terapias biologicas en oncologia dr jose luis aguilar ponce instituto nacional de cancerologia

TERAPIAS BIOLOGICAS EN ONCOLOGIA

DR JOSE LUIS AGUILAR PONCE

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

Consideraciones Previas

• 200 variedades de cáncer.

• 2a causa de mortalidad en el mundo occidental.

• La mayoria de la mortalidad es por pocos tipos cáncer.

• De 1991 a 1994 la mortalidad debida cáncer alcanzó una meseta.

• 1500 americanos mueren diariamente por cáncer.

• 3 de cada 4 familias americanas tendrán un familiara con cáncer


• 90% de los cánceres humanos son epiteliales(carcinomas).

• La mayoria de los anteriores son epitelios de superficies: piel; tracto respiratorio; gastrointestinasl.

• En segundo lugar orgános sexuales (prostata y mama)

• 10% se originan en tejido de soporte.


• 60% de los cánceres ocurren en pacientes mayores de 65 años´.

• Período de latencia prolongado de 1 a 60 años promedio 20-40 años (alteraciones biológicas celulares).

• Se ha identificado sobreexpresión en 288 genes de cáncer de mama y solo unos pocos con función oncogénica (myc, HER y EGFR).

• En tumores potencialmente curables (Enf Hodgkin, germinales y tumores en niños) en etapa avanzada, solo un tercio esta vivo a 5 años.

Blancos Molecualrespara Acción Farmacológica

• Inhibición de centros activos (competición de substratos)

• Inhibidores de sistemas de retroalimentación.

• Inhibidores que actuan fuera de centros activos (exoinhibidores).

• Doble bolqueo.

Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos Anticuerpos Monoclonales en Padecimientos LinfoproliferativosLinfoproliferativos

Dr. Eduardo Cervera CeballosDr. Eduardo Cervera CeballosLeón, Gto. 12/junio/2004León, Gto. 12/junio/2004

EC/2004/22

7° Curso de Actualización en Hemato-7° Curso de Actualización en Hemato-OncologíaOncologíaFundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C.Fundación Rodolfo Padilla Padilla, A.C.

SV en linfoma indolente: La experiencia de Stanford, 1960–1996

Adaptado de Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88

Pac

ien

tes

(%)

1987–1996

1976–1986

1960–1975

5-años 85%10-años 60%15-años 45%

Years

100

80

60

40

20

00 5 10 15 20 25 30

EC/2004/22

SV libre de progresión en LNH agresivo: National High-Priority Lymphoma Study

Adaptado de Fisher et al. N Engl J Med 1993;328:1002–6

CHOP

m-BACOD

ProMACE-CytaBOM

MACOP-B

100

80

60

40

20

0

Pac

ien

tes

(%)

0 1 2 3 4 5 6

Años post-aleatorización

EC/2004/22

Tratamiento del linfoma

Primera y única regla:

Curar al paciente con la primera línea de

tratamiento

EC/2004/22

Como mejorar CHOP?

• Añadir mas drogas y/o intensificar la administración (Estudios German/GELA)

• Altas dosis con trasplante autólogo en RC ó buena RP

• Añadir drogas con diferentes mecanismos de acción

Propósito:• Disminuir tasa de recaída• Aumentar tasa de RC

ACVB

CHOP

ACVB + CBV

ACBV + sequential CT

AC Monoclonales

0

20

40

60

80

100

0 24 48 72 96 120 144

Months

% survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Years

% survival

EC/2004/22

Terapias Biológicas

• Inmunoterapia

– Anticuerpos monoclonales

– Radioinmunoconjugados

– Inmunotoxinas

– Citoquinas

– Alotrasplante

– Inmunoestimulantes

– Vacunas

• Anti-sense

Nuevas opciones de tratamiento en LnH

Citotóxicos convencionales

• Quimioterapia

– Agente único

– Combinación

– Dosis altas

• Radioterapia

EC/2004/22

1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos 1975, Kohler & Milstein, producción de anticuerpos

monoclonalesmonoclonales

Diagnóstico e identificación tumoralDiagnóstico e identificación tumoral

Determinantes antigénicos tumoralesDeterminantes antigénicos tumorales

1997, Rituximab, aprobado FDA1997, Rituximab, aprobado FDA

Desarrollo de Anticuerpos MonoclonalesDesarrollo de Anticuerpos Monoclonales

Cancer Biother Radiopharm 1997; 12:177-86

EC/2004/22

EC/2004/22

Propuestas Terapéuticas con Anticuerpos Monoclonales

• Citotoxicidad directa, mediada por complemento,

celular o inducción de apoptosis

• Conjugado a drogas, toxinas o radionúclidos

• Inhibición de factores de crecimiento ó de sus

receptores

• Purga tumoral ex-vivo ó activación de linfocitos

inmunes

Semin Oncol 1999; 26:66-73

EC/2004/22

EC/2004/22

Desarrollo de Anticuerpos MonoclonalesDesarrollo de Anticuerpos Monoclonales

No modificados (No conjugados)

Inmunogenicidad

Ratón

Quimérico

Humanizado

Humano

Modificados (Conjugados)

•Drogas•Toxinas•Radionúclidos

Semin Oncol 1999; 26:66-73

EC/2004/22

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

Interacción con anticuerpos humanosInteracción con anticuerpos humanosCitotoxicidad mediada por células Citotoxicidad mediada por células

efectorasefectorasActivación del sistema de complementoActivación del sistema de complementoInteracción o interferencia con antígeno blanco Interacción o interferencia con antígeno blanco

en célula tumoralen célula tumoralInhibición del crecimientoInhibición del crecimientoInducción de apoptosisInducción de apoptosis

¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica?¿Aumento en la sensibilidad a QT citotóxica?

No modificados (No conjugados)

Semin Oncol 1999; 26:66-73

EC/2004/22

Clin Cancer Res 2000;6:747-53

Actividad antitumoral de AcMo Actividad antitumoral de AcMo

Inhibición del crecimiento

Acúmulo de células en fase G1

Sobreregulación de p27KIP1

Inhibición de ciclina E/CDK-2Hipofosforilación de Rb

Aumento de moléculas proapoptóticas

Activación de caspasas

Muerte celular

EC/2004/22

Mecanismo de AcciónMecanismo de Acción

Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula Toxicidad limitante de la dosis, por la molécula conjugadaconjugada

Efecto depende del conjugado en el tejido Efecto depende del conjugado en el tejido tumoraltumoral

Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” Reconocimiento antigénico solo para “anclaje” del conjugado: No efectos inmunológicos del conjugado: No efectos inmunológicos directosdirectos

Modificados (Conjugados)

Semin Oncol 1999; 26:66-73

EC/2004/22

Problemas y limitacionesProblemas y limitaciones

Antígenos específicos para células de linfoma T Antígenos específicos para células de linfoma T o B son desconocidoso B son desconocidos

Antígenos hasta ahora conocidos presentes en Antígenos hasta ahora conocidos presentes en células normales B ó T y linfomascélulas normales B ó T y linfomas

Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22


Antígeno blanco presente en todas las células Antígeno blanco presente en todas las células de linfoma y en las clonogénicas auto-de linfoma y en las clonogénicas auto-regeneradoras malignas.regeneradoras malignas.

Las células de linfoma no deben ser capaces de Las células de linfoma no deben ser capaces de escapar al efecto del anticuerpo mediante el escapar al efecto del anticuerpo mediante el desarrollo de variantes antigénicasdesarrollo de variantes antigénicas

Clonas antígeno-negativasClonas antígeno-negativasModulación antigénica en la superficie celularModulación antigénica en la superficie celular

Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22


Conjugados: Internalizado para que la toxina Conjugados: Internalizado para que la toxina accese al proceso celular específico.accese al proceso celular específico.

No Conjugados: Permanecer en la superficie No Conjugados: Permanecer en la superficie celular para permitir a FC activar celular para permitir a FC activar mecanismos inmunológicos o internos para mecanismos inmunológicos o internos para muerte celularmuerte celular

Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22


Densidad antigénicaDensidad antigénica

Antígenos circulantesAntígenos circulantes

Eliminación del AcMo por vias inmunológicasEliminación del AcMo por vias inmunológicas

Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22

Rituximab Cd-20 Ninguno(Mabthera)

HuID10 HLA-DR Ninguno

Anticuerpo Antigeno Conjugado

Ibritumomab tiuxetan Cd-20 Y-90(Zevalin)

Epratuzumab Cd-22 Ninguno(Lymphocide)

Alemtuzumab Cd-52 Ninguno(Campath)

Tositumomab Cd-20 I-131(Bexxar)

Blood Rev 2003; 17:25-31EC/2004/22

Major monoclonal antibodies used in the treatment of lymphomaAntibody Antigen Conjugate Proven Efficacy Major

references

Rituximab(MabThera, Rituxan)

CD20 None Follicular lymphoma in relapseDLCL in combination with

chemotherapy

MaloneyCoiffier

Alemtuzumab(Campath)

CD52 None Chronic lymphocytic leukemia KeatingLundin

Epratuzumab(Lymphocide)

CD22 None In testing Leonard

Hu1D10 HLA-DR None In testing Leonard

Ibritumomab tiuxetan(Zevalin)

CD20 Y-90 Progression after rituximab GordonWitzig

Tositumomab(Bexxar)

CD20 I-131 Progression after rituximab KaminskiVose

Denileukin diftitox(Ontak)

IL-2R Diphtheria toxin

Mycosis fungoides in relapse Olsen

EC/2004/22

La molécula Cd-20• Fosfoproteína

transmembranal

• Asa única extracelular

• Ligando no identificado

• Función desconocida

• Expresado en la mayoría de malignidades de células B

• Resistente a la internalización o atrapamiento después de unión a anticuerpo

SQISY

C Y Q TS P

SN

KESPN

AP

ECN

YIN

IY

PT

HA

RIFNL

SEMK L F

HS

IK Extracelular

Citoplasma

Secuencia informada por Einfield et al. EMBO J 1988;7:711–7EC/2004/22

Estructura de Rituximab

Anticuerpo monoclonal quimérico anti-cd-20 humano

VL

C

VH

C1

Región humana constante Fc

Región humana constante

Regiones variables murinas

Región Variable: IgG1 kappa anti-CD20 murina

Región Constante: Cadena pesada IgG1 y ligera kappa humanas Blood 1998;92:1927-32EC/2004/22

Efectos potenciales de anticuerpos anti-CD20

en células tumorales

Fijación de complemento

CD20 sobre la superficie de la célula maligna

Señales activas

CMCDA

FcR

CR3

Blood 1998;92:1927-32EC/2004/22

Citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo

Perforina y granzimas

Célula blanco CD20+Célula efectoraReceptor Fc

Lisis de célula

tumoral

CD20

EC/2004/22

Rituximab: mecanismo de acciónRituximab: mecanismo de acción

apoptosisapoptosis

Bloqueo del Crecimiento y de ladiferenciación

Citotoxicidad celularDependiente de anticuerpo

CitotoxicidadMediada porcomplemento

CD20CD20

RituximabRituximab

célula B

EC/2004/22

• Establecido– MabThera + CHOP en pacientes ancianos con LDCG

(Europa)

• En ensayos clínicos– Estudio “confirmatorio” en EEUU– Otros pacientes con LnH agresivo– Combinado con otras quimioterapias en recaída– Combinado con TACP en recaída– Mantenimiento

Rituximab en LnH agresivo

EC/2004/22

CHOP ± Rituximab:EFS de acuerdo a IPI

Los Pacientes fueron estratificados en IPI antes de la aleatorización

IPI = bajo riesgo IPI = alto riesgo

Años

Pro

bab

ilid

ad d

e E

FS

Años

CHOP

R-CHOP

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

R-CHOP

CHOP

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

Pro

bab

ilid

ad d

e E

FS

Coiffier et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 1131)EC/2004/22

Rituximab + ICE (R-ICE) en LNH agresivo refractario/recaída

No de pacientes (%)

Parámetro de respuesta R-ICE ICE p value

Remisión completa

Recaída de la

enfermedad

Enfermedad refractaria

20/36 (56)

16/23 (70)

4/13 (31)

43/163 (26)

31/88 (35)

12/75 (16)

0.001

0.004

0.243

Respuesta total 28/36 (78) 118/163 (72) 0.677

Kewalramani et al. Blood 2001;98 (abstract 1459)

ICE = ifosfamide/carboplatino/etoposidoRD = enfermedad refractaria

EC/2004/22

Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp. 4279-4284

CLINICAL OBSERVATIONS, INTERVENTIONS, AND THERAPEUTIC TRIALS

Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2—associated resistance to chemotherapy in elderly

patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

Nicolas Mounier, Josette Briere, Christian Gisselbrecht, Jean-Francois Emile, Pierre Lederlin, Catherine Sebban, Francoise Berger, Andre

Bosly, Pierre Morel, Herve Tilly, Reda Bouabdallah, Felix Reyes, Philippe Gaulard and Bertrand Coiffier

EC/2004/22

http://www.bloodjournal.org/content/vol101/issue11/cover.shtml

Event-Free Survival

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

EC/2004/22

Overall Survival

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.00.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

CHOP

R-CHOP

CHOP

R-CHOP

Bcl-2 protein not expressed Bcl-2 protein expressed

EC/2004/22

Rituximab: Actividad en linfomas de células B

• Linfoma folicular

• Leucemia linfocítica crónica

• Linfoma de la zona marginal

• Linfoma de células del manto

• Linfoma difuso de células grandes B

• Linfoma postrasplante

• Linfoma VIH-asociado

EC/2004/22

DR. JOSE LUIS AGUILAR PONCEDR. JOSE LUIS AGUILAR PONCE

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIAINSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

RESULTADOS DE ERBITUXRESULTADOS DE ERBITUXEN LA ONCOLOGIAEN LA ONCOLOGIA

HISTORIA EGFRHISTORIA EGFR

A.- Cohen en 1962 descubre el Factor de Crecimiento Epidermico

B.- En 1980 se descubrió el receptor por Cohen

C.- En ese mismo año se postula la autorregulación del cáncer

D.- En 1981 Soto y Mendelsohn, hipotetizarón que puede ser bloqueado el receptor con anticuerpos.

E.- En ese mismo año se evidencia la sobre expresión de los receptores sobre células de cáncer.

HISTORIA EGFRHISTORIA EGFR

F.- En 1980 se descubrio que EGFR y SRC ( un oncogen ) tiene propiedad tirosinacinasa.

G.- En 1983 que el anticuerpo m 225 bloquea el EGFR, que es la primer evidencia de bloquear la actividad de una tirosino cinasa.

H.- Se descubren los ligandos EGF y TGFα

I.- En 1995 Goldetein publicó el uso del anticuerpo quimérico C225, o cetuximab o exbitux.

E G F R E G F R

A.- Glicoproteina 170 - Kd

B.- Componente extracelular, unión de ligando.

C.- Componente transmembrana hidrofobica.

D.- Dominio citoplásmico, dominio tirocinocinasa.

E.- Región carboxiterminal

D

A

B

C

CITOSOL

A: Reconocimiento ligandoB: Dominio transmembranaC: Región yuxtamembranaD: Dominio Cinasa

Estructura del RPTK:

-En el extremo N- terminal extracelular dominio de reconocimiento del ligando.-La región transmembrana: anclaje a la membrana en la orientación correcta.-El dominio catalítico: región C-terminal intracelular

YYYY

Dominiosricos en cisteina

Unión ligand

o

Extracelular

Transmembrana

Intracelular

Cinasa

-Dominio extracelular: dos motivos ricos en cisteína

-Región transmembrana; helice a.

-Región intracelular: esta formada por tres zonas distintas que son las zona yuxtamembranosa que son capaz de unir PKC y Erk, el dominio cinasa y la cola rica en tirosinas, donde el receptor es capaz de autofosforilarse y regular su actividad.

ESTRUCTURA DEL EGFR

Can

ale

s o

nic

os

R P

T K

INTEG

RIN

AS

R.

CIT

OC

INA

S

ESTIMULO

G P

C R

Cascada deSeñalización

RESPUESTA

Receptores deMembrana

cinco tipos de receptores:

•Receptores acoplados a Proteína G.•Canales Iónicos.•Receptores Proteintirosincinasa.•Integrinas y receptores de citocinas.

Cada uno tiene su correspondientecascada de señalización y respuesta específica.

Receptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad EnzimáticaReceptores Tirosincinasa : Estructura y Actividad EnzimáticaEl Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR.El Receptor del factor de crecimiento epidérmico ( EGFR) y anticuerpos Anti-EGFR.

Clase IEGFR

EGF/TGF-a

Clase IIIGFRIGF/

Insulina

Clase III

PDGFRPDGF-A/B

Clase IV

FGFRFGFs

Cisteine

Cisteine

Tirosinacinasa

HER1/EGR-a HER2X

HER3Heregulina

HER4Heregulina

% de Identidad

48%36%44%

79%

28%

59%

24%

82%

33%

Cisteina

Cisteina

Tirosinacinasa

CarboxyTerminal

A

Unión del Ligando

B

Dimerización

Membrana plasmática

C

Transfosforilación

D

Fosforilación de sustratos


PP P PP

P

P

Activación de los RPTK .

Todos los receptores tirosincinasa siguen un proceso de tres pasos

para transmitir la señal: dimerización, autofosforilación y fosforilación de

sustratos.


PPFOSFOLIPIDO

S

- PLC

- PLA2

- PLD

STATPROTEINAS ADAPTADORAS( DOMINIOS SH2 Y SH 3)

MAPKKKMAPKKMAPK

FACTORES DE TRANSCRIPCIONNúcleo

Los RPTK pueden activar las cascadas de señalización

de los fosfolípidos, las cascadas de MAPK y las vías de señalización de la

prointerosincinasa STAT.


PP PP

P

P

P

Cascada defosfolípidos

PLCy

STAT

GRB2SOS

RAS GTP

RAF

MEK

MAPK

CRECIMIENTO MOVILIDADANGIOGENESIS

INHIBICIÓN APOPTOSIS INVASION Núcleo

EGFR ACTIVADO GENERA RESPUESTAS MEDIANTE TRES TIPOS DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN:

-La vía de la fosfolipasa C gamma, las cascadas de MAPK y la actividad de variación de varias isoformas de STAT.Estas cascadas transportan la señal al núcleo, desde donde se generan respuestas activadorasdel crecimiento , la proliferación y la migración celular.

11

KK

11

KK KK

2211

KK

pYpY

pYpY

pYpY

11

KK

pYpY

pYpY

pYpY

11

KKpYpY

pYpY

pYpY

22

KK

pYpY

pYpY

ppYYpYpY

pYpY

Substrato

Substrato

pYpY

Substrato

Substrato

Vias de Vias de señalizaciónseñalización

A B

SH2

SH3

P

PXXP

Y YP P

PPPPPYY

PTBPHPTB

YYYYY

SH2SH2SH2SH2SH2

RR RR

KKKK

TGFa

Grb2Grb2

RasRasP13KP13K

SosSos

ShcShcGrbGrb22

SosSos

FKHRFKHR GSK-3GSK-3 BadBad

RafRaf

MEK 1/2MEK 1/2

MAPKMAPK

AktAktPTENPTEN

mTORmTOR

p27p27

Ciclina Ciclina D1, ED1, E

Progresión del ciclo Progresión del ciclo celularcelular

SupervSupervivenciaivencia

ProliferacionProliferacion

PY

Grb2 SOSR A S

P P

R A F

P P

P P

P P

P

M E K

E R K

E R K

Y

Y

T

T

S S

Elk-1 Elk-1

Expresión génica

Akt P70s6k

P13-KRac

RHO

ROK

Ras GTP

RalGDSRal

JNK

KSRGAP Raf

MEK

ERK

Supervivencia celularTraslacion protéica

Respuesta a estrés

citoesqueleto

????

??

Ligando

Grb2Sos

ShcGrb2

SosGab1

PI3K

Ras

Raf

MEK 1/2

Erk 1/2

AktPKC

NF - kb

C - Src

Ral

STAT 3

Grb2

FAK

paxillin

talin

Migración

?

Transcripción de GenProgresión Ciclo Celular

ProliferaciónSupervivencia

AUTOCRINE

JUXTACRINEPARACRINE

INTRACRINE

P

exogeno

Autocrino

mAB 225

ATP

PTK

YYYYY

EGF

TGF-a

TGF-a

TGF-

a

GAP

P13K

PLC-y

Grb2

Shc Grb2

PH

SH2

SH3 Pro

pTyr

992

Membrana celular

EG

F

Reticulo endoplásmico

1068

10861148

1173

?

E G F R E G F R LigandosLigandos

A.- EGT

B.- TGFx

C.- Antirejuline

D.- EGF unido a heparina

E.- Beta celutina

F.- Epireguline

KKKK

pY

pY

pY

Ras Raf

Grb-2

SOSP13K

STAT

MEK-1

MAPKAktPTE

N

PP Myc Cyclin D1

Cyclin D1DNA

Jun Fos

Myc

Proliferación /maduración supervi

vencia/apoptosis

Angiogenesis

MetastasisKK

pY

Tirocina cinasa

Residuo tirosina fosforilada

Ligando

Dominio unión-Ligando

dominioTirosina cinasa

Núcleo

Célula Célula efectora efectora inmuneinmune

Ac. Ac. biespecíficobiespecífico

mAbsmAbs AntireceptorAntireceptor

(e.g., C225)(e.g., C225)

AntisentidoAntisentido

Vacuna EGF Vacuna EGF

scFv/ scFv/ conjugados conjugados dede toxinatoxina

EGFR - TKlsEGFR - TKls

(e.g., ZD1839)(e.g., ZD1839)

E G F R E G F R

A.- Glicoproteina 170 - Kd

B.- Componente extracelular, unión de ligando.

C.- Componente transmembrana hidrofobica.

D.- Dominio citoplasmico, dominio tirocinosinasa.

E.- Región carboxiterminal

Expresion de egfr en tumores solidos

Sitio primario De tumor

% de expresión

Cabeza y cuello 13-100

Colorectal 25-80

Pancreas 21-50

Pulmón 13-93

Esofago 88

Riñón 50-90

Próstata 87

Vejiga 20-75

Cervix-utero 71-100

Ovario 35-70

Mama 14-91

Expresión de EGFR como pronóstico

Linea negra gruesa , menor expresión

Linea punteada, mayor expresión

E G F R E G F R Como blanco TerapéuticoComo blanco Terapéutico

A.- Sobre expresado en tumores humanos como; mama, pulmón, glioblastoma, Cabeza y Cuello, vejiga, colon, ovario y próstata,

B.- Altos niveles: pobre pronóstico.

C.- Incremento receptor incremento de ligados.

D.- Homología HER-2 y HER1

Clase de compuesto nombre Estado de desarrollo

mAbs IMC-C225 fase III

ABX-EGF fase II

EMD-72000 fase II

TheraCIM-h-R3 fase II

mAb-806 Preclinico

Anticuerpo biespecífico

MDX-447 fase II

EGFR-TKLs

Quinazolonas ZD1839 fase III

OSI-774 fase III

CI-1033 fase II

EKB-569 fase I

PD-0183805 fase I

Piridopirimidinas PD-158780 series Preclinico

PD-180970 Preclinico

Pirrolopirimidinas PKI-166 fase I

Otros compuestos GW-572016/GW-2016 fase I

LFM-A12 Preclinico

vacunaRecombinante

EGF-P64k fase II

Antisentido oligonucleotidos

AS-21 preclinico

Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR Estrategias y su estado de desarrollo anti-EGFR

C225 CETUXIMABC225 CETUXIMAB

A.- Anticuerpo quimérico humano-murino

B.- Se une con mayor afinidad al receptor EGF que la versión murino

C.- Inhibe la activación del receptor tirocinacinasa.

D.- Bloquea a la célula en G1

E.- Aumento de la actividad p27 kipi (inhibidor de dependiente de cinasas ) con hipofosforilación de RB.

F.- Inhibe VEGF

G.- Bloquea producción MMP

C E T U X I M A B C E T U X I M A B

EFECTO ANTITUMOREFECTO ANTITUMOR A.- Arresto ciclo celular.

B.- Inducción apoptosis

C.- Inhibición Angiogenesis

D.- Inhibición Invasión y Metástasis

E.- Sinergiza efecto QT y RT

CETUXIMAB Y RADIOTERAPIA

a) Repoblación celular después de RT puede ser por EGFR

b) Sincronización de células en G1 y G2/M

c) Puede bloquear procesos de reparación por vías diferentes a la QT

d) Probablemente menos efectos secundarios cuando se combinen que con QT

No. dePacientes

Grupo de Tratamient

o

SitioPrimario

TNM/Stage RespuestaClínica

Duracion de

Respuesta(meses)

1 1 Base de lengua

T3N1M0/III CR 6

2 1 amigdala T3N0M0/III CR 39+

3 1 amigdala T2N2BM0/IV CR 37+

4 2 Base de lengua

T3N2BM0/IV CR 33+

5 2 Amigdala T3N0M0/III CR 28

6 2 Laringe T4N1M0/IV CR 3

7 3 trigonoRetromolar

T4N2BM0/IV CR 28+

8 3 Lengua T4N1M0/IV CR 3

9 3 Hipofaringe T4N0M0/IV CR 5+

10 4 amigdala T2N2BM0/IV CR 30+

11 4 Piso de boca T4N0M0/IV PR 3

12 4 Amigdala T4N1M0/IV CR 25+

13 5 Paladar blando

T2N2CM0/IV CR 11

14 5 amigdala T3N1M0/IV CR 24+

15 5 Laringe T3N2CM0/IV PR 21+

Respuesta Clínica y Duración

Evento 1 2 3 4 Total No.

Reacción alérgica t 1 1 1 1 4

Astenia 7 0 3 0 10

Calosfrios 1 0 0 0 1

Fiebre 3 8 0 0 11

Reacción sitio inyección 2 0 0 0 2

Anorexia 1 2 0 0 3

Diarrea 2 1 0 0 3

Xerostomia 2 13 0 0 15

Odinofagia t 0 4 11 0 15

Nausea 14 4 0 0 18

Vomito 4 1 0 0 5

Mucositis 0 4 11 0 15

Toxicidad cutanea fuera de campos Rt

10 3 1 0 14

Toxicidad cutaneadentro campos Rt 1 9 5 0 15

Artralgia 1 3 0 0 4

Mialgia 2 1 0 0 3

Parestesia 1 0 0 0 1

Alopecia 1 0 0 0 1

Conjuntivitis 1 0 0 0 1

Anemia 12 0 0 0 12

Leucopenia 9 0 0 0 9

Trombocitopenia 4 0 0 0 4

Creatinina 1 0 0 0 1

Elevación fosfatasa alcalina 6 0 0 0 6

Elevation AST 8 0 0 0 8

GradoGrado

Eventos Eventos Adversos Adversos

durante la durante la TerapiaTerapia

CETUXIMABCETUXIMAB

DROGAS QUE DROGAS QUE SINERGIZASINERGIZA

A.- Cisplatino

B.- Doxorrubicina

C.- Paclitaxel

D.- Topotecan

E.- Gemcitabine

F.- 5-Fluorouracilo

3.5

100 200 300 4000

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3D

ep

ura

ció

n (

ml/

hr/

kg

)

Nivel de dosis (mg/m2)

Dosis recomendadas

400 mg/m2 dosis de carga

250 mg/m2 dosis semanal

Vida media 7 díasShin DM. Clin Can Res.7; 1204-

1213. 2001

Toxicidad C-225

Rash

No rash

14%

24%

71%80

60

40

20

04%

Grado 1 Grado 2 Grado 3

Porc

en

taje

de R

esp

uest

a

Parc

ial

( %

p

acie

nte

s )

Toxicidad C-225

Poiquinoliquia

C E T U X I M AB C E T U X I M AB

PRINCIPALES ENSAYOS CLINICOSPRINCIPALES ENSAYOS CLINICOS

A.- Cabeza y Cuello

B.- Pulmón

C.- Pancreas

D.- Colón

EGFR EN CABEZA Y CUELLOEGFR EN CABEZA Y CUELLO

A.- 80 – 90% expresa EGFR

B.- Elevación TGFα x 69 veces

C.- Her-2 positivo en un 20%

D.- Pobre pronóstico

Autor Pts Fase tratamiento

Respuesta%

Shin 12 I Cddp + ctxmab

67

Baselga 13 II Cddp + ctxmabrefrac

69

Robert 16 I RT y ctxmab

100

Burtness 121 III CDDP+plaVs

CDDP+ctxmab

nm

Herbst 38 II Cddp + ctxmabrefrac

21

Cáncer de colon y Cáncer de colon y EGFREGFR

a) Cáncer de colon expresa EGFR en 65-70%

b) La expresión de EGFR conlleva pobre pronostico

c) En enfermedad avanzada se expresa 10-20 veces más EGFR

d) Supervivencia menor en pacientes con fuertemente positivo EGFR

O’Dwyer PJ. Sem Oncol. 29:5s;10. 2002

Autor Pts Tx Estudio Resultado%

Cuhningham 2003

329Refractari

os

a)CTXamb + irinoVS

CTXmab

III a) 17.9 RG.b) 9.9 RG.

Saltz2001

121Refractari

os

CTXmab + irino II 17 RG

Saltz2004

57Refractari

os

CTXmab II 9 RP

% of Patients

Abreviación : NR , no reportadoIncluyendo dolor y dolor de espalda.

116Acne – like rash

Dermatológico

NR7Hiperglucemia

NR6Hipocalemia

410Deshidratación

Metabolico / nutricional

7-Anemia

2617Neutropenia / granulocitopenia

2820Leucopenia

Hematológico

65Anorexia

126Vomito

179Nausea

3122Diarrea

Digestivo

4*8dolor

129Astenia

169Abdominal

Generales

( n = 304 )( n = 138 )

IrinotecanIrinotecanSistema corporal

IMC – C225 +

Incidencia de toxicidad grado 3 y 4 con IMC-C225 más Irinotecan e Irinotecan solo en pacientes previamente tratados

con cáncer de colon metastástasico.

Superiority of Oxaliplatil1 and Fluorouracil-LeucovorinCompared With Either Therapy Alone in Patients With

Progressive Colorectal Cancer After Irinotecan andFluorouracil-Leucovorin: Interim Results of a Phase III Trial

By Mace L. Rothenberg, Amit M. Oza, Robert H. Bigelow, Jordan D. Berlin, John L. Marshall, Ramesh K. Ramanathan, lowell L. Hart, Sunil Gupta, Carlos A. Garay, Brent G.

Burger, Nathalie le Bail, and Daniel G. Haller

Purpose: In North America, no eFfective therapy has been available for patients with progressive metastatic colorectal cancer after front-line treatment with irinotecan, bolus fluorouracil (FU), and leucovorin (IFL).

Patients and Methods: Patients with metastatic colorectal cancer who progressed after IFL therapy were randomly as signed to bolus and infusional FU and leucovorin (LV5FU2), single-agent oxaliplatin, or the combination (FOLFOX4). This planned interim analysis evaluated objective response rete (RR), time to tumor progression (TIP), and alleviation of tumor related symptoms (TRS) in an initial cohort of patients.

Resu/ts: Between November 2000 ami September 2001, 463 patients from 120 sites in North America were ran domly assigned to treatment. FOLFOX4 proved superior to LV5FU2 in gIl measures of clinical eficacy. Objective RRs determined by an independent radioiogy peine! were 9.9%for FOLFOX4 versus 0% for LV5FU2 (Fisher's exact test, P < .0001). Median TIP

was 4.6 months for FOLFOX4 versus 2.7 months for LV5FU2 (two-sided, stratified log-rank test, P < .0001). Relief of TRS occurred in 33% of patients treated with FOLFOX4 versus 12% of patients treated with LVFU2 c? test, P < .001). Single-agent oxaliplatin was not superior to LV5FU2 in any measure of efficacy. Patients treated with FOLFOX4 experienced a higher incidente of clinically signif. icant toxicities than patients treated with LV5FU2, but these toxicities were predictable and did not result in a higher rafe of treatment discontinuation or 60-day mortality rate.Conclusion: For patients with metastatic colorectal can cer, second-line treatment with

FOLFOX4 is superior to treatment with LVFU2 in terms of RR, TIP, and relief of TRS.J Clín Oncol 21:2059-2069. @ 2003 by American Society of Ciinical Oncology.

TUMORES CON MEJORIA CLINICATUMORES CON MEJORIA CLINICADE TRATAMIENTO SISTEMICODE TRATAMIENTO SISTEMICO

Cáncer de mama:Cáncer de mama: 10% con quimioterapia 10% con quimioterapia adyuvante.adyuvante.

CA CU: CA CU: 12% con QT+RT.12% con QT+RT.

Cáncer de C y C: Cáncer de C y C: 10% con QT+RT.10% con QT+RT.

Green JA. Lancet 358, 8. 2001

Henderson C. Adjuvant therapy of breast cancer. 1992

Pignon JP. Lancet 26.356.767. 2000

Browman GP. Head Neck. . 23. 7.579. 2001

mmchemop.jpg

1RA. SEMANA DE ERBITUX, INPREGNACIÓN

3RA. SEMANA DE ERBITUX, 2DA. SEMANA CON RT

4TA. SEMANA DE ERBITUX, 3RA. SEMANA CON RT

5TA. SEMANA DE ERBITUX, 4TA. SEMANA CON RT

Molecular Treatment in Kidney Cancer

• New Molecular Targets in Kidney cancer:

a) mTOR inhibitors (antibodies,small molecule)

b) TK inhibitors (antibodies,small molecule)

c) RAFpathway inhibtors

d) Antiangiogenic therapies

mTOR characteristics:

Serine threonine kinasa 290 kD

Modulate progression G1-S phase

PI-3K/AKT activate mTOR

Rapair DNA

mTOR characteristics:

Reagulatory Synthesis tRNA

Actin organitation

Protein degradation

Membrane traffic

Regulatory effects over cyclin D and c-myc

AKT and its differents signalings ways

Inhibition start of transduction by 4E-BP1/PHAS with EIF-4E

Rapamycin

CCI – 779

RAD001

AP23573

Molecular Treatment in Kidney Cancer

PR 7(13);

SD 39(71)

CR 1;PR 7: (7)

SD:9( 25.7)

PR:2(8 )

ORR: N(%)

5-25mg/m2 + IFNα 6MU/3d/w

25,75,250 mg/m2

daily x 5 every 2 weeks( 0.75-11.3

mg/m2/d)

7.5-220 mg/m2 weekly

schedule

I/II

II

I

I

Phase study

Dutcher/

Smith

Atkins

Hidalgo

Raymond

Author

Clinical trials with CCI 779

36 pts>6 mo; 9 pts>12 mo

5.8m TTP/15m SV

neutropenia, rash,throm-bocytopenia,hypocalcemia

Mucositis, manic-depressive syndrome,acne-like,asthenia

Toxicity/SV

71

110

35

24

pts

Molecular Treatment in Kidney CancerMolecular Treatment in Kidney Cancer

Thalidomide

Mechanism of action:

A) Inhibition of angiogenic factors

B) Inhibition of TNFα

C) Stimulation cytotoxic T-cell proliferation

D) Modulate expression of cell surface adhesion molecules

E) Inhibition of nuclear factor-kappa B

IRESSA

IDEAL 1

IDEAL 2DOSIS = 250

MG

INTACT 1

INTACT 2

NO BENEFICIO EN

COMBINACION CON QT

IDEAL 1(n=103)

IDEAL 2(n=102)

TASA RESPUESTA OBJETIVA%

18.4 11.8

MEDIANA DURACIÓN (MESES)

13 7

ENFERMEDAD ESTABLE %

35.9 30.4

CONTROL DE ENFERMEDAD %

54.4 42.2

MEDIANA CONTROL DE ENFERMEDAD (MESES)

3.2 4.1

INTAC 2

PACLITAXEL

225 mg/m2

CARBOPLATINO

6 AUC

GEFITINIB

500 mg/día

250mg/día

placebo

terapias biologicas en oncologia dr jose luis aguilar ponce instituto nacional de cancerologia

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