19q codeletion, KHK meningkat dengan kecenderungan manfaat lebih dari

adjuvant PCV (KHK tidak tercapai di kelompok RT / PCV kelompok dibandingkan

112 bulan pada grup RT; HR, 0,56; CI 95%, 0,31-1,03). Status mutasi IDH merupakan

prognostic yang signifikan.

Kesimpulan

Penambahan enam siklus PCV setelah 59,4 Gy RT meningkatkan baik KHK dan KHB

pada tumor anaplastik oligodendroglial. Kemoterapi PVC pada 1p / 19q-codeleted

tumor memberi manfaaat lebih dibandingkan dengan tumor non-1p / 19q-deleted.

2

PENDAHULUAN

Anaplastik oligodendroglioma (AOD) berulang dan anaplastik oligoastrocytoma

(AOA) tergolong tumor kemosensitif, 60% sampai 70% pasien menunjukkan respon

terhadap kemoterapi dengan procarbazine, lomustin dan vincristine (PCV). 1,2 Muncul

pertanyaan apakah kemoterapi adjuvan PCV yang diberikan pada saat diagnosis

dibandingkan kemoterapi pada saat kekambuhan manakah yang memberikan hasil

lebih baik. Untuk menjawab pertanyaan ini, Organisasi Riset dan Pengobatan Eropa

(EORTC) kelompok studi Tumor Otak dimulai pada tahun 1995 melanjutkan

percobaan acak fase III (EORTC study 26951) untuk menentukan apakah adjuvant

PCV yang diberikan setelah 59,4 Gy radioterapi (RT) dengan fraksi 1,8 Gy akan

meningkatkan kelangsungan hidup. Percobaan multicenter ini melibatkan 368 pasien

antara 13 Agustus 1996 sampai 3 Maret 2002 dan dilaporkan pada tahun 2006 dimana

217 (59%) pasien secara acak telah meninggal.3 Hasil pada waktu itu menunjukkan

peningkatan kelangsungan hidup bebas progresi (KHB) pada pasien yang diterapi

dengan adjuvant PCV, tetapi peningkatan kelangsungan hidup keseluruhan (KHK)

secara statistik tidak signifikan. Studi serupa oleh Radiation Therapy Oncology Group

[RTOG] Amerika utara studi 9402 yang dilakukan pada waktu yang sama tetapi

kemoterapi diberikan dengan rejimen PCV intensif sebelum 59,4 Gy RT menunjukkan

hasil serupa.4

Studi retrospektif selama uji coba ini menunjukkan tumor oligodendroglial

yang kedua lengan pendek kromosom 1 (1p) dan lengan panjang kromosom 19 (19q)

dihapus (1p / 19q codeletion) responsif terhadap kemoterapi PCV pada 90% sampai

100% responden.5,6 Oleh karena itu, studi diubah selama fase perhitungan untuk

mengikutsertakan status 1p / 19q sebagai bagian dari analisis studi. Baik Eropa dan

Amerika Utara mencatat prognosis yang signifikan pengaruh adanya 1p / 19q

codeletion, tetapi tidak ada efek prediktif pada hasil kemoterapi PCV. Pada tahun 2006,

kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan 1p / 19q codeletion telah diperoleh.

Penelitian kali ini menampilkan data follow up jangka panjang. Laporan ini mencakup

update dampak prognostik promotor gen metilasi metil-guanin metil transferase

(MGMT) dan mutasi gen dehidrogenase isositrate (IDH) terhadap outcome, analisis

dilakukan dan dilaporkan setelah publikasi pertama (post hoc) dari hasil studi klinis.

PASIEN DAN METODE

Pasien yang memenuhi syarat untuk penelitian ini jika telah didiagnosis oleh ahli

patologi menderita AOD atau AOA sekurang-kurangnya 25% elemen oligodendroglial

menurut klasifikasi WHO tahun 1993 untuk tumor otak, 9 dengan setidaknya tiga dari

lima karakteristik anaplastik (selularitas tinggi, mitosis, kelainan nuclear, proliferasi

endotel atau nekrosis).

3

Penilaian molekuler

Penghapusan 1p dan 19q dinilai dengan fluoresensi in situ hibridisasi dengan

probe-lokus khusus untuk wilayah 1p36.6 (D1S32) dan 19q (BAC 426G3); sampel

tipis-beku dinilai dengan array hibridisasi genomik komparatif.3,10,11 promotor metilasi

O6-metilguanin-methyltransferase (MGMT) dinilai menggunakan - probe metilasi

amplifikasi semikuantitatif multiplex ligation-dependent.7 Mutasi dehidrogenase

isocitrate (IDH) -1 dan -2 dinilai dengan polymerase chain reaction-amplified fragmen

dua arah siklus berurutan.8 Hanya satu tumor dengan mutase IDH2 yang teridentifikasi,

hal ini dianggap bersama-sama dengan mutasi IDH1.

Pengobatan

Radioterapi diberikan dalam dosis 59,4 Gy dengan fraksi1,8 Gy. Kemoterapi

PCV terdiri enam siklus kemoterapi PCV standar yang diberikan dalam 6 minggu dan

dimulai dalam waktu 4 minggu setelah RT terakhir. Pengobatan pada saat

perkembangan diserahkan kepada kebijaksanaan dari para peneliti lokal, tetapi

protokol yang sangat disarankan pada dokter yang merawat untuk mempertimbangkan

kemoterapi PCV kemoterapi, terutama untuk pasien yang hanya di RT.

Follow-Up

Sejak awal dan pada setiap 3 bulan sampai perkembangan, pasien dievaluasi

dengan pemeriksaan neurologis yaitu status perfomans, pemeriksaan status mini

mental, kuesioner kualitas-hidup Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dan

magnetic resonance imaging atau computed tomography scan (modalitas pencitraan

yang sama digunakan di seluruh studi). Setelah itu pasien harus diikuti setiap 3 bulan

untuk menilai kelangsungan hidup. Kemajuan didefinisikan menurut untuk kriteria

Macdonald.12

Desain statistik dan Randomisasi

Tujuan akhir utama dari penelitian ini adalah KHK dan KHB pada populasi.

Melalui perubahan ketiga (Mei 2001), pengujian 1p / 19q dan analisis eksplorasi

hubungan status 1p / 19q dengan KHK dan KHB dimasukkan dalam desain penelitian.

Semua analisis survival dilakukan menurut metode Kaplan Meier dan dengan dua sisi

statistik log-rank dengan tingkat signifikansi 0.05 dan dilakukan dengan menggunakan

SAS versi 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Uji log-rank untuk interaksi digunakan untuk

membandingkan efek pengobatan dalam himpunan bagian molekul yang berbeda.

HASIL

Antara 13 Agustus 1995 hingga 3 Maret 2002, 368 pasien diberikan perlakuan acak:

183 diminta untuk menerima RT awal saja dan 185 RT diikuti oleh PCV adjuvant.

Karakteristik klinis pasien dalam dua kelompok yang seimbang. Pada saat laporan ini

diterbitkan (20 Februari 2012) 298 pasien (81,0%) didiagnosis dengan progresi

penyakit dan 281 pasien (76,4%) dilaporkan tewas. Pusat ulasan patologi

4

mengkonfirmasikan adanya tumor oligodendroglial 257 pasien (AOD, 175, campuran

AOA, 82). Jaringan yang tersedia untuk 1p / 19q analisis pada 316 pasien, untuk

analisis metilasi MGMT promoter 183 pasien dan untuk penilaian status mutasional

IDH 179 pasien. Gambar 1 menunjukkan diagram CONSORT yang diperbarui, dengan

rincian pengobatan pada saat perkembangan.

Gambar 1. Diagram CONSORT. PVC :Procarbazine, lomustine dan vincristine; PD:

progressive disease; RT: Radioterapi

Kelangsungan Hidup

Sepuluh tahun setelah akhir pendaftaran dan dengan follow-up rata-rata 140

bulan, KHK secara signifikan lebih baik pada grup RT / PCV (median KHK, 42,3 v

30,6 bulan setelah RT saja, rasio hazard [HR], 0,75; CI 95%, 0,60-0,95; Gambar 2A.

Demikian pula, KHB secara signifikan lebih baik setelah RT / PCV (median KHB, 24,3

bulan setelah RT / PCV v 13,2 bulan dengan RT saja; HR, 0,66; 95% CI, 0,52-0,83;

Gambar 2B). Dalam usia analisis memasuki risiko disesuaikan ( 40 v > 40 tahun), operasi (biopsi v reseksi), status WHO performance (0, 1 v 2) dan operasi sebelumnya

untuk kelas rendah glioma (ya v tidak ada), pengobatan yang diberikan tetap

merupakan faktor independen untuk OS (HR, 0,76; 95% CI, 0,60 menjadi 0,97).

Analisis status 1p / 19q dan kondisi Patologi

Penurunan HR penambahan PCV tampak lebih dinyatakan pada pasien dengan

tumor 1p / 19q-codeleted (Tabel 1). Pada 80 (25%) dari 316 kasus dengan jaringan

yang tersedia untuk penilaian 1p / 19q, ditemukan codeletion dari 1p / 19q. Pada pasien

dengan codeleted tumor, KHK tidak tercapai dalam kelompok RT / PCV dibandingkan

112 bulan dalam kelompok RT (HR, 0,56; 95% CI, 0,31-1,03; Gambar 3A). Pada

pasien dengan tumor noncodeleted, pengurangan risiko berkurang: KHK 25 versus 21

5

Gambar 2. (A) Kelangsungan Hidup Keseluruhan (KHK); (B) kelangsungan Hidup Bebas

Progresi (KHB) pada kedua kelompok pengobatan. N: total kejadian; O: kejadian yang

diamati; PVC : Procarbazine, lomustine dan vincristine; RT: Radioterapi

bulan (HR, 0,83; 95% CI, 0,62-1,10; Gambar 3B). Besarnya efek pengobatan tidak

berbeda secara signifikan antara dua subkelompok yang didefinisikan berdasarkan

status 1p / 19q seperti yang diperkirakan oleh Petos log-rank (P=0.25), Yang tidak teridentifikasi mengingat jumlah pasien dengan codeleted tumors.13 KHB meningkat

lebih besar pada kelompok codeleted. Pada kelompok codeleted, KHB 157 bulan

setelah RT / PCV dan 50 bulan setelah RT saja (HR, 0,42; 95% CI, 0,24-0,74; Gambar

4A). Pada pasien dengan tumor noncodeleted, KHB adalah 15 bulan pada RT /

PCVgroup dan 9 bulan di pada kelompok RT saja (HR, 0,73; 95% CI, 0,56-0,97;

Gambar 4B). Pada subkelompok yang telah dikonfirmasi secara histologi tumor

anaplastik oligodendroglial (n=257) di centra review, pengurangan HR yang sama

untuk KHK diamati setelah RT / PCV (HR, 0,73; 95% CI, 0,55-0,96) dibandingkan

dengan populasi yang secara sengaja diterapi.

6

Faktor Molekuler lainnya dan Outcome

Pasien yang diuji status 1p / 19q, status IDH dan status promotor MGMT

metilasi memiliki karakteristik klinis yang sama dan outcome dibandingkan dengan

pasien yang tidak diuji, kecuali untuk sedikit peningkatan reseksi pada pasien diuji

untuk IDH dan 1p / 19q (91% v 81%, dan 87% v 77%, masing-masing, data lainnya

tidak diperlihatkan). KHK dan KHB secara signifikan lebih baik pada pasien dengan

tumor codeleted dibandingkan dengan pasien dengan tumor noncodeleted (KHB 76 v

11 bulan; HR, 0,39; 95% CI, 0,28-0,53; KHK, 123 v 23 bulan; HR, 0,36; 95% CI, 0,26-

0,50). Demikian pula, KHK dan KHB lebih baik pada pasien dengan Promotor MGMT

metilasi dan tumor IDH-bermutasi. Tabel 3 merangkum kelangsun hidup 5 tahun KHK

di berbagai sub-kelompok dan hubungannya dengan pengobatan yang diberikan.

Pasien dengan promoter MGMT metilasi, tumor IDH-mutasi atau dikonfirmasi secara

histologi anaplastik oligodendroglial histologi tampak mendapatkan lebih banyak

manfaat dari penambahan PCV. Pengujian interaksi karakteristik ini dengan

pengobatan yang ditentukan tetap tidak signifikan.

Baik promotor MGMT metilasi dan status mutasi IDH dapat ditentukan pada

158 pasien dan berkorelasi (korelasi koefisien, 0,51; hanya dua pasien dengan mutasi

IDH-1 menunjukkan MGMT unmethylated; semua pasien lainnya IDH-bermutasi

[n=69] menunjukkan MGMT promotor metilasi). KHK ini hampir sama pada pasien

tanpa MGMT promoter metilasi dibandingkan dengan pasien dengan MGMT promoter

metilasi tetapi tidak ada mutasi IDH (HR, 0,88; 95% CI, 0,57-1,36). Pada 150 kasus,

data 1p / 19q, MGMT dan Hasil IDH tersedia. Dalam model prognostik multivariat

dengan tiga faktor, IDH dan 1p / 19q yang independen signifikan tapi tidak MGMT,

dengan penurunan HR KHK serupa untuk mutasi IDH (0,356) dan 1p / 19q-codeleted

(0,424) tumor.

PEMBAHASAN

Analisis kelangsungan hidup jangka panjang EORTC studi 26951 adalah

sidang pertama pada glioma grade 3 untuk menunjukkan klinis yang relevan dan

signifikan peningkatan KHK pada populasi yang sengaja diterapi dengan penambahan

kemoterapi adjuvan pada radioterapi. Analisis pada tahun 2006 ini menunjukkan KHB

meningkat setelah kemoterapi adjuvan PCV. Kami berasumsi bahwa tidak adanya

manfaat yang signifikan KHK dengan adanya peningkatan KHB setelah adjuvant PCV

terjadi karena kemoterapi diberikan pada saat perkembangan tumor, sekitar 75% pasien

RT yang menerima kemoterapi pada saat progresi. Melalui durasi follow up rata-rata

140 bulan adanya peningkatan KHB direfleksikan 12 bulan dari KHK. Peningkatan ini

dicapai meskipun nyatanya sebagian besar pasien tidak menyelesaikan serangkaian

penuh enam siklus adjuvant PCV. Seperti dijelaskan sebelumnya, jumlah rata-rata

siklus PCV adalah tiga, dengan 30% dari pasien menyelesaikan enam siklus.3

Kebanyakan pasien yang tidak melanjutkan kemoterapi (biasanya tanpa gejala) terjadi

toksisitas hematologi dan progresi tumor. Analisis kualitas hidup menunjukkan

7

Tabel 3. Rerata kelangsungan hidup keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas

progresi 5 tahun berdasarkan terapi yang diberikan dan variasi subgroup. NR : Not

reached; PVC : Procarbazine, lomustine dan vincristine; RT: Radioterapi

8

bahwa pasien yang menerima RT/PVC mengeluh sering mual / muntah, kehilangan

nafsu makan dan mengantuk selama dan segera setelah kemoterapi PCV.14 Tidak ada

efek jangka panjang dari kemoterapi PCV pada kualitas hidup yang teriidentifikasi.

Berbeda dengan penelitian serupa RTOG9402 Amerika Utara mengenai

neoadjuvant intensif PCV pada tumor anaplastic oligodendroglial, pasien

diikutsertakan berdasarkan diagnosis histologis. Pasien yang dikonfirmasi secara

histologi anaplastik oligodendroglial hampir 70%. Tingkat variasi interobserver khas

untuk studi ini berkisar antara glioma grade 2 dan grade 3.15-17 Kriteria morfologi untuk

oligodendroglioma tunduk pada tren dari waktu ke waktu, baru-baru ini digunakan

kriteria yang lebih ketat untuk mendiagnosis oligodendroglial tumor.18,19 Jelas, inklusi

berdasarkan diagnosis lokal oligodendroglial sehingga populasi pasien yang lebih

heterogen. Ppenentuan pasien berdasarkan diagnosis tidak mencerminkan situasi klinis

sehari-hari yang akurat.20 lokal Namun, ditemukan penurunan HR setelah PCV

adjuvant pada patologi sentral review mengkonfirmasi berkurangnya HR tumor AOD

pada populasi yang sengaja diterapi (0,73 v 0.75).

Meskipun kecenderungan (HR, 0,83; P = 0,185 pada 236 pasien dengan tumor

noncodeleted) perbaikan KHK setelah RT / PCV pada pasien dengan tumor

noncodeleted, penelitian kami menunjukkan pengurangan risiko yang lebih besar (HR,

0,56; batas atas CI 95% dari 1,03; P = 0,0594) pada 80 pasien dengan tumor 1p / 19q-

codeleted. Hal ini sesuai dengan peningkatan KHB setelah adjuvant PCV pada pasien

dengan 1p / 19q codeleted tumor, dari 50 bulan dengan hanya RT dan 156 bulan dengan

RT / PCV. Dalam kebanyakan studi, durasi kekambuhan dari 1p / 19q codeleted AOD

tumor setelah RT dan PCV kemoterapi bervariasi antara 12 dan 24 months.5,21,22

Percobaan menunjukkan penambahan kemoterapi PCV pada RT dibandingkan PCV

pada saat progresi menunjukkan peningkatan outcome pada 1p tumor / 19q-codeleted.

Dukungan lebih lanjut peningkatan KHK setelah adjuvant PCV berasal dari studi

RTOG 9402, yang mengamati 120 pasien dengan 1p / 19q codeleted tumor,

menunjukkan pengurangan risiko yang sama dengan penambahan PCV pada RT (OS,

14,7 tahun setelah RT / PCV v 7.3 tahun setelah RT saja; HR untuk 1p / 19q codeleted,

0,59; HR setelah PCV / RT untuk seluruh populasi penelitian0.79).22a

Penanda lainnya yang diidentifikasi mempengaruhi outcome pada glioma difus

adalah MGMT promotor metilasi dan mutasi IDH.23-26 Dalam penelitian ini, ketiga

penanda (1p / 19q codeletion, promotor MGMT metilasi dan IDH mutasi) berkorelasi

dan sangat prognostik untuk kelangsungan hidup pasien. Pertanyaan yang klinis adalah

yang biomarker mana yang memiliki nilai prognostik terkuat untuk mengetahui

manfaat adjuvant kemoterapi PCV. Analisis multivariat dari penelitian ini, hanya 1p /

19q dan status IDH yang merupakan variable independen penting sebagai prognostik,

tetapi pada non-1p / 19q tumor codeleted, tidak jelas signifikan secara statistic

peningkatan KHK. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa mutasi IDH adalah

penyebab hipermetilasi fenotipe CpG island pada glioma dan promotor MGMT

metilasi merupakan bagian dari hypermethylated profil fenotipe CpG island ini.27-29

Selain itu, penelitian in vitro menunjukkan bahwa mutase IDH-menginduksi perubahan

metabolik (peningkatan produksi 2-hidroksi-glutarate) yang menghasilkan

hypermethylated state. Kemungkinan besar, MGMT promotor metilasi pada tumor

grade 3 mutasi IDH adalah hasil dari genome metilasi dan dampak prognostik hasil

9

analisis univariate promotor MGMT metilasi pada grade 3 difus glioma hanya

mencerminkan peningkatan mutasi IDH tumor. Dari penelitian ini, tidak ada

kesimpulan yang pasti bisa ditarik mengenai nilai prediktif MGMT promoter metilasi

sendiri atau mutasi IDH tanpa adanya 1p / 19q codeletion. Meskipun kecenderungan

yang diamati, jumlah pasien sedikit, analisis MGMT dan IDH adalah post hoc dan

semua tes untuk interaksi tetap negatif.

Bagaimana seharusnya terapi tumor 1p/19q-codeleted, berdasarkan EORTC

dan studi RTOG menunjukkan bahwa untuk 1p / 19q codeleted tumor oligodendroglial,

kombinasi RT dan PCV harus menjadi standar perawatan. Pengurangan resiko yang

sama dalam dosis adjuvant standar studi EORTC dan neoadjuvant intensif Studi PCV

RTOG menunjukkan bahwa bukan waktunya (segera sebelum atau setelah RT)

maupun dosis-intensitas jadwal PCV yang penting. Sebuah pertanyaan yang jelas

adalah apakah gabungan chemoirradiation dengan temozolomide atau RT diikuti

dengan temozolomide dapat dianggap setara dengan RT / PCV. Perbandingan head-to-

head resmi PCV dibandingkan temozolomide belum pernah dilakukan, meskipun

dengan follow up terbatas (hanya 43% dari pasien setelah mencapai titik point utama,

waktu untuk kegagalan pengobatan) dan tidak dapatdilakukan perrbandingan antara

temozolomide dan PCV, Jerman NOA 4 sidang glioma grade 3 tidak menunjukkan

perbedaan antara regimens.33,34 Dengan asumsi bahwa gabungan kemo-radiasi dengan

temozolomide memberikan hasil yang setara dibandingkan dengan RT/PCV.

Pertanyaan lain adalah apakah RT aman ditunda pada pasien dengan tumor 1p / 19q-

codeleted. Efek terlambatnya RT pada kognitif telah didokumentasikan, pada banyak

centre pengobatan, kemoterapi temozolomide telah menjadi standar Pendekatan untuk

1p/19q-codeleted oligodendroglioma sementara menunggu RT sampai

progression.35,36 studi CODEL yang sedang berlangsung (Codeleted Tumor) pada

anaplastik 1p/19q-codeleted oligodendroglioma menilai khasiat RT dengan

temozolomide dibandingkan dengan RT saja berdasarkan laporan tahun 2006 dari studi

ini dan ofRTOG9402. Eksplorasi ketiga pilihan terapi (dengan titik akhir kognitif),

pasien diobati dengan temozolomide saja. Percobaan ini ditunda sampai ada hasil

follow up jangka panjang RTOG 9402; Keputusan ini didukung oleh hasil penelitian

ini. Saat ini di bawah pertimbangan untuk mengubah RT sendiri ke RT ditambah PCV

dan melanjutkan dua lengan lainnya (RT / temozolomide chemoirradiation dan

temozolomide saja). Desain ini akan membahas pertanyaan diatas. Namun, studi

NOA4 pada glioma garde 3, diamati hasil serupa setelah RT dan setelah kemoterapi

pada saat laporan pertama.33 Jadi ada kemungkinan bahwa RT pertama dan kemoterapi

pada perkembangan pengobatan berurutan dengan kemoterapi pertama dan RT di

perkembangan juga akan menurunkan KHK di dibandingkan dengan pengobatan awal

dengan RT / PCV.

Pertanyaan lain adalah bagaimana pasien dengan noncodeleted glioma grade

harus dirawat. Banyak pasien tidak memiliki morfologi oligodendroglial dan tidak

memenuhi syarat untuk percobaan saat ini. Pada pasien non1p / 19q codeletion yang

terdaftar pada penelitian, manfaat KHK tidak signifikan secara statistik dengan

adjuvant PCV. Analisis post hoc menunjukkan manfaat untuk Tumor IDH-bermutasi,

yang umumnya juga 1p/19q codeleted, dan ukuran sampel yang terbatas tidak

memungkinkan analisis bermakna subkelompok ini. CATNON(Contcurrent and

10

Adjuvant Temozolomide Chemotherapy in Non-1p/19q Deleted Anaplastic Glioma)

studi pada grade 3 non-1p/tumor 19q-codeleted harus menjawab pertanyaan ini. Dalam

EORTC ini studi yang dilakukan di Eropa, Australia dan Amerika Utara, pasien

diperlakukan dengan berbagai kombinasi radioterapi dan temozolomide. Kehadiran

kelompok control hanya RT saja akan memungkinkan karakterisasi lebih lanjut

manfaat kemoterapi pada pasien glioma grade 3.