tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...kromosom 27 p...

11
Atopisk dermatit hos schäfer Katarina Tengvall PhD Institutionen för Medicinsk Biokemi och Mikrobiologi Uppsala universitet

Upload: vonhi

Post on 03-Apr-2019

217 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Atopisk dermatit hos schäfer Katarina Tengvall PhD Institutionen för Medicinsk Biokemi och Mikrobiologi Uppsala universitet

Page 2: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Atopic dermatit hos hund (CAD)

�  Vanlig sjukdom som drabbar mellan 3-15% av alla hundar ◦  Stora rasvariationer

�  Komplex sjukdom ◦  Genetiska riskfaktorer ◦  Miljöfaktorer

�  Lika symtom som atopisk dermatit hos människa ◦  Genetisk modell

Genetisk predisponerad inflammatorisk och kliande allergisk hudsjukdom associerad med IgE antikroppar mot allergen i omgivningen

Foto: Kerstin Bergvall

Halliwell 2006

Page 3: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Schäfer �  Predisponerad för immunmedierade sjukdomar ◦  CAD m.fl.

�  Låga IgA nivåer ◦  Mätte även serum IgA hos schäfrarna i studien ◦  IgA är viktig för kroppens immunförsvar

�  Vanlig ras

Mål med studien: -  att hitta gener associerade med CAD -  undersöka om serum IgA nivåer är

korrelerade med CAD

Page 4: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

p=1.1 x 10-5

�  Lägre IgA nivåer hos CAD-

fall jämfört med kontroller

�  IgA nivåer högre hos

äldre hundar

Ålder - år

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

0 2 4 6 8 10 12 14

IgA

leve

ls

R2=0.21 p=3.0 x 10-9

IgA

leve

ls

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sjuka N=91

Friska N=93

Karaktärisering av IgA nivåer i schäferpopulationen

Page 5: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

�  Genotypade ~200 schäfrar ◦  SNP-chip ◦  170,000 genetiska markörer

spridda över arvsmassan

�  Två subpopulationer ◦  Den ena löper större risk att

drabbas av CAD

◦  Utställningstyp vs arbetstyp

Genomvid analys av schäfrarna

CAD case CAD control

Page 6: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

�  Mixed model tar hänsyn till flera faktorer: ◦  IgA nivåer och ålder ◦  Subpopulationer

�  91 fall + 88 kontroller

Genetisk associationsanalys

Kromosom 27 Praw = 3.1x10-7

Pgenome = 0.03

Page 7: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Starkast association på kromosom 27

Zoom in i den associerade regionen �  ~1.5Mb �  21 SNP:ar �  8 gener

Kromosom 27

CPNE8 ALG10B

SYT10 YARS2

DNM1L PKP2

Plakophilin-2 (PKP2)

MRPL37 NAP1L1

Page 8: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Proteinet plakophilin-2 uttrycks i hud

Desmosomer ◦  Sammankopplar celler mekaniskt ◦  Cell-cell signalering

�  Hjärtmuskulatur ◦  Mutationer har visats orsaka

hjärtsjukdom

�  Hudbarriär

Green et al., J Invest Dermatol. 2007

Plakophilin Desmosom

Page 9: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Efter ytterligare analyser och funktionella studier…

� … är vår hypotes: ◦ Att ca nio mutationer tillsammans påverkar

uttrycket av genen PKP2 i hud ◦ Att detta påverkar utvecklingen av CAD hos

schäfer �  I kombination med:

�  Låga IgA nivåer � Miljöfaktorer � Andra genetiska riskfaktorer

Page 10: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Möjlig applikation �  Förutspå en ökad risk för CAD hos schäfrar baserat

på låga serum IgA och bärande av PKP2-riskvarianten ◦  Möjligen även hos westie

�  Bärare av PKP2 risk, IgA status ej känt �  Som liksom schäfer drabbas av jästinfektioner sekundärt till CAD ◦  Men sannolikt ej hos Labrador och Golden

�  där ingen koppling setts mellan låga IgA eller PKP2-risk och CAD

Foto: Kerstin Bergvall

Page 11: Tengvall atopi 151121 151119bstorage.hundpoolen.com/files/256da00d-ac48-4a7d-9439-ac...Kromosom 27 P raw = 3.1x10-7 P genome = 0.03 Starkast association på kromosom 27 Zoom in i den

Medverkande i projektet

Kerstin Lindblad-Toh Åke Hedhammar Göran Andersson Gerli Rosengren-Pielberg Marcin Kierczak Kerstin Bergvall Sergey Kozyrev Eva Murén Fabiana Farias Brita Ardesjö Lundgren

Mia Olsson Lennart Hammarström Örjan Carlborg Cecilia Johansson Susanne Gustafsson Ulla Gustafsson m.fl.