Terapia CON vs.SIN ANÁLOGOS

Berta Pernas SoutoUnidad de Enfermedades Infecciosas – Servicio de Medicina Interna,

Complejo Hospitalario Universitario de A CoruñaGrupo de Virología Clínica, Instituto de Investigación Biomédica de A Coruña

Monoterapia AZT

Biterapia2 ITIAN

Triple Terapia

1987 1992 1997

Historia del Tratamiento Antirretroviral

STR

¿Cuáles son los RETOS del TAR?

Tolerabilidad

Comorbilidad

Eficacia Interacciones

Posología

Inflamación

Aparición deResistencias Reservorios

Coste

Conveniencia

Optimización

Individualizar

TOXICIDADES de los ITIAN

A Corto Plazo A Medio-Largo Plazo

AZT ddI, ddC, d4T ddI, ddC, d4T d4T, AZT, ddI,

ddC

TDF TDF ABC

ABC

Resistencias

M184V (3TC, FTC)

K65R (TDF)

Complejo 69 (ITIAN)

Q151M (AZT, ddI, d4T, ABC) …

Necesidad de Nuevas EstrategiasToxicidad / Tolerabilidad• Evitar ITIAN

Adherencia• Pautas QD• STR

Coste• Menos Fármacos• Genéricos

¿Qué Buscamos?

§ Alta Potencia Antiviral§ Elevada Barrera Genética§ Preservar opciones futuras de tratamiento en caso de aparición de Resistencias

Mathis et al. PLoSOne 2011;6(7):e22003.

Primeros estudios pequeños, SIN grupo control

Metaanálisis§ 590 pacientes monoterapia. § Todos mismo IP en triple terapia comparadora

§ LPV/r (7 estudios), DRV/r (2 estudios) y Saquinavir/r (1 estudio)

§ Riesgo FV a las 48 semanas: § 2-13% (ITT)§ 5-10% (PP)

§ Reintroducción de NRTI: 93% alcanzaban la supresión virológica

§ ¿Escape viral en reservorios (SNC, transmisión sexual)?

Eficacia de la Monoterapia

§ Ensayo clínico randomizado (1:1) en 43 hospitales públicos UK (n=587)§ Criterios de Inclusión: ART: TT (ITINAN/IP) con CV < 50 copias durante al menos 24 semanas y CD4 > 100 al screening.§ Criterios de Exclusión: Resistencia previa a IP, cambio previo TAR por FV, tratamiento para VHC, coinfección VHB.§ Monoterapia: 80% DRV, 14% LPV, ATV 6% Saquinavir <1%

Paton et al. Lancet HIV 2015;2:e417-26. Arenas-Pinto et al. ClD 2016;63:257-64. Stöhr et al. AIDS 2016; 30: 2617-2624. Gianotti et al. PLoS ONE 2017;12:e0171611

PIVOT

Monoterapia con monitorización CV frecuente y reintroducción precoz de ITIAN en caso de rebote: no inferior a tripleterapia para mantener opciones futuras de tratamiento.Bien tolerado y alternativa efectiva en seguimiento a largo plazo.

§ 58% continuaron en monoterapia al final del estudio§ 38.5% Rebote Virológico a los 5 años

§ Rebote generalmente de bajo nivel§ Rápida re-supresión con reintroducción de

triple terapia.§ Pérdida de opciones de tratamiento (como resistencia

intermedia-elevada a uno o más fármacos ):§ 2 vs 6 pacientes -> no inferioridad

§ Subanálisis específicos§ Factores Predictores de Respuesta: Viremia

residual y Nadir CD4+ < 100§ No incremento del riesgo de alteraciones

neurocognitivas.

Año Recomendaciones del Documento de Consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al TAR en adultos infectados por VIH

2008 En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable y signos o síntomas de toxicidad por los AN es posible la simplificación aLPV/r en monoterapia (nivel A)

2009 En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable al menos 6 meses y signos o síntomas de toxicidad por los AN es posible lasimplificación a LPV/r en monoterapia (nivel A)

2010 En pacientes sin historia de fracaso previo a IP, con CVP indetectable y signos o síntomas de toxicidad por los AN es posible la simplificación aDRV/r o LPV/r en monoterapia (nivel A)

2013 Las monoterapias con DRV/r (QD) o LPV/r (BID) deben usarse de forma excepcional y siempre y cuando el paciente presente toxicidad ointolerancia a los ITIAN. Esta estrategia debe restringirse a pacientes que cumplan todas las siguientes condiciones: a) ausencia de fracasoprevio a IP; b) CVP < 50 copias/ml durante al menos 6 meses; y c) haber demostrado una excelente adherencia (C-1). Los pacientes con una cifranadir de CD4+ < 100 células pueden tener un mayor riesgo de fracaso con esta pauta terapéutica.

2014 La monoterapia con DRV/r o LPV/r es una opción para evitar o prevenir los EA causados por los ITIAN si el paciente cumple los siguientescriterios: 1º) ausencia de hepatitis crónica B; 2º) CVP < 50 copias/ml durante al menos 6 meses; 3º) ausencia de mutaciones en el gen de laproteasa o FV previos a IP; y 4º) buena adherencia al TAR (B-I).

2017 Recomendación C-1. Dado que la monoterapia tiene mayor riesgo de repunte virológico que la terapia dual con DRV/r o LPV/r con 3TC, estecomité recomienda el uso de monoterapia solo en casos infrecuentes en los que la terapia dual no pueda utilizarse.

2018 Este comité considera que debido al mayor riesgo de rebrote virológico de la monoterapia con DRV/r una estrategia menos segura que laterapia dual con DRV/r + 3TC. En el momento actual debe ser considerada como una opción excepcional que requiere que el paciente cumplalos mismos criterios que para la terapia dual con DRV/r + 3TC (C-I).

Cambio en el Papel de la Monoterapia con IP en la Simplificación del TAR

DOMONO1 Monoterapia con DTG fue no inferior a TT a las 24 semanas. Sin embargo, el FV se asoció a la aparición demutaciones de resistencia. DTG no debería usarse como monoterapia de mantenimiento.

FV (8/95), Mutaciones Resistencia (3/8) -> Discontinuación precoz del estudio

Monoterapia con Dolutegravir

1 Wijting et al. Lancet HIV 2017;4:e545-e554. 2 Blanco et al. J Antimicrob Chemother 2018;73:1965-71. 3 Hocqueloux et al. Clin Infect Dis 2019 [Epub ahead of print]. 4 Braun et al. Clin Infect Dis 2019 [Epub ahead of print]

DOLAM2 Mayor riesgo del esperado de FV con aparición de mutaciones de resistencia cruzada a la integrasa conmonoterapia con DTG vs. Biterapia DTG/3TC.

n= 91 (31 TT, 29 DTG+3TC, 31 DTG). FV = 3DTG+3TC sin mutaciones de resistenciaDTG: N155H, S147G, Q148R // E18K, G140S, N155H -> discontinuación precoz

MONCAY3 Debido al riesgo de FV con aumento de las resistencias a lo largo del tiempo, recomendamos evitar la monoterapiacomo estrategia de mantenimiento en personas con infección crónica por VIH.

FV a 48 semanas: DTG 7/78 vs TT 0/80

El cambio a Monoterapia con DTG no es seguro virológicamente -> No recomendado en las guías clínicas

En pacientes que iniciaron TAR < 180 días tras la infección por VIH y mantienen SV < 50 copias/mL durante al menos 48 semanas,monoterapia con DTG fue NO-Inferior a la TT. Estos resultados sugieren que futuros estudios de simplificación deberían evaluar elmomento de la infección por VIH y el inicio de la 1ª línea de TAR.4

SV 100% (68/68) DTG vs 100% (32/32) TT a 48 semanas.

Baril et al. PLoS ONE 2016;11:e0148231

Ø Estudios randomizados o diseños prospectivos de biterapia. Duración mínimas 24 semanas.Ø 16 estudios en Naive y 13 estudios en Simplificación.

Ø Idealmente, estos regimenes deben mantener la supresión viral y el control inmunológico mientras minimizan losefectos adversos a corto y largo plazo, mejorar la adherencia y la conveniencia, y reducir costes.

Ø Resultados de eficacia virológica mixtos.Ø Algunas biterapias ofrecen ventajas sobre la función renal, densidad mineral ósea o cambios en la grasa.Ø Algunas biterapias pueden elevar los lípidos o la bilirrubina.

Revisión Sistemática de Biterapia en Pacientes VIH+

TODAS LAS PAUTAS TAR RECOMENDADAS EN PACIENTES NAIVE INCLUYEN ANÁLOGOS

Raffi et al. Lancet 2014;384:1942-51

N = 805. Randomización 1:1 RAL + DRV/r (n=401) vs. TDF/FTC + DRV/r

NEAT: No-Inferioridad de RAL + DRV/r en Naive… Excepto CD4 < 200

DRV/p + RAL podría ser una opción…CD4 > 200 y CV < 100.000 copias cuando ABC o TNF no puedan utilizarse

Solo si HBsAg negativo

¿ Y EN PACIENTES CON SUPRESIÓN VIRAL?§ Deben incluirse pautas recomendadas en pacientes

naive o pautas específicamente diseñadas paracambio de TAR en pacientes con supresión virológica.

§ Otras pautas evaluadas en ensayos clínicos diseñadospara pacientes con supresión virológica (IP/p + 3TC oDTG + RPV) también pueden ser adecuadas (A-I).

§ El cambio a DTG + RPV desde pautas que contienenIP/p, ITNN o INI + 2 ITIAN es seguro virológicamente.Este cambio es una opción para los pacientes quequieran simplificar su régimen actual o que quieranevitar los efectos adversos asociados a su régimenactual (A-I).

¿ Y EN PACIENTES CON SUPRESIÓN VIRAL?

a-8% non-inferiority margin for pooled data. -10% non-inferiority margin for individual studies

Llibre JM et al. Lancet. 2018; 391:839-849.

Inclusion criteria• On stable CAR >6 months before screening• 1st or 2nd ART with no change in prior regimen

due to VF• Confirmed HIV-1 RNA <50 c/mL during the 12

months before screening

• HBV negative

Primary endpoint at 48 weeks: subjects withVL <50 c/mL

(ITT-E snapshot)aCountriesArgentina Australia Belgium CanadaFrance Germany Italy NetherlandsRussia Spain Taiwan United KingdomUnited States

SWORD-1 and SWORD-2 Phase III Study DesignIdentically designed, randomized, multicenter, open-label, parallel-group, non-inferiority studies

Day 1

Screening

VL mL<50 c/ on INI (20%), NNRTI (54%), or PI (26%)+ 2 NRTIs (73% TDF)

Duration prior ART 52 months

DTG + RPV (N=513)

CAR (N=511)

Week 52

Early switch phase

Week 148

DTG + RPV

Late switch phase

DTG + RPV

Continuation phaseN = 10281:1

Libre et al. Lancet 2018;391:839-49.

DTG + RPV ha demostrado la No-Inferioridad respecto a TT en semana 48La eficacia es independiente del tratamiento previo y del recuento CD4+ basal

• FV en semana 48 (N=2 pero uno con mala adherencia)• Mutación asociada a ITINAN pero sin pérdida de susceptabilidad a RPV. • No mutaciones INI.

• Subestudio en sujetos con TDF basal: Significativa mejoría en DMO. • El perfil lipídico es neutro y el perfil metabólico favorable. • No hay diferencias con TT en los marcadores de inflamación y aterogénesis.

Van Wyk J, et al. 25th Annual Conference of the British HIV Association; April 2-5, 2019; Bournemouth, UK. P008.

Eficacia y Seguridad de la pauta DTG + RPV a las 148 semanas

9589

93

8490

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Switch Temprano (N=513) Switch Tardío (N=477)

RNA

-VIH

< 5

0 co

pias

/mL

Semana 48 Semana 100 Semana 148

Switch Precoz Switch Tardío

n (%)

DTG + RPV

Week 48(n=513)

DTG + RPVWeek 100a

(n=513)

DTG + RPVWeek 148(n=513)

DTG + RPVWeek 100a

(n=477)

DTG + RPVWeek 148(n=477)

Any AE 395 (77) 453 (88) 472 (92) 386 (81) 419 (88)

Any AE occurring in ≥10% of participants in any group

Nasopharyngitis 49 (10) 8 (2) 100 (19) 8 (2) 76 (16)

Headache 41 (8) 59 (12) 65 (13) 29 (6) 37 (8)

Upper respiratory tract infection 24 (5) 51 (10) 63 (12) 35 (7) 47 (10)

Diarrhea 32 (6) 46 (9) 52 (10) 21 (4) 29 (6)

Viral upper respiratory tract infection 1 (<1) 77 (15) 6 (1) 49 (10) 10 (2)

Drug-related grade 2-4 AEs 29 (6) 29 (6) 31 (6) 13 (3) 16 (3)

Serious AEs 27 (5) 58 (11) 71 (14) 30 (6) 43 (9)

Fatal AEs 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 0 0

AEs leading to discontinuation 17 (3) 34 (7) 42 (8) 15 (3) 19 (4)

Psychiatric disorders 7 (1) 12 (2) 15 (3) 5 (1) 7 (1)

• 3/513 (0.6%) casos de Retirada por FV con nuevasmutaciones de resistencia a los 3 años.

• No mutaciones de resistencia a Dolutegravir en FV.• No resistencia fenotípica a Rilpivirina

§ Actualmente DRV/p es el IP/p que ha demostradomayor eficacia en todas las líneas de rescate.

§ La selección de resistencias fue significativamentemenor con DTG y demostró su eficacia en pacientescon resistencia previa a RAL o EVG.

Biterapia con IP/p + INI en Switching y Fracaso Virológico

Fostemsavir§ Se une a gp 140 e impide que el virus se una al

receptor CD4.§ Profármaco del Temsavir.

Ibalizumab§ Ac monoclonal que se une al segundo dominio

del receptor CD4 de la célula huésped.§ No tiene resistencias cruzadas ni interacciones

farmacológicas pero administración IV

Gulick. Top Antiviral Med 2018;25:127-132. Emu et al. N Engl J Med 2018;379:645-54. Zhang et al. J Virol 2019;93:e01446

Nuevos Inhibidores de la Entrada

Estudio fase III con Ibalizumab, único brazo (N=40)Multi-resistencias (3 familias).Asociado a TAR optimizado que incluya al menos 1 fármaco activo

43% fármaco investigación: fostemsavir.Semana 24: CV < 50 copias/ml (43%), CV < 200 copias/ml (50%). Semana 48 (n=27): CV < 50 copias/ml (59%), CV < 200 copias/ml (63%). FV (n=10), 9 menor susceptibilidad a IbalizumabEA: 80% (diarrea 20%). SAEs: 24%. 4 fallecimientos por enf subyacentes.

Futuro Próximo: Formulaciones Long-Acting

Margolis et al. Lancet 2017;390:1499-1510.

Tres sujetos cumplieron criterios de PDVF en la

fase de mantenimiento:

- Q8W (n=2), oral CAB (n=1)

- Un sujeto de Q8W con selección de

resistencia a RPV y CAB.

Tolerabilidad de la inyección:

- Mayoría de ISRs fueron dolor grado 1 a 2, con

una duración media de 3 días.

- Pocos sujetos tuvieron una ISR que llevó a

discontinuación.

- Globalmente, alta satisfacción comunicada por

los pacientes.

Selección de dosis: Q4W tuvo menor tasa de no

respuesta virológica con seguridad similar a Q8W

-> Q4W se seleccionó como la dosis para losestudios pivotales fase III

§ Naive. N = 309

§ Fase Inducción oral: CAB + ABC/3TC

§ LA IM CAB + RPV administrado cada 4 u 8 semanas

§ Supresión Viral 87-94%

Fase III: LA CAB + RPB (inyección c/4 semanas) No inferior a TT a semana 48

Orkin C, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 3947.

2,1

93,6

4,22,5

93,3

4,2

0

20

40

60

80

100

Prop

ortio

n of

Par

ticip

ants

(%)

CAB LA + RPV LA (n=283)

DTG/ABC/3TC (n=283)

Virologic nonresponse(≥ 50 cop/mL)

Virologic success (< 50 cop/mL)

No virologic data

1,6

92,5

5,81,0

95,5

3,60

20

40

60

80

100

Prop

ortio

n of

Par

ticip

ants

(%)

CAB LA + RPV LA (n=308)

CAR (n=308)

Virologic nonresponse(≥ 50 cop/mL)

Virologic success (< 50 cop/mL)

No virologic data

Swindells S, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 1475.

CAB + RPV LA(N=591)

CAR(N=591)

HIV-1 RNA <50 c/mL 550 (93.1%) 558 (94.4%)

HIV-1 RNA ≥50 c/mL 11 (1.9%) 10 (1.7%)

Data in window not below threshold 3 (0.5%) 3 (0.5%)

Discontinued for lack of efficacy 7 (1.2%) 5 (0.8%)

Discontinued for other reason while not below threshold

1 (0.2%) 2 (0.3%)

Change in background therapy 0 0

No virologic data 30 (5.1%) 23 (3.9%)

Discontinued study due to AE 19 (3.2%) 7 (1.2%)

Discontinued study due to death 0 1 (0.2%)

Discontinued study for other reasons 11 (1.9%) 16 (2.7%)

On study but missing data in window 0 0

Study

Sex, Country,

HIV-1

Subtype

Previous

CAR

Baseline

RAMs*Viral

Load at

SVF /

CVF (c/mL)

SVF

Timepoint RAMsDrug

Sensitivity at

SVF (Fold

Change)‡RT INSTI RT INSTI†

ATLAS

F, Russia,A/A1 3TC, AZT, LPV/r E138E/

A None 79,166 / 25,745 E138A None

RPV (2.4)

CAB (0.8)DTG (0.9)

F, France,AG

3TC, AZT, NVP to 3TC, ABC,

NVP

V108V/IE138K None 695 /

258V108I E138K None

RPV (3.7)

CAB (1.2)DTG (1.0)

M, Russia,A/A1

FTC, RAL, TDF to ABC, EFV,

3TCNone None 544 /

1841 E138E/K N155HRPV (6.5)

CAB (2.7)

DTG (1.2)

FLAIR§

F, Russia,A1 – None None 373 /

456E138E/A/

K/T Q148RRPV (7.1)

CAB (5.2)

DTG (1.0)

M, Russia,A1 – None None 287 /

299 K101E G140RRPV (2.6)

CAB (6.7)

DTG (2.2)

F, Russia,A1 – None None 488 /

440 E138K Q148RRPV (1.0)CAB (9.4)

DTG (1.1)

Orkin C, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 3947. Swindells S, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 1475.

Ø Baja tasa de Fracaso Virológico (1%)Ø Polimorfismo L741 solo no tiene impacto en la eficacia global pero se

necesitan más datos sobre el impacto del subtipo genético (A1)

CAB + RPV LA(N=591)

CAR(N=591)

Any AE 506 (86%) 444 (75%)

Any Grade 3/4/5 AE* 44 (7%) 35 (6%)

Any drug-related AE 165 (28%) 35 (6%)

Any Grade 3/4/5 drug-related AE* 8 (1%) 1 (<1%)

Any AEs leading to withdrawal 17 (3%) 9 (2%)

Any serious AE 24 (4%) 25 (4%)

Serious AEs related to study treatment† 1 (<1%) 1 (<1%)

Common AEs (≥5%)

Nasopharyngitis 108 (18%) 90 (15%)

Headache 73 (12%) 38 (6%)

Upper respiratory tract infection 70 (12%) 53 (9%)

Diarrhea 54 (9%) 40 (7%)

Back pain 43 (7%) 23 (4%)

Influenza 42 (7%) 34 (6%)

Pyrexia 43 (7%) 13 (2%)

AEs of special interest

Anxiety 27 (5%) 20 (3%)

Depression 16 (3%) 14 (2%)

Suicidal ideation/behavior 4 (<1%) 5 (<1%)

§ Injection site reactions in the

LA arm were common but

mainly Grade 1 or 2, with few

associated discontinuations.

§ High treatment satisfaction

reported among those

receiving CAB + RPV LA.

Overall, ATLAS and FLAIR show that CAB + RPV LA offers individuals with HIV-1 infection a well-tolerated, novel, long-acting two-drug regimen without an increased risk of virologic failure.

Baja tasa de discontinuación por Efectos Adversos

Orkin C, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 3947. Swindells S, et al. CROI 2019; Seattle, WA. Abstract 1475.

29 Abril 2019

Conclusiones

Ø No es una buena opción en pacientes naive… al menos por el momento.

Ø Monoterapia: No recomendado actualmente por mayor riesgo de rebrote virológico.

Ø DTG + RPV es una opción segura en pacientes con supresión viral.

Ø IP/p + INI como alternativa en pacientes con FV y mutaciones de resistencias.

Ø Nuevo escenario: Formulaciones Long-Acting: CAB + RPV

Lo que está por venir…